JP5086111B2 - 皮膚障害を治療し創傷の治癒を促進する植物抽出物の調製方法 - Google Patents

皮膚障害を治療し創傷の治癒を促進する植物抽出物の調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、漢方薬抽出物の調製方法に関する。具体的には、本発明は、特に糖尿病患者において、創傷治癒の促進を含めた、皮膚障害の治療のための植物抽出物を大量生産することを目的とした、特定の処理と組み合わせた固液分離の使用に関する。
マレーシアおよびインドで生育するプレクトランサスアンボイニクス(Plectranthus amboinicus (Lour.) Spreng)は、一般家庭により通常栽培される観賞用の薬草である。プレクトランサスアンボイニクスの薬剤部分は、地上部分である。プレクトランサスアンボイニクスは、キューバンオレガノ、インディアンボリジ、インディアンミント、メキシカンミント、メキシカンオレガノまたはスパニッシュタイムとしても知られている。東インド人は、プレクトランサスアンボイニクスを繊維用芳香として使用しており、イギリス人は、1820年代にインドからショール生地を輸入した際、その魅力的な芳香を見つけた。プレクトランサスアンボイニクスの葉は、直接衣類に付着させると、芳香作用を有するだけでなく、衣類がガに食われるのを防ぐ。これは、消毒、性的興奮の促進および虫さされ防止に有用であると考えられる。更に、プレクトランサスアンボイニクスは、毒蛇咬傷の治療と、頭痛、鼓腸、嘔吐、下痢および発熱などの症状の軽減に使用できる。更に、プレクトランサスアンボイニクスオイルは、アジアで人気の香水であり、上皮再生の改善、座瘡の治療と、湿疹、運動足、およびひび割れ乾燥肌の症状を軽減するためのアロマテラピーに使用される。更に、プレクトランサスアンボイニクスは、不安を軽減し、性的欲求を高める良好な精神安定薬であり、催淫薬である。
プレクトランサスアンボイニクスの様々な使用は、一般雑誌に報告されているが、プレクトランサスアンボイニクスに関する科学的研究は、文献ではほとんど見当たらない。US2006/0099283A1は、癌および/または腫瘍を治療するためのプレクトランサスアンボイニクスの葉汁について開示している。本発明に関連する特許出願USSN11/605178は、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物/抽出物の治療有効量とツボクサ(Centella asiatica Urban)抽出物の治療有効量とを含む医薬組成物を提供している。
ツボクサ(ペニワート)は、マダガスカルおよびインド洋沿岸域で天然に生育する植物である。セリ科のツボクサの薬剤部分は、この乾燥植物全体である。ツボクサは、ヨーロピアンウォーターマーベル(European water-marvel)、ゴツコーラ、コーラ、インディアンペニワート、インド人参、馬蹄草、ペガガ、マンドゥーカパルニ(Mandookaparni)、タイガーハーブ、スペードリーフ、またはトノ(Tono)としても知られている。数百年間、ツボクサは、創傷治癒を改善するためにアジアの伝統的な薬剤として有用であると考えられてきた。ツボクサ抽出物は、2種の主要化合物:アジアチコシドおよびマデカス酸を含む。ツボクサ抽出物は、熱傷および外傷を治療し術後癒着を防止するために使用され、ツボクサ抽出物の調製方法は、幾つかの特許出願に記載されている。例えば、US4318906およびCN1353972Aでは、単一活性成分としてのツボクサの医薬的使用について開示されており、US6475536、US6267996、CN1313124A、CN93110425.4およびCN1089497Aでは、熱傷を治療するかまたは外傷用軟膏になる化粧品製剤用に、他の物質と組み合わせたツボクサの使用について開示されており、US5834437、US6417349、およびCN1194154Aでは、ツボクサ抽出物の調製方法について開示されている。
混合液から各成分を分離する従来の分離プロセスは、混合液とDIAION(登録商標)HP20、DIAION(登録商標)HP20SS、Sepabeads(登録商標)SP207(三菱化学社)、Amberlite(商標)XAD-2(ロームアンドハース社)、Amberlite(商標)XAD-4などの非イオン系吸収性樹脂とを接触させる段階を含む。この段階は、非イオン系吸収性樹脂を分離カラム中に充填し、混合液をカラムに添加し、カラムを溶媒で溶出する段階を含む。このようなプロセスは、大量の混合液を処理するために行われる場合、時間がかかり、溶出条件を制御するのが容易ではない。
US2006/0099283Alの葉汁は、組織の断片および/または残留物をすりつぶして除去することによって得られたものであり、葉汁の様々な画分は、遠心濾過機を用いて分離されたものである。
USSN11/605178のプレクトランサスアンボイニクス抽出物は、異なる極性を有する一連の溶媒を利用してカラムクロマトグラフィーから抽出物を溶出することによって調製されたものである。この方法は、複雑で時間がかかる。プレクトランサスアンボイニクスの活性成分を大量に得る方法を提供する必要性は、依然としてある。
意外にも、本発明者らは、攪拌方法が、従来のカラム分離法に取って代わり、プレクトランサスアンボイニクス抽出物の大量生産に使用し得ることを見出した。この攪拌方法は速く、溶出条件は、容易に制御できる。更に、攪拌分離により得られるプレクトランサスアンボイニクス抽出物は、カラムクロマトグラフィー分離により調製される抽出物より効果的である。
US2006/0099283A1 USSN11/605178 US4318906 CN1353972A US6475536 US6267996 CN1313124A CN93110425.4 CN1089497A US5834437 US6417349 CN1194154A
