ES2299182T3 - Dispositivos medicos bioabsorbibles de polisacaridos oxidados. - Google Patents
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Abstract
DISPOSITIVOS MEDICOS BIOABSORBIBLES QUE ESTAN PREPARADOS CON DERIVADOS OXIDADOS DE CELULOSA, COMO LA METILCELULOSA, LA CARBOXIMETILCELULOSA Y EL ACETATO DE CELULOSA. EL MATERIAL RESULTANTE FORMA PELICULAS, ESPONJAS Y, EN EL CASO DE LA METILCELULOSA OXIDADA, GELES, DEBIDO A SU PROPIEDAD EXCLUSIVA DE SER HIDROSOLUBLE. LOS DISPOSITIVOS RESULTANTES SON ESPECIALMENTE UTILES PARA LIMITAR LAS ADHERENCIAS QUIRURGICAS Y PARA LA HEMOSTASIA. OTROS USOS SON LOS APOSITOS PARA HERIDAS Y PARA LA SUSTITUCION DE GELES BIOABSORBIBLES MAS COSTOSOS COMO EL ACIDO HIALURONICO.
Description
Dispositivos médicos bioabsorbibles de
polisacáridos oxidados.
La presente invención se refiere en general a
polisacáridos oxidados, especialmente a derivados de celulosa, y
procedimientos para su producción y uso.
Los cirujanos se enfrentan a numerosos problemas
incluso durante las cirugías de rutina; uno de los más frustrantes
es la formación de adherencias tras un procedimiento quirúrgico. Una
adherencia es una conexión que se produce entre dos superficies
corporales internas que normalmente no están conectadas. Las
adherencias se pueden producir por numerosos motivos que no están
relacionados con la cirugía. Sin embargo, dado que la formación de
adherencias puede considerarse análoga a la formación de
cicatrices, no es sorprendente que se produzcan adherencias tras la
cirugía. Se ha estimado que la formación de adherencias se produce
en alrededor del 90% de todos los procedimientos quirúrgicos y que
aproximadamente el 10% de esas causan problemas quirúrgicos (Ellis H
The causes and prevention of intestinal adhesions. Br J Surg 69:
241-243; 1982; Weibel MA, Majno G. Peritoneal
adhesions and their relation to abdominal surgery. Am. J. Surg.
126-345-353, 1973).
Dependiendo de la zona anatómica donde se formen
las adherencias pueden surgir problemas diferentes. Por ejemplo,
las adherencias que afectan a las trompas de Falopio pueden causar
infertilidad. Las adherencias que afectan al intestino pueden
causar una obstrucción intestinal. En el tórax tras un procedimiento
cardíaco, la formación de adherencias puede complicar seriamente
una segunda esternotomía.
El abordaje típico para reducir la formación de
adherencias es limitar el traumatismo a las áreas en las que se
forman adherencias. No obstante, incluso los cirujanos más expertos
inducen suficientes traumatismos durante muchos procedimientos para
inducir algún grado de adherencias quirúrgicas. Esto es
especialmente cierto durante procedimientos más invasivos, tales
como la cirugía a corazón abierto. Asimismo, algunos pacientes son
más propensos a formar adherencias. En la actualidad, no existen
fármacos o dispositivos aprobados que reduzcan de un modo eficaz la
formación de adherencias tras la cirugía cardíaca. Sin embargo, la
Food and Drug Administration de EE.UU. ha aprobado un paño de
celulosa regenerada oxidada (INTERCEED® disponible de Johnson &
Johnson Medical, Inc.) para reducir las adherencias quirúrgicas en
ciertos procedimientos pélvicos y se ha mostrado que posee un
efecto limitante general de las adherencias en otros procedimientos
quirúrgicos.
