CN100333804C - 透明质酸钠防粘连薄膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种透明质酸钠防粘连薄膜，其组成为(以溶质重量/溶剂体积(W/V)百分比计)透明透明质酸钠0.1-2.0%W/V、痛灭定0.03-1.0%W/V、卡拉胶0.1-1.5%W/V、羧甲基纤维素钠1.0-1.5%W/V。该透明质酸钠薄膜具有良好的抗炎、止痛、防粘连功能。本发明透明质酸钠薄膜的制备方法为按比例分别配制溶液1(含透明质酸钠和痛灭定)、溶液2(羧甲基纤维素钠和痛灭定)和溶液3(含卡拉胶和痛灭定)，之后将各溶液混合均匀后，倒入成膜器中并放入冰箱冷冻干燥，待膜成形后，起膜，获得膜剂。

Description

透明质酸钠防粘连薄膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种腹腔内防粘连薄膜，更具体是涉及以透明质酸钠、痛灭定、卡拉胶为主要成分，辅以羧甲基纤维素钠，具有抗炎、止痛作用的腹腔内防粘连薄膜。

本发明还涉及该薄膜的制备方法。

背景技术

在剖腹手术领域，尤其是消化道手术领域中极易产生肠粘连，随着科技的发展，医疗水平的提高，这种粘连倾向渐趋减少，但至今仍难以防止和解决。粘连在妇外科手术领域中是个十分棘手的问题，在妇产手术中，由于术后的粘连往往会产生输卵管的闭塞而造成不孕症，同时往往还并发肠粘连，腹腔内的粘连不仅对病人带来术后的痛苦，有时还会产生肠梗阻，病人往往需进行第二次手术，对患者来说术后预后差，易恶化。术后粘连是愈合过程中必然发生的病理现象，至今人们寻求各种方法旨在预防术后粘连，例：控制腹腔内炎症，严密止血、轻柔操作、保护浆膜等，同时在腹腔内使用右旋糖酐(特许公开平7-101866)、石蜡油、藻酸钠(特许公开昭57-167919)、纤维蛋白胶、硫酸软骨素(Oelsener G.等，j.Repred Med.1987，32：812)、透明质酸钠(Clrman B.等，Fertil steril，1991，56：563)等，临床效果均不很理想。虽稍能减轻粘连面积和程度，但不能达到理想的临床要求。

据文献报道，透明质酸钠虽然能较有效地减少术后粘连，特别是肌腱粘连，但抗炎、止血效果一般(柏晓红、凌沛学、王凤山，中国生化药物研究杂志1998，19(4)：205～208)。痛灭定(Tolmentin Sodium)为吡咯乙酸的衍生物，它是一种非甾体抗炎药，有抗炎、镇痛和解热作用，由于它能有选择性抑制体内的环氧化酶，使体内前列腺素合成受阻，迅速起到镇痛、消炎、解热的功效。卡拉胶(Carrageenan)由半乳糖及脱水半乳糖所形成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、镁盐和3.6脱水半乳糖直链聚合物所组成，目前主要用作食品的增稠剂、稳定剂和凝聚剂，据报道，它还具有较好的防粘连效果(特许公开平7-101865)。羧甲基纤维素钠是一种高亲水性高分子物质。

目前国外已研制出含透明质酸钠和痛灭定的防粘连薄膜用于临床三期试验，但尚未有人开发出含卡拉胶的透明质酸钠防粘连薄膜。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有有效的抗炎、止痛、防粘连功效的透明质酸钠薄膜。

本发明的另一目的在于提供该透明质酸钠薄膜的制备方法。

本发明通过对高分子多糖体进行精心研究，发现以透明质酸钠、痛灭定、卡拉胶为主要成分，以羧甲基纤维素钠为辅助成分所制取的防粘连薄膜，其抗炎、止痛和防粘连效果优于单一使用透明质酸钠。

