CN1137681C - 积雪甙防粘膜及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种积雪甙防粘膜，它是由积雪草总甙与玻璃酸钠组成的膜剂。本发明选择的中药积雪草总甙能有效防止外科手术后粘连，应用具有良好弹性、润滑性、渗透性好的玻璃酸钠作为载体滑架，制得的防粘膜能很好地粘附于创口，疗效好，材料成本低，宜于规模型工业化生产。本发明提供了制备方法。
Description
本发明涉及医用材料，具体涉及一种积雪甙防粘膜及制备方法。
粘连是外科手术后常见的并发症，其发生率极高，是长期困扰外科手术的难题，如腹部外科手术后肠粘连发生率高达80～90％，其中又有30％左右最终发展为肠梗阻，给病人造成了极大的痛苦，因此，如何有效解决手术后粘连的发生是近十几年来国内外外科研究的重要课题，在不断改进外科手术技巧的同时也进行抗粘连药物的寻找与研究。
外科手术后的防粘连药物的临床应用面较宽，胸外科、腹外科、妇外科等均需有应用。美国曾就其本国外科防粘连药物的应用做过市场估计：外科手术造成的粘连每年就占近800万件，其中仅腹部粘连的手术经济负担每年约为1.1亿美元。而我国拥有12亿人口，其市场需求空间将更为可观。
有关资料报道，国外已有不少学者开始研究以玻璃酸钠为骨架，采用各种方法将某些药物成分与玻璃酸钠相结合以期研制出较好的抗粘连药物，如美国的Genzyme′s公司以玻璃酸钠为原料研制成膜剂，据从有关方面了解到，这一产品即将得到美国F.D.A.的许可；另外，据最近的美国外科杂志报道，玻璃酸钠与CMC(即羧甲基纤维素)结合制成的外科用生物膜已进行临床前研究。另一上市商品名为高分子材料防粘膜GORE-TEX，一张6cm×12cm的膜折合人民币2000元。因此，研制生产有效的抗术后粘连药物是我国临床医学的迫切需要。
积雪草产于我国的江苏、浙江、广东、福建、广西等多个外省市植物资源极为丰富。积雪总甙是运用现代分离技术从中药积雪草Centella asiatia(L.)Urban[Hydrocotyle asiatia L.]中提取分离精制的植物有效成份，主含积雪草甙(asiaticoside)和羟基积雪草甙(madecassoside)，其成份的化学结构明确，现代药理药效实验证实，它具有以下功能：能促进伤口愈合，防止粘连，软化、缩小以至避免疤痕，恢复皮肤的平滑及弹性，淡化色素沉着等功能。其药理作用机理主要是激活皮肤上皮细胞，促进正常肉芽组织的形成，使创面迅速愈合；同时它对成纤维细胞的增殖有明显抑制作用，对无秩序的瘢痕疙瘩增生具有抑制和缓解作用，可防止粘连发生和缓解粘连的形成，以达到较好的治疗目的与效果。临床上它已有广泛应用，对静脉功能不良引起的长期不愈下肢溃疡、手术等造成的创伤和肌腱粘连、灼烧等因素所致的伤面恢复后形成的增生性瘢痕疙瘩、炎症引起的损伤性粘连、其它因素产生的长期皮肤溃疡、以及硬皮病和皮肤淀粉样变性等均有显著的治疗效果。
积雪甙防粘膜用于治疗外科手术后粘连，其作用机理是利用积雪甙防粘膜中药成分积雪草总甙能抑制肉芽组织在成熟过程中成纤维细胞的增殖，从而抑制和缓解了无序瘢痕疙瘩的增生，到达抗术后粘连的治疗目的。
本发明的目的在于应用积雪甙设计一种疗效好、成本低的生物抗粘膜。
本发明提供了一种积雪甙防粘膜，它是由积雪草总甙与玻璃酸钠组成的膜剂。
本发明利用玻璃酸钠分子具有良好的立体空间构架，将它作为有效成分积雪甙的载体骨架，同时因玻璃酸钠具有良好的弹性、润滑性、渗透性，故积雪甙防粘膜能很好地粘附于创口、使局部药物浓度维持较高水平，并能延缓药物释放时间，更好的发挥积雪草总甙抗组织粘连的作用。
玻璃酸钠(Sodium Hyaluronate)广泛存在于人体器官及动物体器官内。从鸡冠中提取精制纯化的玻璃酸钠为大分子多糖，是由一分子乙酰氨基葡萄糖和一分子葡萄糖醛酸交替排列结合构成的长链大分子物质。本发明利用玻璃酸钠三度空间结构及可塑性好可成膜的特性，在积雪甙防粘膜中，将其作为中药有效成分的载体骨架而制成膜剂，同时也因其具有良好的弹性、润滑性及良好的生物相容性，并且在体内能逐步被降解吸收，是理想的成膜材料。