Asimismo, se ha sugerido que ciertos geles
hidrosolubles hechos de ácido hialurónico o carboximetilcelulosa
pueden ser útiles en la limitación de la formación de adherencias
quirúrgicas. No obstante, ambas sustancias poseen ciertas
desventajas. El ácido hialurónico es algo difícil de producir. Bien
se purifica a partir de crestas de gallo o bien se produce mediante
fermentación. La carboximetilcelulosa (CMC) se produce de un modo
muy barato, pero no se degrada en el cuerpo. Como otros derivados de
celulosa, tales como metilcelulosa e hidroximetilcelulosa, su
destino metabólico es incierto y puede ser secuestrada por las
células del sistema reticuloendotelial (Hueper WC. Macromolecular
substances as pathogenic agents. Arch. Pathol. 33:
267-290, 1942.; Hueper WC. Experimental studies in
cardiovascular pathology. XI. Thesaurosis and atheromatosis produced
in dogs by the repeated intravenous injections of solutions of
sodium cellulose glycollate. Am. J. Pathol. 21:
1021-1029, 1945; Hueper WC. Experimental studies in
cardiovascular pathology. XII. Atheromatosis in dogs following
repeated intravenous injections of solutions of
hydroxyethylcellulose. Arch. Pathol. 41: 130-138,
1946).
La carboximetilcelulosa (CMC) es un miembro de
una clase de derivados de celulosa que forman geles hidrosolubles.
La propia celulosa puede convertirse en bioabsorbible mediante su
exposición a oxidantes. Esto lo descubrió por primera vez en 1936
W. Kenyon de los Eastman Kodak Research Laboratories, que estaba
realizando una investigación fundamental sobre la oxidación de
celulosa. Kenyon descubrió que se podía hacer un tipo nuevo de
producto mediante el uso de dióxido de nitrógeno como agente
oxidante. El material era soluble en álcali y, en contraste con los
materiales friables habituales resultantes de otros procedimientos
de oxidación de celulosa, este material mantuvo su forma original y
gran parte de su resistencia original a la tensión. Se mostró que el
producto era un copolímero de anhidroglucosa y de ácido
anhidroglucurónico. Parke Davis y Johnson & Johnson
desarrollaron este material de celulosa oxidada en un hemostato de
tejido bioabsorbible. En el artículo y las patentes siguientes,
todos ellos incorporados en el presente documento por referencia, se
puede encontrar una buena discusión del procedimiento: "Oxidation
of Cellulose" de Richard Kenyon, Industrial and Engineering
Chemistry, vol. 41 (1) 2-8, 1949; patentes de EE.UU.
2.232990 expedida en 1941; 2.298387 expedida en 1943; 3.364.2000
expedida en 1968 Ashton y col. patente de EE.UU. nº 3.364.200,
expedida el 16 de enero de 1968, y la patente de EE.UU. de Boardman
y col. n1 5.180.398, expedida el 19 de enero de 1003, y sus
equivalentes extranjeras, EP 0.492.990, solicitud japonesa nº
361083/91.
La acción oxidante de numerosos oxidantes sobre
la celulosa se ha estudiado bajo condiciones ampliamente variables
de temperatura, pH, tiempo de reacción y concentración. El problema
principal al estudiar las celulosas oxidadas es la dificultad para
producir materiales que son homogéneos en cuanto a sus propiedades
químicas y físicas. Varios de los oxidantes empleados son,
aparentemente, no selectivos en cuando a los grupos hidroxilo
concretos de la unidad de anhidroglucosa en las moléculas de
celulosa que son atacadas. Muchos procedimientos de oxidación son
topoquímicos. Cuando la oxidación es leve, los productos normalmente
constan de una porción oxidada y un residuo inalterado de celulosa
sin reaccionar o únicamente ligeramente modificada. La oxidación más
drástica produce una proporción mayor de material oxidado
acompañado por una mayor degradación. La degradación física que
acompaña a la oxidación rompe las fibras de celulosa y normalmente
el material es friable y se convierte en polvo con
facilidad.
facilidad.
Aunque los primeros trabajos sobre la
preparación de celulosa oxidada con dióxido de nitrógeno datan de
finales de las décadas de 1930-1940, recientemente
hemos expandido la química de forma que es posible preparar otros
polímeros bioabsorbibles a partir de derivados de celulosa y otros
carbohidratos. Recientemente hemos descubierto que derivados de
celulosa tales como carboximetilcelulosa, monoacetato de celulosa
hidrosoluble y metilcelulosa, entre otros, también se pueden oxidar
con dióxido de nitrógeno en materiales bioabsorbibles. (Una patente
checa 118.765 fechada el 15 de junio de 1966 concedida a Jozef
Tamchyna y Frantisek Skoda describe almidón oxidante con tetraóxido
de nitrógeno pero no se menciona la bioabsorbabilidad del almidón
oxidado. También hemos descubierto que los carbohidratos con la
fórmula (C_{6}H_{10}O_{5})_{n}, tales como guar,
konjac, almidón y dextrina también pueden oxidarse con dióxido de
nitrógeno hasta polímeros bioabsorbibles. También hemos oxidado
dextrano, pustulano y ciclodextrina en polímeros bioabsorbibles.