透明质酸钠虽然能较有效地减少术后粘连，特别是肌腱粘连，但抗炎、止血效果一般；痛灭定为吡咯乙酸的衍生物，它是一种非甾体抗炎药，有抗炎、镇痛和解热的功效；卡拉胶由半乳糖及脱水半乳糖所形成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、镁盐和3.6脱水半乳糖直链聚合物所组成，具有较好的防粘连效果；羧甲基纤维素钠作为一种高亲水性高分子物质，在一定的湿度条件下，以高粘度高分子量的羧甲基纤维素钠所制取的薄膜具有良好的高强度和高柔韧性。本发明发现，配合使用痛灭定、卡拉胶、羧甲基纤维素钠不仅能赋予透明质酸钠薄膜抗炎、止痛效果，而且能显著提高其抗粘连作用和成膜效果。本发明以鸡冠萃取法制取的医用透明质酸钠、痛灭定、卡拉胶为主要成分，以羧甲基纤维素钠为辅助成分制成的透明质酸钠薄膜具有良好的抗炎、止痛和防粘连效果。

本发明提出的透明质酸钠防粘连薄膜的组成(以溶质重量/溶剂体积(W/V)百分比计)如下：

透明质酸钠        0.1-2.0％W/V

痛灭定            0.03-1.0％W/V

卡拉胶            0.1-1.5％W/V

羧甲基纤维素钠    1.0-1.5％W/V

本发明中透明质酸钠的分子量应采用100-250万，溶剂为磷酸缓冲液(PBS)或其它适当的电解质液。其中PBS缓冲液参照2000年版中华人民共和国药典配制；其它适当的电解质液可以采用Tris缓冲液、林格氏缓冲液及BSS缓冲液等。

本发明的透明质酸钠防粘连薄膜在剖腹手术后，可敷于腹腔内，最好敷于腹腔内手术处理部，敷盖膜的大小面积可按年龄、体重、性别、症状及腹腔内损伤的面积而加以任意选择。创伤面积与覆盖面积的比例一般为1∶1.0～2.0，以1∶1.3～1.7为最佳。

本发明透明质酸钠防粘连薄膜的制备方法为：按配方比例称取透明质酸钠、痛灭定、卡拉胶和羧甲基纤维素钠。将透明质酸钠和三分之一量到二分之一量的痛灭定溶解于三分之一量到二分之一量的PBS缓冲液中配制成溶液1；然后将羧甲基纤维素钠和一半余量的痛灭定溶解于一半余量的PBS缓冲液中，常温或水浴锅加热(60℃以下)溶解，同时进行搅拌，配制成溶液2；再将卡拉胶和剩余量的痛灭定溶解于剩余量的PBS缓冲液中，常温或水浴锅加热(60℃以下)溶解，同时进行搅拌，配制成溶液3；将溶液1、2、3混合缓慢搅拌4～6小时，充分均匀后，倒入成膜器中，放入冰箱在-10℃～-20℃下，进行冷冻干燥24～36小时，待膜成形后，起膜，获得膜剂。

下面通过动物试验来说明本发明透明质酸钠薄膜的抗粘连效果。

本试验所采用的试剂包括：上海建华精细生物制品有限公司生产的透明质酸钠(分子量175万)，杭州民生药业集团公司生产的痛灭定(10101)，海南多环保健品有限公司北海分公司生产的卡拉胶(K型)，张家港市三惠化工有限公司生产的羧甲基纤维素钠。溶剂采用PBS缓冲剂。试验用的膜剂(以溶质重量/溶剂体积(W/V)百分比计)包括1.0％W/V透明质酸钠+1.0％W/V羧甲基纤维素钠(HA-Na+CMC)；1.0％W/V透明质酸钠+0.1％W/V痛灭定+1.0％W/V羧甲基纤维素钠(HA-Na+TS+CMC)；1.0％W/V透明质酸钠+1.0％W/V卡拉胶+1.0％W/V羧甲基纤维素钠(HA-Na+CAR+CMC)；1.0％W/V透明质酸钠+1.0％W/V卡拉胶+0.1％W/V痛灭定+1.0％W/V羧甲基纤维素钠(HA-Na+CAR+TS+CMC)