本発明の目的の1つは、プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物および/または抽出物の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物を治療有効量含む、(糖尿病患者の創傷治癒の促進を含めた)皮膚障害の治療のための医薬組成物を提供することである。この医薬組成物は、治療有効量のツボクサ抽出物を更に含んでもよい。
本発明の更なる別の目的は、本発明の医薬組成物を含む創傷包帯剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、本発明の医薬組成物を投与することを含む、皮膚障害を治療するための方法を提供することである。
本発明は、以下の項に詳細に説明する。本発明の他の特性決定、目的および利点は、本発明の詳細な説明および特許請求の範囲において容易に見つけることができる。
本明細書において特に定義しない限り、本発明と関連して使用する科学技術用語は、当業者により通常理解される意味を持つものとする。この用語の意味および範囲は明確であるべきだが、何れの潜在的な多義語の場合も、本明細書において与えられる定義が、如何なる辞書または非本質的な定義よりも優先される。
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、特に指示しない限り、以下の意味を持つと理解するものとする。
本明細書で使用する「皮膚障害」という用語は、創傷または糜爛を含む。一実施形態では、皮膚障害には、切傷、裂傷、擦り傷、刺傷、または他の類似の皮膚傷害、好ましくは糖尿病患者の創傷が挙げられ、糜爛には、床ずれが挙げられる。
本明細書で使用する「治療する」または「促進する」という用語は、症状の改善を意味する。
本明細書で使用する「患者」という用語は、動物、特に哺乳類を意味する。好ましい一実施形態では、「患者」という用語は、「ヒト」を意味する。
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、障害を治療するために、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用する、治療効力を示す医薬組成物の量を指す。
「担体」または「医薬として許容可能な担体」という用語は、医薬組成物を製造する当業者に周知である、希釈剤、賦形剤、受容体、または類似体を指す。
「ツボクサ抽出物」という用語は、その主要活性成分がアジアチコシドおよびマデカス酸を含む、乾燥したツボクサの植物全体の抽出物を意味する。これは、アジアチコシドおよびマデカス酸を主に含む、市場で入手できる薬剤部分であり、その純度は、70%を超えることが好ましい。
「プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物」という用語は、プレクトランサスアンボイニクスの地上部分から得られる抽出物を意味し、粗抽出物は、更に濃縮し得る。
「プレクトランサスアンボイニクス抽出物」という用語は、粗抽出物から更に分離(複数回も)することにより得られる抽出物を意味する。
「高極性溶媒」という用語は、調製プロセス中で使用される溶媒の中で最高の極性を有する溶媒を意味する。高極性溶媒には、これに限定しないが、水、メタノール、エタノールまたは前述の溶媒の2種以上の混合溶媒が挙げられる。
「低極性溶媒」という用語は、調製プロセス中で使用される溶媒の中で最低の極性を有する溶媒を意味する。低極性溶媒には、これに限定しないが、クロロホルム、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、前述の溶媒の2種以上の混合溶媒、または前述の溶媒の1種もしくは複数種とより高極性を有する1種もしくは複数種の溶媒との混合溶媒が挙げられる。
「準高極性溶媒」という用語は、調製プロセス中で使用される高極性溶媒の極性より低いが調製プロセス中で使用される中極性溶媒の極性より高い極性を有する溶媒を意味する。準高極性溶媒は、高極性溶媒をより低極性を有する溶媒と約30:70〜約70:30、好ましくは約60:40〜約40:60の比(v:v)で混合することによって得ることができる。
「中極性溶媒」という用語は、調製プロセス中で使用される準高極性溶媒の極性より低いが調製プロセス中で使用される低極性溶媒の極性より高い極性を有する溶媒を意味する。中極性溶媒は、高極性溶媒をより低極性を有する溶媒と約30:70〜約5:95、好ましくは約15:85〜約5:95の比(v:v)で混合することによって得ることができる。
文脈により特に必要でなければ、単数形用語は、複数形を含むものとし、複数形用語は、単数形を含むものとする。
調製プロセス
本発明は、プレクトランサスアンボイニクス抽出物をより高速でより高収率に大量生産する特定の処理と組み合わせて、固液分離(攪拌分離)を使用することを特徴とする。攪拌分離は、プレクトランサスアンボイニクス抽出物中でDIAIONなどの吸収性樹脂を攪拌することと、異なる溶媒を利用する異なる分離段階によりプレクトランサスアンボイニクス抽出物から異なる画分を分離することとを含む。本発明のプロセスにより得られるプレクトランサスアンボイニクス抽出物は、処理量がより高いことの他に、カラムクロマトグラフィー分離法によって調製されるものより効果的である。
プレクトランサスアンボイニクス抽出物を調製するための本発明のプロセスは、
乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉を葉の抽出溶媒と接触させてプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を得る段階と、
プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を濃縮する段階と、
濃縮したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を、攪拌分離法を使用して処理することにより、プレクトランサスアンボイニクス抽出物を得る段階と
を含む。
本発明によれば、攪拌分離法は、
(a)濃縮したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を高極性溶媒で希釈し、希釈したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を吸収性樹脂と混合し、吸収性樹脂および希釈したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を攪拌する段階、
(b)液体部分を除去し、該樹脂を蒸留水で抽出し、第1抽出物を収集する段階、
(c)該樹脂を準高極性溶媒で抽出し、第2抽出物を収集する段階、
(d)該樹脂を中極性溶媒で抽出し、第3抽出物を収集する段階、ならびに
(e)該樹脂を低極性溶媒で抽出し、第4抽出物を収集する段階
を含む。
好ましい一実施形態では、プレクトランサスアンボイニクス抽出物を調製するプロセスは、
1.乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉を葉の抽出溶媒と約30〜約100時間接触させてプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を得る段階、
2.プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を濃縮する段階、
3.濃縮したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を高極性溶媒で希釈し、希釈したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物と吸収性樹脂とを約10〜約30時間攪拌することにより混合する段階、
4.液体部分を除去する段階、
5.該樹脂を蒸留水中に約1〜約7時間浸して第1抽出物(PA-W1)を得る段階、
6.該樹脂を準高極性溶媒と約1〜約7時間混合および攪拌して第2抽出物(PA-W2)を得る段階、
7.該樹脂を中極性溶媒と約1〜約7時間混合および攪拌して第3抽出物(PA-W3)を得る段階、ならびに
8.該樹脂を低極性溶媒と約1〜約7時間混合および攪拌して第4抽出物(PA-W4)を得る段階
を含む。
本発明のプロセスによれば、葉の抽出溶媒は、これに限らないが、水およびアルコールから選択される。好ましい一実施形態では、アルコールはエタノールである。葉の抽出溶媒の容量と乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量との比は、約6:1〜約15:1、好ましくは約10:1である。
本発明のプロセスによれば、第1段階で得られる葉の抽出物は、減圧ロータリーエバポレーターを使用するなどの従来の任意の溶液濃縮法によって濃縮してもよい。
本発明のプロセスによれば、吸収性樹脂は、これに限らないが、DIAION(登録商標)HP20、DIAION(登録商標)HP20SS、Sepabeads(登録商標)SP207、Amberlite(商標)XAD-2、Amberlite(商標)XAD-4など、好ましくはDIAION(登録商標)シリーズから選択される。好ましい一実施形態では、吸収性樹脂は、DIAION(登録商標)HP20である。更に、DIAION(登録商標)HP20樹脂は、メタノールで前処理してもよい。
本発明のプロセスによれば、高極性溶媒の容量と乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量との比は、約8:1〜約4:1、好ましくは約5:1であり、準高極性溶媒の容量と乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量との比は、約8:1〜約4:1、好ましくは約5:1であり、中極性溶媒の容量と乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量との比は、約8:1〜約4:1、好ましくは約5:1であり、低極性溶媒の容量と乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量との比は、約8:1〜約4:1、好ましくは約5:1である。
本発明のプロセスによれば、第1段階の抽出時間は、約30〜約100時間、好ましくは約50時間〜約80時間、最も好ましくは約72時間を超える時間である。第3段階の吸収時間は、約10〜約30時間、好ましくは約17時間〜約25時間、最も好ましくは約20時間を超える時間である。第5段階の抽出時間は、約1〜約7時間、好ましくは約1時間〜約4時間、最も好ましくは約1時間である。第6段階の抽出時間は、約1〜約7時間、好ましくは約1時間〜約4時間、最も好ましくは約1時間である。第7段階の抽出時間は、約1〜約7時間、好ましくは約1時間〜約4時間、最も好ましくは約1時間である。第8段階の抽出時間は、約1〜約7時間、好ましくは約1時間〜約4時間、最も好ましくは約1時間である。
更に、本発明のプロセスによれば、攪拌は、速度約3〜約15rpm、好ましくは約5〜約10rpm、最も好ましくは7rpmで行う。
本発明のプロセスは、プレクトランサスアンボイニクス抽出物を大量生産するハイスループット法である。このプロセスは、プレクトランサスアンボイニクスから活性画分を抽出するのに、カラムクロマトグラフィー分離法より約5倍速い。
医薬組成物