También se oxidaron alginatos.
La metilcelulosa y la carboximetilcelulosa (CMC)
son dos de los derivados hidrosolubles de celulosa más usados y
tienen aplicaciones en las industrias alimentarias, cosméticas y
farmacéuticas. Se preparan mediante la reacción de celulosa
alcalina con cloruro de metilo o ácido cloroacético respectivamente.
Las condiciones de la reacción normalmente se escogen de forma que
sólo se realiza una sustitución parcial de los tres grupos
hidroxilo en cada monómero de celulosa. Por tanto, los derivados de
celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa son
derivados de celulosa parcialmente sustituidos. Se disuelven en agua
para formar soluciones acuosas espesas cuya viscosidad depende de
la concentración del polímero y de su peso molecular. La
metilcelulosa ha sido comercializada por varias empresas, una de
las cuales es Dow Chemical company, que vende el producto con el
nombre METHOCEL A®. Entre otros, Aqualon vende carboximetilcelulosa
con el nombre genérico de carboximetilcelulosa.
Ni la metilcelulosa, ni la carboximetilcelulosa
ni el acetato de celulosa son polímeros bioabsorbibles. Si una
película, polvo, esponja, solución o cualquier dispositivo hecho de
estos polímeros se colocara en el interior de una cavidad corporal,
se disolvería como un polímero hidrosoluble de alto peso molecular.
Aunque es posible que se produzca algo de excreción, parte del
polímero pasaría en última instancia por las paredes de los vasos
sanguíneos, los glomérulos renales y las células del sistema
reticuloendotelial, iniciando posiblemente daños en los mismos
(Wiseman, D.M. Polymers for the Prevention of Surgical Adhesions.
En: Polymer Site Specific Pharmacotherapy. Domb, A. (ed). John
Wiley, Chichester, 1994 pág, 385).
Para que un polímero sea bioabsorbible debe
fragmentarse de alguna manera en fragmentos de bajo peso molecular
que puedan metabolizarse en el hígado o excretarse a través de los
riñones. Por ejemplo, los dispositivos médicos hechos de colágeno y
gelatina cuando se colocan en el interior del cuerpo se degradan
enzimáticamente en péptidos de bajo peso molecular y fragmentos de
aminoácidos que se metabolizan en el hígado en proteínas nuevas o
se excretan a través de los riñones. Los polímeros tales como
poligicólido para suturas absorbibles y polianhídridos para la
liberación controlada de medicamentos son sensibles a la humedad y
son degradados por los fluidos corporales hasta fragmentos
hidrosolubles de bajo peso molecular que salen del cuerpo en la
orina o se metabolizan en el hígado. La celulosa oxidada es estable
a un pH inferior a 7, pero a medida que el pH se acerca y supera al
del fluido corporal, la cadena polimérica se degrada en
oligosacáridos hidrosolubles de bajo peso molecular y fragmentos
similares a azúcar que pasan a través de los riñones y se eliminan
por la orina. Alexander Meller presenta una buena discusión de la
sensibilidad al pH de la celulosa oxidada en "Holzforschung",
Vol. 14, pág. 78-89, 129-139
(1960).
En el documento EP 0492990 se describe un
procedimiento para oxidar celulosa que comprende la reacción de la
celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un disolvente
de perfluorocarbono.
En el documento US 4.543.410 se describen
estructuras absorbentes, coherentes, flexibles en forma de redes
fibrosas y esponjas porosas que comprenden bases celulósicas
oxidadas en anillo insolubles en agua compuestas por éteres de
celulosa insolubles en agua, éteres mixtos con celulosa, formas
oxidadas en anillo de estas celulosa, ésteres mixtos con éter de
celulosa y mezclas de las bases.
