CN115916279A - 具有优异粘膜粘附和溶胀性能的膜型防粘连组合物 - Google Patents
具有优异粘膜粘附和溶胀性能的膜型防粘连组合物 Download PDFInfo
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- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
Abstract
本公开提供了用于伤口保护的膜形式的防粘连组合物，其包含生物相容性粘膜粘附聚合物和特定的可溶胀聚合物。本公开涉及一种防粘连剂，该防粘连剂是柔性的，并且通过改善现有膜型防粘连剂的问题，即破碎和粘合性能而适当地粘附到施用部位。
Description
技术领域
本公开涉及一种防粘连组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种包括粘膜粘附聚合物和可溶胀聚合物的成膜防粘连组合物及其制备方法。
背景技术
粘连发生在手术后从炎症、创伤等恢复的过程中，是指伤口部位周围器官和组织的粘连。详细地说，在伤口愈合过程中发生炎症反应和凝血级联反应以产生纤维蛋白。纤维蛋白的过度分泌引起成纤维细胞增加并形成新的血管，从而导致组织间粘连。如此形成的粘连可能会引起严重的问题。当部分肠道因腹内粘连而绷紧时，可能会阻断肠道的血液供应。此外，它可能会引起诸如肠道功能障碍、慢性疼痛和不育症等问题。由于上述问题，近来，使用了抗炎药物或使用了通过形成物理屏障来防止粘连的医疗设备，并且一直在继续与其相关的研究和开发。
以前发明的防粘连剂以膜和液体凝胶的形式出售。液体凝胶形式的防粘连剂的缺点在于它们缺乏机械耐久性，并且对伤口部位缺乏粘连性。然而，膜形式的防粘连剂具有的特征在于，其对伤口部位具有适当的粘连性，因此不会脱离所施用的部位。然而，现有的膜型防粘连剂缺乏柔韧性，因此需要有经验的技术人员将防粘连剂施用到伤口部位。此外，在生物降解速率慢的产品的情况下，存在的缺点是必须通过另一次手术等去除防粘连剂。
在该方面，国际专利号W02001060868A1公开了
(Genzyme，健赞公司)，其是通过以2：1的比例合成透明质酸钠和羧甲基纤维素制备的防粘连膜。然而，
在制造过程中在去除杂质的过程中形成细孔，在干燥状态下容易破裂，因此不易采用。此外，在手术部位较宽的情况下，需要非常大的量，并且当膜与湿气接触时其非常干燥，因此其施用需要先进的技术。此外，由于不同结果的发生取决于施用部位，因此
具有的缺点在于它显示出在肌瘤切除术和腹腔镜手术中使用的局限性。
此外，国际专利号WO 2004010854A2公开了
(MAST BioSurgery)，其是厚度为20μm至50μm的不渗透膜形式的疏水膜，使用聚交酯作为可生物降解的聚合物腹膜替代膜。然而，由于它是一种不可渗透的膜，因此在组织伤口愈合过程中会阻碍体液的流动。此外，使用
时，可能必须通过修复手术将其去除，因为即使在6个月后，其也可以维持超过50％的物理特性。此外，它具有的缺点在于由于在手术过程中不会变得胶凝，因此需要缝合线来固定，因此使用时没有粘连性。
因此，为了提供理想的防粘连膜，其应很好的附着于伤口部位，并且应是柔性的且易于附着于伤口部位。此外，它应具有适当的生物降解速率，以在一定时间后在体内分解。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种膜形式的优异的防粘连组合物。现有的制剂包括液体、凝胶和溶胶，但由于其具有流动性，因此由于其特性而缺乏作为物理屏障的机械耐久性。此外，它们对伤口部位的粘连有限，因此它们的防粘连作用不足。
现有的膜型防粘连剂具有的缺点在于因为由于缺乏灵活性，这些药剂很难覆盖具有复杂三维结构的器官表面，因此它们不能自由地附着于手术部位。此外，由于传统的膜型防粘连剂与腹膜内流体接触时会立即干燥，因此其附着需要高水平的技术。
因此，通过本公开，可以提供防粘连组合物，其中可以容易地将组合物施用于伤口部位，并且通过补充现有膜型防粘连剂的局限性和缺点，从而具有更好的防粘连作用。
技术方案
根据本公开的防粘连组合物可以包括粘膜粘附聚合物，该粘膜粘附聚合物选自包括以下的组：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、聚环氧乙烷、果胶、壳聚糖、短梗霉聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚丙烯酸及其组合；可溶胀聚合物，其增加屏障效果并且选自包括以下的组：羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其组合；和增塑剂。
在一个实施方案中，基于总重量，可以包含0.1wt％至30wt％的范围的粘膜粘附聚合物。
在一个实施方案中，基于总重量，可以包含0.1wt％至30wt％的范围的可溶胀聚合物。
在一个实施方案中，增塑剂可以选自包括以下的组：丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油、甘油及其组合。
在一个实施方案中，基于总重量，可以包含0.1wt％至40wt％的范围的增塑剂。
在一个实施方案中，防粘连组合物可以是膜的形式。
在一个实施方案中，聚乙二醇可以选自由以下组成的组：聚乙二醇100、200、400、1,000、4,000、10,000、20,000及其组合。