本発明は、本発明の分離プロセスにより調製される、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。本発明の別の実施形態は、本発明の分離プロセスにより調製される、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の治療有効量を、ツボクサ抽出物の治療有効量と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、創傷に局所塗布でき、スプレーまたは非スプレーとして処方してもよい。スプレー形態には、スプレーまたは溶液が挙げられ、非スプレー形態には、準固形または固形、好ましくは水より大きい動的粘性率を有する固形であってもよい。好適な製剤には、これに限らないが、懸濁、エマルジョン、クリーム、軟膏、リニメントなどが挙げられる。必要ならば、この製剤は、滅菌するか、または安定剤、湿潤剤などの任意の医薬として許容可能な担体と共に混合してもよい。本発明の医薬組成物は、軟膏剤として処方するのが好ましく、この好ましい医薬として許容可能な担体には、これに限らないが、高級脂肪酸、ワックス、脂質、グリセロール、高級アルコールまたは合成脂質が挙げられる。本発明の医薬組成物は、何れの形態で処方されようとも、様々な使用に対する許容性を高めるために、皮膚軟化薬、香料または着色剤を更に含んでもよい。
プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物と、ツボクサ抽出物の治療有効量は、USSN11/605178、US4318906、CN1353972A、US6475536、US6267996、CN1313124A、CN93110425.4、およびCN1089497Aで開示されており、そのため、この出願の各開示内容の全体を参照により本明細書に組み込んである。
本発明の医薬組成物は、従来の方法を使用して、当業者によって調製できる。本発明の一実施形態は、
約50℃の水浴中で軟膏基剤を軟化するまで加熱する段階、
次いで軟化した軟膏基剤を、冷凍乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物を含有するビーカー中に添加する段階、
軟膏基剤と、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物との量を調節して、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の軟膏を作製する段階、ならびに
この軟膏を冷蔵庫中に4℃で保管する段階
を含む、軟膏を調製する方法を含む。
プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約1〜15%である。プレクトランサスアンボイニクス抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約0.1〜5%である。
本発明の別の実施形態は、
約50℃の水浴中で軟膏基剤を軟化するまで加熱する段階、
次いで軟化した軟膏基剤を、冷凍乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物を含有するビーカー中に添加して、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の軟膏を作製する段階、
プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の軟膏とツボクサ抽出物とを均一に混合して、ツボクサ抽出物とプレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物との軟膏を作製する段階、ならびに
この軟膏を冷蔵庫中に4℃で保管する段階
を含む、軟膏を調製する方法を含む。
プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約0.5%〜約5%であり、ツボクサ抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約0.1%〜約20%である。プレクトランサスアンボイニクス抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約0.05%〜約2%であり、ツボクサ抽出物の含量は、軟膏の重量に対して約0.1%〜約20%である。プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物とツボクサ抽出物との重量比は、約1:40〜約1:4である。プレクトランサスアンボイニクス抽出物とツボクサ抽出物との重量比は、約1:60〜約1:4である。
本発明によれば、本発明の攪拌分離法により調製される、プレクトランサスアンボイニクスの第4抽出物(PA-W4)を含有する軟膏と、ツボクサ抽出物と組み合わせてPA-W4を含有する軟膏は、ツボクサ抽出物を単独で含む軟膏、従来のカラムクロマトグラフィー分離法より調製されるプレクトランサスアンボイニクス抽出物を、ツボクサ抽出物と組み合わせて含む軟膏、または創傷治癒を促進する他の従来の薬物よりも、創傷治癒を促進する点で高い効力を示す(以下の実施例に示す)。軟膏中の、プレクトランサスアンボイニクスの第4抽出物およびツボクサ抽出物の量は、それぞれ重量で、少なくとも約0.01%および少なくとも約0.1%である。プレクトランサスアンボイニクスの第4抽出物の量は、軟膏の重量に対して約0.01%〜約5%であることが好ましく、より好ましくは約0.1%〜約1%、最も好ましくは約0.25%〜約1%である。ツボクサ抽出物の量は、軟膏の重量に対して約0.1%〜約20%、より好ましくは約0.5%〜約9%、最も好ましくは約1%〜約3%である。プレクトランサスアンボイニクスの第4抽出物とツボクサ抽出物との重量比は、約1:60〜約1:4であることが好ましい。
有用性