积雪草总甙与玻璃酸钠组成的高分子药膜，能贴附于创口，提高局部药物浓度，延缓药物释放作用时间，更好的发挥积雪草总甙抑制成纤维细胞增生、抗组织粘连的作用，从而达到有效防止外科手术后粘连并发症的发生。
玻璃酸钠可市售得到，质量标准为：
分子量：不低于75万
含量：大于90％
蛋白含量：小于0.5％
紫外吸收值(1％水溶液)：280nm＜3.0，257nm＜2.0
pH：5.0～7.0
细菌、热源：合格
本发明的积雪甙防粘膜的规格要求为厚度0.3-0.4厘米，片重约300±30mg(因玻璃酸钠的吸湿性较强，片重量为±10％)，其中积雪草总甙含量以积雪草甙和羟基积雪草甙的合计量计不低于78mg。膜型根据临床需要可作调整。
本发明的积雪甙防粘膜的主要药效学经上海第二医科大学附属瑞金医院普外科上海消化外科研究所研究结果如下：一、试验目的
本实验以家兔行胃手术，并于手术后在胃前壁切口，腹壁切口内侧贴附积雪甙防粘膜即积雪草甙—玻璃酸钠(Asiaticosides-Sodium Hyaluronate，A-HA)、玻璃酸钠(Sodium Hyalruonate，HA)膜，以观察防止术后粘连的效果。二、受试药物
名称及批号：A-HA膜(990524)(每片含积雪草总甙100mg)
HA膜(981026)
提供单位：均由上海医药工业研究院研制。
规格：圆形，直径4.5cm，厚0.2～0.3cm。三、动物
新西兰大白兔(由上海市洞泾良种饲养场提供)
体重：平均2.5公斤
动物数：36只(雌、雄各半)
动物分组
对照组：N＝12
A-HA膜组：N＝12
HA膜组：N＝12四、试验方法与步骤
家兔经氯氨酮静脉麻痹后，腹部正中切口，切口长约6cm，进腔后于胃前壁肌层作2cm切口，然后缝合切口。给药组分别用A-HA、HA膜(半片)置于胃前壁切口上，然后缝合腹壁切口。对照组作相同手术，不给药，逐层缝合切口。五、试验观察
实验兔于手术后第二天正常进食，饮水。每组动物于手术后4周及8周外死并解剖观察腹部切口、胃前壁切口愈合及粘连的情况，并作病理检查。
按国内外对粘连程度的分极标准分级，粘连分为0-4级；
0级：无粘连
1级：个别疏松，透明薄片状粘连
2级：片状粘连，但粘连索带无血管，能钝性分离。
3级：粘连较明显，内有少量血管，需锐性分离
4级：粘连紧密，组织间界限消失
解剖后判断粘连等级，并按0、1、2、3、4级粘连级分别计0、1、2、3、4分，记录。
取对照组及实验组胃部创伤部位组织，作病理检查。六、试验结果1、对照组
对照组12只兔，3只兔中途死亡。经4周与8周解剖观察，均见腹壁切口及胃壁切口有不同程度的粘连。其中重度粘连(3级或4级)占55.5％(n＝5)，其腹壁切口有粘连带、胃壁切口与大网膜粘连。中度粘连(2级)占11.1％(n＝5)。无粘连或轻度粘连(0级或1级)占33.3％(n＝3)。2、积雪草甙一玻璃酸钠(A-HA)膜组
A-HA膜组12只兔，手术后4周与8周解剖。见胃壁切口与大网膜中度粘连(2级)占8.3％(n＝1)。轻度粘连(1级)占33.35(n＝4)。腹壁切口与胃壁切口均光滑无粘连(0级)占58.3％(n＝7)。3、玻璃草甙(HA)膜组
HA膜组兔12只，其中1只兔中途死亡。解剖有一只兔见粘连较明显，腹壁切口内侧见粘连束带形成(3级)占9.0％(n＝1)。中度粘连，胃壁切口与大网膜粘连(1级)占27.2％(n＝3)。无粘连，腹部及胃壁切口均光滑(0级)占45.5％。
对照组、A-HA膜组、HA膜组的病理学检查手术部位组织均呈炎性反应，其它未见病理变化。七、讨论
术后粘连是外科手术后易产生的并发症。近年来，国内外均进行了抗手术后粘连的研究。本实验应用上海医药工业研究院研制的防粘膜，于家兔的外手术后使用，观察其抗手术粘连的效果。
实验结果表明手术后使用抗粘膜后(即于手术后将膜平置在手术组织上)，术后粘连发生率明显降低(见表一)。
表一 粘连分级统计表