在一个实施方案中，干燥后，防粘连组合物可以具有的厚度为0.01mm至2mm。
有利效果
根据本公开的防粘连组合物可以克服膜形式的现有制剂的问题。根据本公开的防粘连组合物在制成膜时具有适当的柔韧性，因此它可以容易地施用于具有复杂结构的身体部分。此外，由于可溶胀聚合物的存在，根据本公开的防粘连组合物允许在施用时在施用部位具有膜瞬间膨胀的优异粘膜粘附性能。因此，根据本公开的防粘连组合物可以通过增加伤口部位之间的物理屏障效果来提供更优异的防粘连作用。
根据本公开的防粘连组合物可以通过形成物理屏障而不脱离伤口部位来提供优异的防粘连作用。根据本公开的膜形式的防粘连组合物，其中混合了粘膜粘附聚合物和可溶胀聚合物，能够很好地附着在粘膜上，从而在手术部位充当有效的物理屏障。更具体地，在可溶胀聚合物的情况下，它不仅附着于粘膜，而且通过溶胀有效地分离组织，从而起到极好的物理屏障的作用。
附图说明
图1示出了说明实施例1至4的制剂形状的图像。
图2示出了说明用光学显微镜观察的使用不同类型的可溶胀聚合物制造的膜表面的图像。
图3示出了说明通过实验实施例3的方法对比较实施例1-3和实施例15的制剂的防粘连功效的测试结果的图像。
图4示出了说明通过实验实施例3的方法对实施例9-16的制剂的防粘连功效的测试结果的图像。
图5示出了实施例15的制剂在施用于大鼠腹壁之前(左)和之后(右)的图像。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本公开。
如本文所用，术语“粘连”可以指相互分离的皮肤、膜等相互附着的现象。如果组织损伤发生在手术后或由于炎症、异物、出血、感染、创伤、摩擦、化学治疗等，在伤口愈合过程中，血液漏出并凝结，导致粘连现象，引起周围组织之间的异常结合。这些粘连经常发生，尤其是在手术后。众所周知，当发生骨盆粘连时，它可能成为慢性疼痛和性功能障碍的原因；甲状腺切除术后的粘连可能会引起胸痛和吞咽困难等副作用；脊柱手术后的粘连可能会压迫神经，从而引起剧烈疼痛；子宫内的粘连可能导致不育症、闭经和习惯性流产。
在一个实施方案中，本公开的防粘连组合物可以通过以下制备：将粘膜粘附聚合物和可溶胀聚合物溶解在溶剂中以溶胀，然后在向其中添加增塑剂后一起搅拌以在干燥后赋予膜柔韧性。在另一个实施方案中，本公开的防粘连组合物可以通过以下制备：向蒸馏水中添加增塑剂，然后向混合物中添加粘膜粘附聚合物和可溶胀聚合物，并将它们一起搅拌。
粘膜粘附聚合物可以选自包括以下的组：例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、聚环氧乙烷、果胶、壳聚糖、短梗霉聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚丙烯酸及其组合，但不限于此。由于粘膜粘附聚合物在仅少量使用时就能使膜崩解，因此其可以40wt％至95wt％的量含于组合物中。优选地，粘膜粘附聚合物可以50wt％至85wt％的量含于组合物中。
可溶胀聚合物可以选自包括以下的组：例如羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其组合，但不限于此。当过量使用可溶胀聚合物时，它过度吸收溶剂，因此其它聚合物不能溶解，在干燥后它可能沉淀。因此，可溶胀聚合物可以0.1wt％至30wt％的量含于组合物中。优选地，可溶胀聚合物可以5wt％至20wt％的量含于组合物中。
增塑剂可以选自包括以下的组：例如丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油、甘油及其组合，但不限于此。增塑剂对于改善崩解性能是必不可少的，其被认为是现有膜制剂的缺点。但是，当过量使用增塑剂时，膜的强度会降低。因此，增塑剂可以0.1wt％至40wt％的量含于组合物中。优选地，增塑剂可以5wt％至20wt％的量含于组合物中。
用于溶解聚合物的溶剂可以选自包括以下的组：例如蒸馏水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲胺(DMA)、三醋精、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲基吡咯烷酮、醇及其组合，但不限于此。然而，由于干燥后溶剂可能残留在膜中而没有完全蒸发，因此优选溶剂是基于最安全的蒸馏水。
将粘膜粘附聚合物、可溶胀聚合物、增塑剂等添加到溶剂中，并且当使用搅拌器搅拌完成时，在减压下进行脱气。通过使用刮涂设备将生成物推到一定厚度，将其制成膜形式。将生成物放入热空气干燥机中、充分干燥、然后将其切成适当的尺寸以供使用。
由于使用了粘膜粘附聚合物和可溶胀聚合物，该制剂在不脱离伤口部位的情况下形成了物理屏障，从而提供了优异的止血和防粘连作用。由于使用了可溶胀聚合物，当与腹膜内液体接触时，膜制剂溶胀并表现出粘膜粘附；因此，膜制剂不仅立即附着于伤口部位，而且通过确保伤口部位和组织之间的足够空间而提供物理屏障，从而表现出优异的防粘连作用。
比较实施例1：未治疗组(对照组)
建立对照组，在该对照组中，不对施加于腹壁的损伤部位进行治疗。
比较实施例2：
(健赞公司)
可商购的产品
(健赞公司)用作由透明质酸和羧甲基纤维素组成的膜型防粘连剂。
比较实施例3：
(Mast Biosurgery)
可商购的产品