本発明の医薬組成物は、これに限らないが、創傷および糜爛を含めた障害を治療するために使用できる。好ましい一実施形態では、前記障害は、一般的な外傷および床ずれ、より好ましくは糖尿病患者の創傷である。
当業者なら、治療のための適切な経路および用量を選択するのは難しくないはずである。本発明によれば、好ましい経路は、局所投与である。用量は、障害の性質および状態、患者の年齢および健康状態、投与経路、ならびに以前の任意の治療に依存するであろう。当業者なら、用量が、個人の年齢、大きさ、健康状態および他の関連要因に応じて変化し得ることは承知のはずである。
本発明の医薬組成物は、プレクトランサスアンボイニクスの粗抽出物および/または抽出物の治療有効量と場合によりツボクサ抽出物の治療有効量とを含む創傷包帯剤を製造するために便利に使用でき、前記創傷包帯剤には、これに限らないが、絆創膏、硬膏貼剤などが挙げられる。
以下の実施例は、本発明を実施する上で当業者を助力するために提示する。そうであっても、本実施例は、本発明の開示の趣旨または範囲から逸脱することなく本明細書で論ずる実施形態を当業者が修正および変更し得る場合、本発明を過度に限定すると解釈されるべきではない。
(実施例)
材料
A.軟膏基剤
実施例で使用される軟膏基剤(BETAMETHASONE軟膏基剤)は、台湾のSinpharから購入する。この軟膏基剤は、ツボクサ抽出物および/またはプレクトランサスアンボイニクス抽出物を含む軟膏ならびにバイオアッセイでのプラセボを調製するために使用する。
B.CGS-21680
CGS-21680(Sigma社、バッチ番号093K4615)は、臨床試験中の創傷治癒用薬物である。CGS-21680を500mlの蒸留水中に5mg添加して、10μg/mlのCGS-21680溶液を調製した。このCGS-21680溶液は、実施例において比較用薬物として使用した。
C.Regranex
0.01%Regranexゲルは、ベカプレルミン(becaplermin)、即ち、組換ヒト血小板由来成長因子(fh-PDGF-BB)を100μg/gの濃度(0.01%)で含有する。これは、糖尿病神経障害性の深い足潰瘍を治療するためのFDA承認処方薬である。Regranexは、実施例において比較用薬物として使用した。
D.ツボクサ抽出物および該抽出物を含む軟膏
本発明の医薬組成物中のツボクサ抽出物およびその活性成分を調製する方法は、生薬抽出の当業者に周知である。この好ましい方法は、
エタノール還流抽出によりツボクサを2時間抽出し、これを2〜3回繰り返す段階、
エタノール抽出流体を濃縮して抽出物を得る段階、
エタノール抽出物を回収し、この抽出物を水中に混合して溶解させる段階、
石油エーテル、クロロホルム、酢酸エチルで個別に抽出し、次いで水飽和n-ブタノールで抽出する段階、
n-ブタノール抽出物の溶媒を減圧下で回収してクリーム状物質を得て、この物質を少量のメタノール中に溶解させる段階、
この溶液に対して数倍の無水アセトンを添加して、淡黄色の粗グルコシドを全部沈殿させ、この沈殿物を乾燥させて秤量する段階、
少量のメタノールを添加して粗グルコシドを全部溶解させ、シリカゲルと適切に混合し、この混合物を乾燥させる段階、
クロマトグラフィーのためにカラムにシリカゲルをウェット状態で充填し、試料のシリカゲルを装填する段階、
クロロホルム、メタノールおよび水(16:6:1均質混合液)で溶出し、18成分を順に収集する段階であって、各成分を50mlとし、これらの成分を既知の対照と比較するために薄層上にスポットする段階、
9〜15成分を合わせ、濃縮し、次いでクロロホルム、メタノールおよび水(14:6:1均質混合液)を使用してカラムで精製して溶出する段階、ならびに
該成分を濃縮し、メタノールで繰り返し結晶化させて白色針晶のアジアチコシドを得る段階
を含む。
更に、70%を超える純度でアジアチコシドおよびマデカス酸を含有するツボクサ抽出物の薬物は、市場で入手できる。市販品CENTELLA ASIATICA PURIFIED EXTRACTは、台湾のNuLiv Science, Inc.から購入できる。
1%ツボクサ抽出物(S1)の軟膏は、以下のように、
軟膏基剤を約50℃の水浴中で軟化するまで加熱し、
軟化した軟膏基剤99gをツボクサ抽出物(S1)1gと混合し、
この軟膏を冷蔵庫中に4℃で保管して
調製した。
1%S1軟膏は、実施例において比較用薬物として使用した。
E.プレクトランサスアンボイニクス抽出物
バイオアッセイで使用するプレクトランサスアンボイニクス抽出物は、本発明の調製プロセス(攪拌分離法)およびカラムクロマトグラフィー分離法によって調製した。調製の詳細は、以下の調製実施例で説明する。
(実施例1)
攪拌分離法によるプレクトランサスアンボイニクス抽出物の調製
乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉800gを、この乾燥葉の全重量に対して10倍の容量を有する95%アルコール中に72時間浸し、次いでこの葉の抽出物を濾過した。この抽出手順を繰り返した。2種の葉の抽出物を混合してプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を得て、この粗抽出物を、減圧ロータリーエバポレーター(Heidolph LABOROTA 4000, Eleya N-N series)により濃縮して、粗抽出物の容量を元の容量の約5%まで(即ち、乾燥葉の元の重量の約1/2まで)減らした。
プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を、元の容量に対して10倍の容量まで高極性溶媒で溶出した。溶出したプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を、メタノールを使用することにより前処理される、DIAION(登録商標)HP20の樹脂を含有するバケツ様コンテナ中に添加した。このコンテナ中の樹脂および抽出物を速度3〜10rpmで一晩中攪拌した。次いで、このコンテナから流体を注いだ。乾燥葉の全重量に対して5倍の容量を有する2回蒸留水をコンテナに添加した。この樹脂を、時折1時間攪拌することにより水中に浸し、この流体を収集した。この収集した流体(PA-W1)を濃縮乾燥させることにより、収率0.3%で乾燥生成物2.4gを得た。
乾燥葉の全重量に対して5倍の容量を有する準高極性溶媒を、樹脂を含有するコンテナに更に添加した。この樹脂を、時折1時間攪拌することにより溶媒中に浸し、この流体を収集した。このプロセスを2回繰り返した。この抽出流体を混合し(PA-W2)、次いで濃縮乾燥させることにより、収率0.5%で乾燥生成物4gを得た。
乾燥葉の全重量に対して5倍の容量を有する中極性溶媒を、樹脂を含有するコンテナに更に添加した。この樹脂を、時折1時間攪拌することにより溶媒中に浸し、この流体を収集した。このプロセスを2回繰り返した。この抽出流体を混合し(PA-W3)、次いで濃縮乾燥させることにより、収率0.75%で乾燥生成物6gを得た。
乾燥葉の全重量に対して5倍の容量を有する低極性溶媒を、樹脂を含有するコンテナに更に添加した。この樹脂を、時折1時間攪拌することにより溶媒中に浸し、この流体を収集した。このプロセスを3回繰り返した。この抽出流体を混合し(PA-W4)、次いで濃縮乾燥させることにより、収率0.94%で乾燥生成物7.52gを得た。
(実施例2)
カラムクロマトグラフィー分離法によるプレクトランサスアンボイニクス抽出物の調製
乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉の重量と同一の重量を有するDIAION樹脂を、メタノール中に浸しクロマトグラフィーカラム内に充填した。次いでこの充填したDIAION樹脂を、DIAION樹脂の全重量に対して1〜2倍の容量を有するメタノールで洗浄し、次いでDIAION樹脂の全重量に対して5〜6倍の容量を有する2回蒸留水で洗浄した。
乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉800gを、乾燥葉の全重量に対して10倍の容量を有する95%アルコール中に24時間浸した。濾過後、この葉を、乾燥葉の全重量に対して10倍の容量を有する95%アルコール中に更に24時間浸した。プレクトランサスアンボイニクスの抽出流体を、減圧ロータリーエバポレーターにより混合濃縮して、この容量を元の容量の約2〜3%まで減らした。
前述の段階から得られた抽出物は、蒸留水で溶出し、DIAION樹脂カラム中に装填した。このカラムを、乾燥葉の全重量に対して10倍の容量を有する高極性溶媒で溶出した。溶出画分(PA-C1)を収集し、この収率は、0.38%であった。
次いで、このカラムを、乾燥葉の全重量に対して5〜10倍の容量を有する準高極性溶媒で溶出した。溶出画分(PA-C2)を収集し、この収率は、0.5%であった。
このカラムを、乾燥葉の全重量に対して5〜10倍の容量を有する中極性溶媒で再度溶出した。溶出画分(PA-C3)を収集し、この収率は、0.78%であった。
最後に、このカラムを、乾燥葉の全重量に対して5〜10倍の容量を有する低極性溶媒で溶出した。溶出画分(PA-C4)を収集し、この収率は、0.67%であった。
(実施例3)
プレクトランサスアンボイニクス抽出物の組成物分析
装置および機器
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)スペクトル装置、Thermo
ポンプ:Spectra-Physics P4000
検出器:UV/VIS Spectra-PhysicsSpectraSystem UV600OLP
自動試料採取器:Thermo Separation Products AS3500
ソフトウェア:Thermo Separation Products ChromQuest
システムコントローラ:Thermo Separation Products SN4000
液相HPLCの条件
クロマトグラフィーカラム:Phenomenex, 4.6x250nm, Luna 5μ silica(2)
流速:1.0ml/分
圧力限界:250kgf/cm2
サンプル量:10μl
PDA条件:サンプリング時間:0.64秒
波長範囲:190〜370nm
チャネル:270、320nm
溶出プロファイル:
攪拌分離により得られるPA-W4抽出物のクロマトグラフィーのスペクトルおよびカラムクロマトグラフィー分離により得られるPA-C4抽出物のクロマトグラフィーのスペクトルを、それぞれ、図1および図2に示す。PA-W4は、以下の滞留時間でHPLCのピークを有する。
(実施例4)
プレクトランサスアンボイニクス抽出物を含む軟膏と、ツボクサ抽出物(S1)およびプレクトランサスアンボイニクス抽出物を含む軟膏の調製
軟膏基剤、PA-W4抽出物およびPA-C4抽出物を適量量った。軟膏基剤を、約50℃の水浴中で軟化するまで予熱し、PA-W4抽出物およびPA-C4抽出物を含有するビーカーの中に添加して0.25%PA-W4の軟膏および0.25%PA-C4の軟膏を得た。軟膏基剤とプレクトランサスアンボイニクス抽出物との重量比は99.75:0.25であった。次いで得られた軟膏を、ツボクサ抽出物(S1)と重量比99:1で混合してDCR-WH1-W軟膏(1%S1+0.25%PA-W4)およびDCR-WH1-C軟膏(1%S1+0.25%PA-C4)を得た。
バイオアッセイ
(実施例5)
糖尿病ラットの創傷閉鎖に関する動物実験
[動物実験]
動物の高血糖誘発
300gを超える体重のラットにストレプトゾトシンを投与(STZ、65mg/kg、腹腔内)して高血糖を誘発させた。高血糖を誘発し得たラット(300mg/DLを超える)を選択して、高血糖症状が現れた2カ月後に創傷閉鎖試験を行った。