| 兔号 | 对照组(级) | A-HA组(级) | HA组(级) | ||||
| 四周 | 八周 | 四周 | 八周 | 四周 | |||
| I | 1 | 3 | 0 | 0 | |||
| 2 | 4 | 0 | 0 | ||||
| 3 | 死亡 | 0 | 1 | ||||
| 4 | 4 | 0 | 0 | ||||
| 5 | 死亡 | 0 | 2 | ||||
| 6 | 死亡 | 1 | 死亡 | ||||
| II | 1 | 3 | 0 | 0 | |||
| 2 | 2 | 0 | 0 | ||||
| 3 | 3 | 1 | 1 | ||||
| 4 | 1 | 2 | 1 | ||||
| 5 | 1 | 1 | 3 | ||||
| 6 | 1 | 1 | 2 | ||||
对腹壁、胃壁药膜能减轻创伤部位的粘连。经统计学处理对照组与给药组有着显著性的差异(P＜0.01)。其中以A-HA膜更为有效(见表二)。
表二粘连级数百分率
| 级数 | 对照组 | A-HA组 | HA组 | |||
| 动物数 | ％ | 动物数 | ％ | 动物数 | ％ | |
| 0 | 0 | 7 | 58.3 | 5 | 45.5 | |
| 1 | 3 | 33.3 | 4 | 33.3 | 3 | 27.2 |
| 2 | 1 | 11.1 | 1 | 8.3 | 2 | 18.2 |
| 3 | 3 | 33.3 | 0 | 1 | 9.0 | |
| 4 | 2 | 22.2 | 0 | 0 | ||
| 合计 | 9 | 12 | 11 | |||
积雪草总甙是从植物提取的有效化合物，国外已广泛应用于临床，它能抑制成纤维细胞的增生。玻璃酸钠是生物高分子多糖，存在于人体组织，在机内能逐步被降解和吸收，积雪甙防粘膜中以其作为植物有效成分积雪草总甙的载体，使药膜能贴附于创口，提高创口局部药物浓度，又能延缓药物释放时间，二者结合发挥防止术后粘连的作用。药效实验表明积雪甙防粘膜是一个有效的抗术后为粘连剂，希望能进一步进行临床验证。
本发明的积雪甙防粘膜的动物急性毒性，经上海医药工业研究院毒理室试验结果如下：一、实验目的
测定积雪甙防粘膜溶液腹腔注射小鼠的最大耐受量。二、受试物
名称：积雪甙防粘膜，批号为990524，片重300mg，每片积雪草总甙含量为100mg。
样品的制备：积雪甙防粘膜能配制的最大浓度为10mg/ml。取积雪草总甙防粘膜两片，剪成碎片后，用生理盐水配制成最终体积20ml的溶液。三、动物
健康昆明种小鼠(由本院动物房提供，合格证号：沪动合证字116号)
体重：18-22克
动物数：20只(雌、雄性各半)四、给药途径与给药量
用腹腔注射，每只小鼠的最大给药容量为0.6ml/20g。五、试验方法
选用健康合格的昆明小鼠20只，雌、雄性各半。每只小鼠腹腔注射积雪甙防粘膜溶液，给药容量为0.6ml/20g体重。给药后即刻观察动物反应情况，连续观察7天，记录毒性反应症状和死亡分布情况，并于给药前、给药后24小时、48小时、72小时及试验结束时称取小鼠的体重。六、实验结果：
动物反应情况：未观察到任何毒性反应症状，观察期间无一例动物死亡。
体重：给药前、给药后25小时、48小时、72小时及试验结束时小鼠的平均体重分别为18.7±0.7、22.4±1.2、23.4±1.6、23.8±2.2、24.9±1.9。七、结论
小鼠腹腔注射积雪甙防粘膜溶液的LD50值大于300mg/kg。
文献资料1：
《国外医药》植物药分册于1998年第13卷第5期转载Fitoterapia.-1997，68(5).-413-416.研究报道：积雪草提取物的药理学及毒理学研究。现将有关急性毒性方面的内容摘要如下：
受试物：积雪草70％乙醇提取物(CAE，1mg CAE相当于5.95mg
干燥原药材)
实验动物：大鼠
试验结果：LD50大于675mg/kg。
文献资料2：