Nosotros hemos descubierto que los derivados de
celulosa se pueden oxidar con dióxido de nitrógeno en polímeros
bioabsorbibles. El material de partida y el procedimiento de
oxidación son relativamente baratos en comparación con los
polímeros animales bioabsorbibles naturales tales como ácido
hialurónico y dextrano. Además, son útiles para limitar las
adherencias quirúrgicas y también para hemostasia, para la
liberación controlada de fármacos y como materiales de vendaje de
heridas entre muchos usos médicos.
En un aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento para preparar un dispositivo
bioabsorbible que comprende las etapas de disolver un derivado de
celulosa seleccionado del grupo compuesto por metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o acetato de celulosa en agua y oxidar el
derivado de celulosa.
\newpage
La presente invención también proporciona un
dispositivo bioabsorbible obtenible mediante el procedimiento de la
reivindicación 1, que comprende un producto oxidado de un derivado
de celulosa hidrosoluble, en el que el derivado de celulosa es
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o acetato de celulosa.
Preferentemente, el dispositivo es estéril y
como procedimiento de esterilización preferido se usa irradiación
gamma. El dispositivo se puede proporcionar en forma de, entre
otras, una película, gel, polvo, material fibroso o esponja.
En el caso de metilcelulosa oxidada es tanto
bioabsorbible como hidrosoluble y se puede mezclar con una cantidad
suficiente de agua o tampón fisiológicamente aceptable para formar
un gel. El gel puede impregnarse en un sustrato bioabsorbible, tal
como un paño formado por celulosa regenerada oxidada. El material
compuesto puede también producirse recubriendo un paño de rayón o
celulosa con una solución de metilcelulosa y secando para producir
una película sobre la superficie del tejido, o permitiendo que la
solución de metilcelulosa impregne los intersticios del tejido. Una
vez seco, el compuesto se puede4 oxidar con gas dióxido de nitrógeno
para producir un tejido completamente bioabsorbible con un polímero
formador de gel bioabsorbible incorporado en su estructura.
El dispositivo bioabsorbible de acuerdo con la
invención se puede usar en un procedimiento para inhibe adherencias,
que comprende la etapa de aplicar el dispositivo bioabsorbible en
una zona del cuerpo sensible a las adherencias. Un procedimiento
preferido comprende colocar el dispositivo, más preferentemente un
gel de metilcelulosa oxidado, en la cavidad torácica para inhibir
las adherencias cardíacas. El gel también se puede colocar en la
cavidad abdominal para prevenir las adherencias abdominales. El gel
también se puede aplicar en el cuerpo a través de un lumen en un
endoscopio.
De los derivados de celulosa, la metilcelulosa
es quizá la más apasionante en cuanto a que se convierte en un
polímero bioabsorbible hidrosoluble cuando reacciona con dióxido de
nitrógeno, mientras que los otros derivados de celulosa oxidados
que los autores han examinado son insolubles en agua. El polímero de
metilcelulosa oxidada forma geles acuosos viscosos a
concentraciones > 3% que son estables a un pH inferior a 7 pero
que se pH superiores a 7 se convierten en soluciones acuosas
claras. La oxidación de la metilcelulosa se puede llevar a cabo de
numerosas formas, una de las cuales implica exponer una pasta de
polvo de metilcelulosa a una solución de dióxido de nitrógeno en un
disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono. La pasta de
metilcelulosa se expone a la solución de dióxido de nitrógeno
durante 2-48, preferentemente 4-16
horas. Al final del periodo de tiempo, el polvo de metilcelulosa
oxidada se filtra del disolvente y se lava en alcohol isopropílico
al 90%, 10% de agua o 90% de acetona, 10% de agua para eliminar el
exceso de gas dióxido de nitrógeno. El polvo de metilcelulosa
oxidada se seca con 100% de acetona o alcohol isopropílico al 100%
para producir un polvo blanco que después es hidrosoluble. Las
soluciones se pueden filtrar para eliminar cualquier material
insoluble. Las soluciones de metilcelulosa oxidada de
concentraciones entre 0,5 y 5% pueden depositarse en vidrio con una
cuchilla de deposición y se dejan secar en forma de películas, o la
solución acuosa se puede liofilizar y formar esponjas. Asimismo, el
polímero oxidado se puede precipitar a partir de soluciones acuosas
vertiendo la solución en acetona o alcohol isopropílico que no son
disolventes para el polímero.