糖尿病動物に対する外傷外科
i.体重300g未満の高血糖動物を除き、残りを無作為に6群に分けた。
ii.ペントバルビタールでこれらの動物に麻酔をかけ、手術領域(背側領域)の毛を除去した。次いで手術前に手術領域および器具を75%アルコールで滅菌した。
iii.背側の中間領域(両肩甲骨の中間点から4、6および8cm)上の皮膚を、丸刃を使用して直径1cm分切除(全厚)した。
創傷の測定、試験材料の塗布、および創傷の引掻き防止
i.標準定規を創傷の傍に置いて写真を撮った。
ii.軟膏として処方した試験材料の薄層および0.05mlのCGS21680溶液を各創傷に塗布した。
iii.創傷をガーゼで覆い、フードをラットの首に着けた。
試験材料をラットに1日2回(朝夕)塗布し、創傷を各時点で測定した。
実験終了後、再生した皮膚を生化学分析および組織分析用に採取した。
[創傷領域分析]
写真を撮る際には、標準定規を創傷の傍に置いた。異なる写真撮影距離により生じる誤差を避けるために、写真中の標準定規のスケールに従って創傷の長さを標準化してから、画像処理ソフトウェアImage-Pro(Media Cybernetics, Inc.)を使用して創傷を分析した。
[データ分析および統計]
ラットの背中上の3つの創傷の領域をImage-Proによって分析した。0日目の創傷領域を最初の創傷領域とした。最初の創傷領域から異なる時点での創傷領域を差し引いた領域を最初の創傷領域で割ることにより、創傷閉鎖比率(%)を得た。各ラットの3つの創傷閉鎖比率(%)の平均は、各ラットの創傷閉鎖を表す。各試験材料に対して1群当たり4〜7匹のラットを使用した。このデータを平均値±標準誤差(SEM)として示した。試験結果のP値を、統計ソフトウェアsigma statis(Systat software Inc.)のt検定によって計算した。P<0.05は、有意差があることを意味し、これを統計図または統計表に*で印した。P<0.01は、非常に有意差があることを意味し、これを統計図または統計表に**で印した。P<0.001は、極めて有意差があることを意味し、これを統計図または統計表に***で印した。
(実施例6)
STZ誘発糖尿病ラットの創傷閉鎖に関する、1%S1、CGS-21680、Regranex、DCB-WH1-C、およびDCB-WH1-Wの効力比較
本実施例の目的は、創傷閉鎖に関する、本発明の組成物の効力と市販品の効力とを比較することである。創傷閉鎖動物実験は、実施例5に従って行った。プラセボ(第1群)、1%S1軟膏(第2群)、CGS-21680(第3群)、Regranex(第4群)、DCB-WH1-C(第5群)およびDCB-WH1-W(第6群)の治療後0、4、6、8、10および12日目で、全実験群の創傷領域を測定し、創傷閉鎖比率(%)およびCT50(50%創傷閉鎖に要する時間)値を計算した。この結果を図3および表1に示す。実験群の創傷閉鎖比率(%)の対比較のP値を表2に示す。
4日目で、第3、第4、第5または第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第1および第2群より有意に高く(P<0.01)、第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第3、第4および5群より更に有意に高い(P<0.05)。6日目で、第3、第4、第5および第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第1および第2群より有意に高く(それぞれP<0.01およびP<0.001)、第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第3、第4または第5群より更に有意に高い(P<0.05またはP<0.001)。8日目で、第5および第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第2群より有意に高く(P<0.05)、第6群の創傷閉鎖比率(%)は、第3、第4および第5群より更に有意に高い(P<0.001)。10日目で、第6群の創傷閉鎖比率(%)は、他の群より有意に高い(P<0.001)。第1〜第6群についてのCT50は、それぞれ11.4、10.3、10.36、9.4、9.5および7.65日である。
要約すると、本発明のDCB-WH1-W軟膏は、他の試験材料、即ち、軟膏基剤、1%S1軟膏、CGS21680、RegranexおよびDCB-WH1-Cより優れた効力を有する。
(実施例7)
STZ誘発糖尿病ラットの創傷閉鎖に関する、1%S1、0.25%PA-W4、DCB-WH1-W、および1%PA-W4の効力比較
本実施例の目的は、創傷閉鎖における、DCB-WH1-Wの効力とその活性成分の効力とを比較することである。試験材料は、プラセボ(第1群)、1%S1軟膏(第2群)、0.25%PA-W4軟膏(第3群)、DCB-WH1-W(第4群)および1%PA-W4軟膏(第5群)である。創傷閉鎖動物実験は、実施例5に従って行った。試験材料で治療後0、4、9、11および13日目で、全実験群の創傷領域を測定して創傷閉鎖比率(%)およびCT50を計算した。この結果を図4および表3に示す。実験群の創傷閉鎖比率(%)の対比較のP値を表4に示す。