(Mast Biosurgery)用作由聚(L-丙交酯-共-D-L-丙交酯)组成的膜型防粘连剂。
实施例1
为了获得防粘连作用，将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和壳聚糖)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到蒸馏水中(100mL)，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表1示出了实施例1的组合物。
[表1]
实施例2
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和壳聚糖)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表2示出了实施例2的组合物。
[表2]
实施例3
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和壳聚糖)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表3示出了实施例3的组合物。
[表3]
实施例4
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和壳聚糖)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表4示出了实施例4的组合物。
[表4]
实施例5
为了获得防粘连作用，将增塑剂添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素(HPMC))和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表5示出了实施例5的组合物。
[表5]
实施例6
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和HPMC)和可溶胀聚合物(交联羧甲基纤维素钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表6示出了实施例6的组合物。
[表6]
实施例7
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和HPMG)和可溶胀聚合物(交联聚维酮)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表7示出了实施例7的组合物。
[表7]
实施例8
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和HPMG)和可溶胀聚合物(低取代羟丙纤维素)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表8示出了实施例8的组合物。
[表8]
实施例9
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和短梗霉聚糖)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表9示出了实施例9的组合物。
[表9]
实施例10
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和聚丙烯酸)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表10示出了实施例10的组合物。
[表10]
实施例11
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和羧甲基纤维素钠(SCMC))和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表11示出了实施例11的组合物。
[表11]
实施例12
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和角叉菜胶)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表12示出了实施例12的组合物。表12示出了实施例12的组合物。
[表12]
实施例13
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和果胶)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表13示出了实施例13的组合物。
[表13]
实施例14
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和果胶)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表14示出了实施例14的组合物。
[表14]
实施例15
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和果胶)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表15示出了实施例15的组合物。
[表15]
实施例16