选择健康公兔12只，体重1.5-2.0公斤，使用乌拉坦麻醉后中线剖腹手术，从一边腹膜壁解剖3×5厘米的体壁腹膜(大约1毫米厚)，邻近大肠的浆膜表面用一解剖刀刮擦，直至出现斑红色的出血现象。在切除体壁腹膜和邻近的大肠浆膜之间部分用于评价防粘连效果，在另一侧对应腹膜壁处进行第二块体壁腹膜(相同面积15平方厘米)的切除，邻近的大肠浆膜也作上述治疗处类似的刮擦，两侧刮擦处中的一侧应用膜剂，另一侧作空白对比用，为了消除试验的随机性，所有公兔均编号，单号公兔在左侧贴膜，双号公兔在右侧贴膜，擦伤后7天用过量戊巴比妥杀死，粘连评价程度为：1无粘连；2薄膜状粘连(可分离)；3轻度粘连(不可分离，复盖面为测试面积的35％以下)；4中度粘连(不可分离，复盖面为测试面积的35-60％)；5严重粘连(不可分离，复盖面为测试面积的60％以上)。试验结果见表1

表1本发明透明质酸钠薄膜的抗粘连效果

兔号	膜剂类型	粘连面积％		膜的降解度	粘连等级
									贴膜侧	对照侧	贴膜侧		对照侧
		单个	平均		单个	平均
							1	HA-Na+CMC			40	80	100	4	3.5	5	5.0
2	-	-	-	-	-
						3	35		100	100	3	5
4	HA-Na+TS+CMC	10	50	100	2								2.0	4		3.3
						5	0	80	100	1	5
6		30	0	100	3							1
						7	HA-NA+CAR+CMC	10	40	100	2			2.0	4		4.0
8	15	50	100	2	4
						9		-	-	-	-	-
10	HA-Na+CAR+TS+CMC	0	30	100	1								1.3		3	4.0
						11	5	70	100	2	5
12		0	40	100	1							4

注：-表示兔子死亡(急性)

从表1可知，在存活的10只公兔中，空白对照组的粘连发生率为90％，而HA-Na膜剂组的粘连发生率为70％，HA-Na膜剂组发生粘连的面积及严重程度明显轻于空白对照组，同时也可看出，HA-Na+CAR+TS+CMC膜剂的平均粘连等级最小，防粘连效果为最佳，其次为HA-Na+CAR+CMC膜剂和HA-Na+TS+CMC膜剂，其平均粘连等级均为2.0；HA-Na+CMC膜剂的粘连等级为3.5，防粘连效果较差，而空白对照组的总平均粘连等级为4.0，粘连程度严重，防粘连效果最差，由此可见，本发明透明质酸钠防粘连薄膜(HA-Na+CAR+TS+CMC膜剂)的防粘连效果最佳。

有益效果：

1、本发明在透明质酸钠防粘连薄膜配方中配合使用了痛灭定及价格低廉的卡拉胶和羧甲基纤维素钠，不仅能赋予透明质酸钠薄膜抗炎、止痛效果，而且能显著提高其抗粘连作用和成膜效果。

2、本发明提供的透明质酸钠防粘连薄膜在剖腹手术中伴随组织干燥、出血及手术组织损伤时具有良好的抗炎、止痛、防粘连功能，术后能有效地防止肠道粘接和肠道闭塞，术后患者预后良好。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

下述实施例中所使用的原料为：上海建华精细生物制品有限公司生产的透明质酸钠，杭州民生药业集团公司生产的痛灭定(10101)，海南多环保健品有限公司北海分公司生产的卡拉胶(K型)，张家港市三惠化工有限公司生产的羧甲基纤维素钠。溶剂为磷酸缓冲液(PBS)。