4日目で、第4または第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第1および第2群より有意に高い(P<0.01)。9日目で、第4および第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第1群(P<0.001)、第2群(P<0.01)および第3群(P<0.05)より有意に高く、また、第3群の創傷閉鎖比率(%)は、第1群より有意に高い(P<0.05)。11日目で、第3、第4および第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第2群より有意に高く(P<0.01)、第4および第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第3群より有意に高い(P<0.05)。13日目で、第4および第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第1群(P<0.01)および第2群(P<0.05)より有意に高く、第5群の創傷閉鎖比率(%)は、第3群より有意に高い(P<0.05)。4、9、11および13日目で、第4群と第5群の有意差はない。第1〜第5群についてのCT50は、それぞれ11.7、10.6、9.9、8.25および8.25日である。
要約すると、創傷閉鎖に関する、1%PA-W4(1%PA-W4軟膏)を含む軟膏の効力は、DCB-WH1-W(1%S1+0.25%PA-W4)軟膏の効力に等しい。本発明の1%PA-W4およびDCB-WH1-Wの軟膏は、軟膏基剤、1%S1軟膏、および0.25%PA-W4軟膏より優れた効力を有する。
攪拌分離により調製されたプレクトランサスアンボイニクス抽出物(PA-W4)のクロマトグラフィーのスペクトルを示す図である。このスペクトルは、逆相HPLCによってUV270nmで測定した。 カラムクロマトグラフィー分離により調製されたプレクトランサスアンボイニクス抽出物(PA-C4)のクロマトグラフィーのスペクトルを示す図である。このスペクトルは、逆相HPLCによってUV270nmで測定した。 STZ誘発糖尿病ラットの創傷閉鎖を示す図である。第1群:プラセボ(薬剤のない軟膏)を塗布した創傷、第2群:ツボクサ抽出物(S1)を1%含有する軟膏を塗布した創傷、第3群:CGS-21680(10μg/ml)を塗布した創傷、第4群:Regranexを塗布した創傷、第5群:DCB-WH1-C(S1を1%およびPA-C4を0.25%含む軟膏)を塗布した創傷、第6群:DCB-WH1-W(S1を1%およびPA-W4を0.25%含む軟膏)を塗布した創傷。 STZ誘発糖尿病ラットの創傷閉鎖を示す図である。第1群:プラセボ(薬剤のない軟膏)を塗布した創傷、第2群:ツボクサ抽出物(S1)を1%含有する軟膏を塗布した創傷、第3群:PA-W4を0.25%含有する軟膏を塗布した創傷、第4群:DCB-WH1-W(S1を1%およびPA-W4を0.25%含む軟膏)を塗布した創傷、第5群:PA-W4を1%含有する軟膏を塗布した創傷。

Claims (11)

  1. a)乾燥したプレクトランサスアンボイニクスの葉を葉の抽出溶媒と接触させてプレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を得る段階、
    b)プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を濃縮する段階、および
    c)攪拌分離法を使用して濃縮プレクトランサスアンボイニクス粗抽出物を処理することによりプレクトランサスアンボイニクス抽出物を得る段階
    を含む、プレクトランサスアンボイニクス抽出物の調製プロセス。
  2. 攪拌分離法が、
    (a)濃縮した葉抽出物を高極性溶媒で希釈し、希釈した葉抽出物を吸収性樹脂と混合し、吸収性樹脂および希釈した葉抽出物を攪拌する段階、
    (b)液体部分を除去し、前記樹脂を蒸留水で抽出し、第1抽出物を収集する段階、
    (c)前記樹脂を準高極性溶媒で抽出し、第2抽出物を収集する段階、
    (d)前記樹脂を中極性溶媒で抽出し、第3抽出物を収集する段階、ならびに
    (e)前記樹脂を低極性溶媒で抽出し、第4抽出物を収集する段階
    を含む、請求項1に記載のプロセス。
  3. 第1、第2、第3および第4の抽出物から選択される1種または複数種の抽出物を含有する、請求項2に記載のプロセスによって調製されるプレクトランサスアンボイニクス抽出物。
  4. 第4の抽出物であり、以下の滞留時間のHPLCピーク
    (ここで、前記HPLCは、以下の条件、
    クロマトグラフィーカラム:Phenomenex, 4.6x250mm, Luna 5μ silica(2)
    流速:1.0ml/分
    圧力限界:250kgf/cm2
    サンプル量:10μl
    PDA条件:サンプリング時間:0.64秒
    波長範囲:190〜370nm
    チャネル:270、320nm
    溶出プロファイル:
    で行う)
    を有する、請求項3に記載のプレクトランサスアンボイニクス抽出物。
  5. 請求項3または4に記載のプレクトランサスアンボイニクス抽出物の治療有効量および場合により医薬として許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  6. ツボクサ抽出物の治療有効量を更に含む、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. プレクトランサスアンボイニクス抽出物とツボクサ抽出物との重量比が、1:60〜1:4である、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む創傷包帯剤。
  9. 皮膚障害を治療するための薬剤を製造する際の、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  10. 前記皮膚障害が、一般的外傷または床ずれである、請求項9に記載の使用。
  11. 前記皮膚障害が、糖尿病患者の創傷である、請求項9に記載の使用。
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