为了获得防粘连作用，将增塑剂(PEG 400)添加到蒸馏水中(100mL)，然后将粘膜粘附聚合物(海藻酸钠和果胶)和可溶胀聚合物(羟基乙酸淀粉钠)以预定的量添加到混合物中，并搅拌直至它们均匀分散在溶剂中。消泡后浇筑经搅拌的混合物，并在干燥箱中用60℃的热空气干燥。
表16示出了实施例16的组合物。
[表16]
实验实施例1：厚度均匀性的评估
在混合所有组合物并干燥用刮涂设备(KP-3000V)浇筑的膜后，评估膜厚度的均匀性。对每个膜测量三次均匀性评价(表17)。
在没有添加增塑剂的实施例1的膜中，观察到聚合物的沉淀。此外，随着聚合物的沉淀，制剂的厚度不均匀。相比之下，在添加了增塑剂的实施例2的膜中，不再观察到聚合物沉淀，并且制剂厚度的不均匀性也得到解决。在通过改变可溶胀聚合物的含量制备的实施例3和4的膜中，制备的膜不平坦或聚合物沉淀。
[表17]
| 实施例 | 厚度(mm) | 相对标准偏差(％) |
| 1 | 0.82±0.3 | 36.6 |
| 2 | 0.62±0.05 | 8.1 |
| 3 | 0.74±0.3 | 40.5 |
| 4 | 0.83±0.4 | 48.2 |
实验实施例2：表面均匀性的评估
为了选择合适的可溶胀聚合物，测试了不同类型的可溶胀聚合物，并在光学显微镜下检查了每个薄膜的结构。作为观察实施例5至8的膜的结果，如图2所示，实施例5的膜具有最均匀且最光滑的表面。
实验实施例3：防粘连剂防粘连作用的动物实验
使用小型麻醉设备用异氟烷麻醉斯普拉格-杜勒鼠，并在腹部中心制备切口。然后，为了诱导粘连的形成，使用1cm×1cm的砂纸将开放腹腔的左腹壁打磨200次。将对比实施例和实施例的每个样品施用于受损的腹壁。施用10天后，进行剖腹手术，通过目测观察是否在磨损的腹壁上形成粘连来评估粘连。
由Ntourakis，Dimitrios等人(Ntourakis，Dimitrios，Michail Katsimpoulas，Anna Tanoglidi，Calypso Barbatis，Panayotis E Karayannacos，Theodoros NSergentanis，Nikolaos Kostomitsopoulos和Anastasios Machairas.“Adhesions andHealing of lntestinal Anastomoses：The Effect of Anti-Adhesion Barriers(肠吻合的粘连和愈合：防粘连屏障的作用)”Surgical lnnovation(外科创新)23，No.3(2016)：266-76)通过视觉观察进行粘连的评估。具体地，根据大小、厚度以及分离粘连表面上的粘连所需的力，通过分类(0-4，表18)来评估粘连程度，结果示于表19中。
[表18]
在通过实验实施例3中描述的方法进行实验后，根据表18中所示的分数记录方法评估粘连程度。
[表19]
如图3所示，与未处理组(比较实施例1)或市售的
(健赞公司)(比较实施例2)和Surgiwrap(Mast Biosurgery)(比较实施例3)相比，证实了本公开的实施例15的膜在粘连程度、粘连强度、粘连面积等方面具有更有效的防粘连作用。
此外，通过实验实施例3的方法对本公开的实施例9至16的膜的防粘连作用的测试结果示于图4中。如图4所示，可以确认根据本公开的防粘连组合物具有极其优异的防粘连作用。
Claims (8)
1.一种防粘连组合物，所述防粘连组合物包含：
粘膜粘附聚合物，所述粘膜粘附聚合物选自包括以下的组：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、聚环氧乙烷、果胶、壳聚糖、短梗霉聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚丙烯酸及其组合；
可溶胀聚合物，所述可溶胀聚合物增加屏障效应，选自包括以下的组：羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其组合；和
增塑剂。
2.根据权利要求1所述的防粘连组合物，其中基于总重量，包含0.1wt％至30wt％的范围的所述粘膜粘附聚合物。
3.根据权利要求1所述的防粘连组合物，其中基于总重量，包含0.1wt％至30wt％的范围的所述可溶胀聚合物。
4.根据权利要求1所述的防粘连组合物，其中所述增塑剂选自包括以下的组：丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油、甘油及其组合。
5.根据权利要求1所述的防粘连组合物，其中基于总重量，包含0.1wt％至40wt％的范围的所述增塑剂。
6.根据权利要求1所述的防粘连组合物，其中所述防粘连组合物是膜的形式。
7.根据权利要求4所述的防粘连组合物，其中所述聚乙二醇选自由以下组成的组：聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇1,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇20,000及其组合。
8.根据权利要求6所述的防粘连组合物，其中所述防粘连组合物在干燥后具有0.01mm至2mm的厚度。
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