Se ha especulado con que la química de la
oxidación es similar a la de la oxidación de la celulosa. Más
adelante se muestra una estructura química de la metilcelulosa. La
sustitución de los grupos de éter metílico en los grupos hidroxilo
de la celulosa se puede producir en el hidroxilo primario o en los
dos grupos hidroxilo secundarios. La figura que se muestra más
adelante muestra una estructura ideal con la sustitución de metilo
únicamente en el grupo primario pero, de hecho, METHOCELA® tiene un
grado de sustitución de 1,6-1,9, que significa que
más de un grupo metilo se sustituye en cada estructura de anillo. La
distribución de los grupos metilo ya ha sido notificada por Y.
Tezuka, K. Imai, M. Oshima y T. Chiba, Macromolecules Vol. 20, pág.
2413-2418, 1987. Cuando el dióxido de nitrógeno se
pone en contacto con el polímero de metilcelulosa, se produce la
oxidación en cetonas de algunos de los grupos alcohol secundarios
junto con la oxidación en ácido carboxílico de algunos de los
grupos alcohol primarios no sustituidos. El polímero de
metilcelulosa oxidado puede caracterizarse por si contenido en
ácido carboxílico, que puede variar aproximadamente de
3-8 por ciento.
El descubrimiento de que un material de partida
de bajo coste y fácilmente disponible como metilcelulosa se puede
convertir en un polímero bioabsorbible hidrosoluble posee
implicaciones importantes en el área de los dispositivos médicos
bioabsorbibles. Por ejemplo, recientes enseñanzas en el campo de la
prevención de adherencias posquirúrgicas muestran que geles
hidrosolubles hechos de ácido hialurónico (Gel for Preventing
Adhesion Between Body Tissues and Process for its Production,
WO86/00912, Pharmacia Corp.; (Wiseman, D.M., Johns, D.B., Anatomical
synergy between sodium hyaluronate (HA) and INTERCEED® barrier in
rabbits hit two types of adhesions. (Fertil. Steril. Prog. Suppl.
S25, 1993) o soluciones viscosas de carboximetilcelulosa
(Viscoelastic fluid for use in spine and general surgery and other
surgery and therapies and method of using same. Pennell PE,
Blackmore JM, Allen MD. Patente de EE.UU. 5.156.839, 20 de octubre
de 1992; Assessment of carboxymethylcellulose and 32% dextran 70
for prevention of adhesions in a rabbit uterine horn model. Diamond,
MP, DeCherney AH, Linsky, CB, Cunningham T, Constantine B. Int J
Fertil 33; 278-282, 1988) se pueden verter en la
cavidad corporal para recubrir tejidos y órganos con una solución
viscosa de estos polímeros. Estos recubrimientos viscosos evitan
que los tejidos adyacentes entren en contacto entre sí durante un
periodo de tiempo de uno a diez días, suficiente para permitir que
el tejido cicatrice y evitar la formación de adherencias entre el
tejido yuxtapuesto. Los geles acuosos viscosos de metilcelulosa
oxidada pueden funcionar del mismo modo. El gel recubre los órganos
y tejidos para evitar que entren en contacto entre sí, después se
deshace lentamente a medida que los fluidos corporales tamponan la
solución a un pH superior a 7.
Además, las soluciones de metilcelulosa oxidada
se pueden usar durante la cirugía para minimizar el daño tisular
por abrasión, desecación y otra manipulación accidental, como se ha
descrito para otros materiales (Goldberg EP y Yaacobi Y, Method for
preventing surgical adhesions, using a dilute solution of polymer,
patente de EE.UU. 5.080.893, 14 de enero de 1992, incorporada en la
presente memoria descriptiva por referencia; Diamond MP y el
Sepracoat^{TM} Adhesión Study Group: Precoating with
Sepracoat^{TM} (HAL-C^{TM}) reduces
postoperative de novo adhesion formation in a multicenter
randomized, placebo-controlled gynecologic clinical
trial. J Soc Gynecol Invest 3; 2 Supll. 90A, 1996).