实施例中所用的成膜器为自制的10×6cm大小的长方形有机玻璃板。

实施例1

透明质酸钠(分子量157万)1.0g、痛灭定0.1g、羧甲基纤维素1.0g、卡拉胶1.0g溶于100mlPBS缓冲液中。制备方法：将1.0g透明质酸钠和0.033g痛灭定溶解于33.3mlPBS缓冲液中，配制成溶液1；将1.0g羧甲基纤维素和0.033g痛灭定溶解于33.3mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(40℃)，同时进行搅拌，配制成溶液2；再将1.0g卡拉胶和0.033g痛灭定溶解于33.3mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(40℃)，同时进行搅拌，配制成溶液3；将1、2、3溶液混合搅拌5小时，充分均匀后成凝胶，倒入成膜器中，放入冰箱在-10℃下进行冷冻干燥24小时，待膜成型后，用刮刀轻轻起膜，获得膜剂。

实施例2

透明质酸钠(分子量202万)1.2g、痛灭定0.12g、羧甲基纤维素1.2g、卡拉胶1.0g溶于120mlPBS缓冲液中。制备方法：将1.2g透明质酸钠和0.04g痛灭定溶解于60mlPBS缓冲液中，配制成溶液1；将1.2g羧甲基纤维素和0.04g痛灭定溶解于30mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(60℃)，同时进行搅拌，配制成溶液2；将1.0g卡拉胶和0.04g痛灭定溶解于30mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(60℃)，同时进行搅拌，配制成溶液3；将1、2、3溶液混合搅拌5小时，充分均匀后成凝胶，倒入成膜器中，放入冰箱在-20℃下进行冷冻干燥24小时，待膜成型后，用刮刀轻轻起膜，获得膜剂。

实施例3

透明质酸钠1.4g(分子量115万)、痛灭定0.10g、羧甲基纤维素1.4g、卡拉胶1.4g溶于100mlPBS缓冲液中。制备方法：将1.4g透明质酸钠和0.04g痛灭定溶解于40mlPBS缓冲液中，配制成溶液1；将1.4g羧甲基纤维素和0.03g痛灭定溶解于30mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(40℃)，同时进行搅拌，配制成溶液2；将1.4g卡拉胶和0.03g痛灭定溶解于30mlPBS缓冲液中，水浴锅加热溶解(40℃)，同时进行搅拌，配制成溶液3；将1、2、3溶液混合搅拌4.5小时，充分均匀后成凝胶，倒入自制成膜器中，放入冰箱在-10℃进行冷冻干燥36小时，待膜成型后，用刮刀轻轻起膜，获得膜剂。

Claims (2)

1、一种透明质酸钠防粘连薄膜，其组成以溶质重量/溶剂体积百分比计为：

透明质酸钠        0.1-2.0％W/V；

痛灭定            0.03-1.0％W/V；

卡拉胶            0.1-1.5％W/V；

羧甲基纤维素钠    1.0-1.5％W/V；

溶剂：选自磷酸缓冲液PBS，Tris缓冲液，

林格氏缓冲液，或者BSS缓冲液    余量。

2、如权利要求1所述的透明质酸钠防粘连薄膜的制备方法，包括下列步骤：

(1)按配方比例称取各种原料；

(2)将透明质酸钠和三分之一量到二分之一量的痛灭定溶解于三分之一量到二分之一量的溶剂中配制成溶液1；

(3)将羧甲基纤维素钠和一半余量的痛灭定溶解于一半余量的溶剂中，边在常温下或用水浴锅在60℃以下加热溶解，边搅拌，配制成溶液2；

(4)将卡拉胶和剩余量的痛灭定溶解于剩余量的溶剂中，边在常温下或用水浴锅在60℃以下加热溶解，边搅拌，配制成溶液3；

(5)将溶液1、2、3混合缓慢搅拌4～6小时，充分均匀后，倒入成膜器中；

(6)放入冰箱在-10℃～-20℃下，进行冷冻干燥24～36小时；

(7)待膜成形后，起膜，获得膜剂。