英国专利1,123,288文献报道：从植物积雪草中分离得到的有效成分羟基积雪草甙的急性毒性及长期毒性试验。现将有关急性毒性方面的内容摘要如下：1、羟基积雪草甙(C48H78O20，Madecassoside)是从积雪草CentellaAsitica(L.)Urban提取、分离得到的。2、羟基积雪草甙的急性毒性试验
受试物：羟基积雪草甙纯品
实验动物：小鼠(体重约20克)、大鼠(体重约120克)
给药剂量：3g/kg、5g/kg(选取预试验中两个高剂量组的给药剂
量，每个剂量组20只动物)
给药途径：口服及皮下注射
观察时间：14天
结论：(1)所有实验组动物无一例死亡
(2)由于药物的毒性太低，无法求得药物的半数致死量
(LD50)
本发明的积雪甙防粘膜的动物长期毒性：
积雪甙防粘膜作为抗外科手术后粘连的腹腔内用药，属一次性给药，每片药膜中含积雪草总甙为100mg，其中有效成分积雪草甙和羟基雪草甙的合计含量不低于78mg。
积雪甙防粘膜的小鼠腹腔内吸收试验结果显示：四天即可达到完全吸收，且动物急性毒性试验LD50大于300mg/kg，按国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》中关于长期毒性试验项下说明，申请免做积雪甙防粘膜的动物长期毒性试验。
本发明的另一目的是提供了一种积雪甙防粘膜的制备方法，该方法是按处方量分别称取积雪草总甙及玻璃酸钠，分别溶解后，混合两种溶液，以磷酸缓冲液、生理盐水溶液调节pH与离子强度后，按规定体积分装于所需形状的膜具内，冷冻真空干燥，制膜成型，膜片置于无菌、无热源的一次性平皿后塑封，存放于5～8℃，干燥避光环境。
本发明选择能有效防止术后粘连的中药成分积雪草总甙与具有良好空间架构和成膜性的生物大分子物质玻璃酸钠相结合，制成生物抗粘膜，其疗效好，原材料成本相对较低，且市场需求广阔，因而，积雪甙防粘膜具有很好的开发应用前景。
实例1、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 90.0克
缓冲液 磷酸缓冲液(P.B.S)
生理盐水溶液 适 量配制方法：
分别称取100克积雪草总甙及相对应量的玻璃酸钠，分别用生理盐水溶解后，并按一定比例混溶，以磷酸缓冲液调节pH6.5按规定的体积分装于膜具内，冷冻真空干燥，制成1000片尺寸约为直径6cm，厚度为0.3-0.4cm膜剂。成膜后的膜片置于无菌、无热源的一次性平皿后塑封。实例2、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 50.0克
其他组份与操作均同实例1。实例3、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 110.0克
其他组份与操作均同实例1。实例4、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 100.0克
其他组份与操作均同实例1。实例5、配方：
积雪草总甙 50.0克
玻璃酸钠 100.0克
其他组份与操作均同实例1。实例6、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 100.0克
生理盐水
操作同实例1，以生理盐水替代磷酸缓冲液。实例7、配方：
积雪草总甙 50.0克
玻璃酸钠 100.0克
其他同实例6。实例8、配方：
积雪草总甙 100.0克
玻璃酸钠 50.0克
其他同实例6。
Claims (2)
1、一种积雪甙防粘膜，其特征在于该防粘膜是由积雪草总甙与玻璃酸钠组成的膜剂。
2、一种如权利要求1所述的一种积雪甙防粘膜的制备方法，其特征在于该方法是按处方量分别称取积雪草总甙及玻璃酸钠，分别用生理盐水溶解后，混合两种溶液，以磷酸缓冲液、生理盐水溶液调节pH与离子强度后，按规定体积分装于所需形状的膜具内，冷冻真空干燥，制膜成型，膜片置于无菌、无热源的一次性平皿后塑封，存放于5～8℃，干燥避光环境。
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