Las esponjas o películas de metilcelulosa
oxidada se pueden esterilizar mediante irradiación gamma. Cuando se
colocan en el cuerpo, lentamente se convertirán en un gel viscoso y,
después, gradualmente se disuelven a medida que el polímero se
degrada y solubiliza en fragmentos hidrosolubles. Las esponjas o
películas de metilcelulosa oxidada se pueden usar como dispositivos
para la liberación controlada de medicamentos mediante la
incorporación en la solución polimérica de un medicamento y o bien
formar una película, liofilizar la solución en una esponja o usar
la solución medicada viscosa como un gel. La metilcelulosa oxidada
también puede funcionar como reemplazo del líquido sinovial para la
lubricación de una articulación, vaina o bolsa tendinosa.
Para preparar películas de metilcelulosa
oxidada, metilcelulosa, como METHOCEL A® calidades poliméricas
A15LV, A4C, A15C o A4M (disponible en Dow Chemical) con un grado de
sustitución de 0,5-1,92 se disuelve en agua a 60ºC
(140ºF) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a
concentraciones de 0,5% p/p a 15% p/p. La solución se vierte en una
superficie plana a espesores nominales de 0,1 mm (5/1000'') a 5 mm
(200/1000'') y se deja secar. Las películas transparentes y
flexibles se oxidan en la fase de gas con gas dióxido de nitrógeno
o con una solución de dióxido de nitrógeno en un disolvente inerte
tal como tetracloruro de carbono o freón 113. En la oxidación
preferida de la fase de gas, las películas de metilcelulosa se
colocan en un hervidor de resina que se lava con gas nitrógeno para
desplazar el aire. Dióxido de nitrógeno enfriado de
1-3 veces el peso de las películas se coloca en un
matraz pequeño fijado al hervidor de resina a través de un brazo
lateral. El gas dióxido de nitrógeno se deja evaporar lentamente en
el hervido de resina y cubrir las películas. El hervidor de resina
está equipado con un condensador frío aireado a la atmósfera para
evitar el incremento de la presión. Las películas de metilcelulosa
están expuestas al gas dióxido de nitrógeno durante un periodo de
2-48 horas, preferentemente de 4-16
horas. Al final de este periodo, el hervidor de resina se lava con
nitrógeno para eliminar el exceso de gas dióxido de nitrógeno y se
eliminan las películas. Las películas oxidadas se lavan en solución
de isopropanol al 90% varias veces para eliminar el oxidante
adherido.
Se ha descubierto que el material pelicular
transparente y pliable resultante se disuelve en NaOH 0,5N para dar
una solución fina de agua, lo que indica que probablemente es
bioabsorbible. La película oxidada también se disolverá en agua
para producir una solución ácida viscosa. La metilcelulosa oxidada
se caracteriza por su contenido de ácido carboxílico que varía de
3-8%. Este material pelicular oxidado se esterilizó
a continuación mediante irradiación gamma 18 kJ/kg (1,8 MRad) y se
implantó por vía subcutánea en ratas. La observación macroscópica
del punto del implante 10 y 20 días después de la operación reveló
la ausencia de signos visibles del material de prueba en ninguno de
los ocho animales en los que se implantó metilcelulosa oxidada. La
evaluación microscópica de la respuesta celular concluyó que el
material de prueba se eliminaba rápidamente del implante subcutáneo.
A los 10 días de la operación, el material de prueba no había
provocado ninguna reacción celular inusual o inesperada. También se
analizaron las películas esterilizadas de metilcelulosa oxidada para
determinar su capacidad para evitar la formación de adherencias
pericárdicas o abdominales.
La película de metilcelulosa oxidada también se
puede impregnar en un tejido, por ejemplo un tejido compuesto por
celulosa regenerada oxidada o una malla absorbible hecha de
copolímero de glicólido láctido.
Para preparar un gel de metilcelulosa oxidada,
polvo de metilcelulosa, tal como METHOCEL® A4C,
A15-LV o A4M disponible en Dow Chemical Company con
un grado de sustitución de 0,5-1,92, se extiende de
forma uniforme en un plato hasta una profundidad de
2-8 mm. El plato se coloca dentro de una cámara que
se lava con gas nitrógeno para desplazar el oxígeno. Cantidades de
gas tetraóxido de nitrógeno de media 3 veces el peso del polvo de
metilcelulosa se introducen en la cámara, que está conectado a una
trampa caústica para absorber los óxidos de nitrógeno. La
exposición al tetraóxido de nitrógeno se puede llevar a cabo de dos
a cuarenta y ocho horas. Tras la exposición, el vaso se purga con
nitrógeno, el polvo oxidado se lava con alcohol isopropílico al
70-90% y se seca al aire. Como alternativa, el
polvo de metilcelulosa se puede suspender en un líquido inerte, tal
como Freón 113, en el que se ha disuelto tetraóxido de nitrógeno y
esta suspensión se agita durante 2-48 horas. El
polvo oxidado se separa del líquido inerte filtrando el polvo al
final del periodo del tiempo de reacción y lavando el polvo en
alcohol isopropílico al 70-90%. En el caso de la
metilcelulosa, el polvo oxidado es soluble en agua, del que se
pueden eliminar algunas partículas disolviéndose en agua a una
concentración de entre 0,5 y 10% y filtrando para eliminar las
partículas insolubles. La solución resultante se puede usar tal y
como está o se puede liofilizar para producir una esponja para
analizar.
Carboximetilcelulosa y monoacetato de celulosa
son otros dos derivados solubles de celulosa que se han convertido
en polímeros bioabsorbibles a través de la acción del dióxido de
nitrógeno. El acetato de celulosa es hidrosoluble cuando el grado
de sustitución del acetato es inferior a 1. Este polímero
hidrosoluble de Celanese Corporation debería distinguirse del
acetato de celulosa más habitual insoluble en agua usado para hacer
tejidos textiles que posee un grado de sustitución de 2 o superior.
Aqualon produce carboximetilcelulosa en varios grados con grados de
sustitución entre 0,38 y 45 y todos los grados son hidrosolubles.
Cuando carboximeticelulosa o acetato de celulosa se oxidan con
dióxido de nitrógeno, el material oxidado resultante no es
hidrosoluble pero se disolverá en soluciones acuosas con un pH >
7 para dar soluciones finas y de baja viscosidad, lo que indica
degradación y sensibilidad alcalina del polímero oxidado.
La carboximetilcelulosa y el acetato de celulosa
se pueden preparar en forma de películas y esponjas a partir de
soluciones diluidas del polímero en agua. La deposición de una
solución acuosa diluida de carboximetilcelulosa o de monoacetato de
celulosa en placas de vidrio o de plástico con una llana produce una
película cuando se seca. La liofilización de una solución acuosa
diluida de una concentración entre 0,5%-3% producirá una esponja de
estos polímeros. Las películas y esponjas se pueden oxidar con gas
dióxido de nitrógeno en un periodo de 16 horas para producir el
correspondiente polímero oxidado, que ahora son insolubles en agua y
bioabsorbibles. Las películas y esponjas de carboximetilcelulosa
oxidada o acetato de celulosa oxidado se pueden esterilizar
mediante irradiación gamma. Estos dispositivos bioabsorbibles pueden
ser buenos sistemas de liberación de fármacos, medicamentos,
barreras para la prevención de las adherencias y hemostatos
absorbibles para ayudar a detener las hemorragias durante
cirugías.
cirugías.
Otros derivados de celulosa que pueden oxidarse
incluyen etilcelulosa. El polímero de etilcelulosa comercialmente
disponible de Hercules posee un DS de 2,46, que es demasiado elevado
como para permitir la oxidación de suficientes grupos hidroxilo
primarios y secundarios de la estructura de la celulosa y como para
que sean bioabsorbibles, como pone de manifiesto la disolución en
hidróxido de sodio 0,5N. No obstante, si se oxida etilcelulosa con
un grado de sustitución de 0,3 a 1,0 con tetraóxido de nitrógeno, se
transformará en un derivado de celulosa oxidada bioasorbible.
Los Ejemplos 1-5 muestran
procedimientos de oxidar derivados de celulosa mediante la
exposición a dióxido de nitrógeno en la fase gas. Esta oxidación
también se puede conseguir mediante la exposición a dióxido de
nitrógeno, que se disuelve o transporta en un disolvente adecuado
tal como PF5060®, tal y como enseñaron Boardman y col. (patente de
EE.UU. 5.180.398). Para garantizar que el producto no se disuelve
durante la fase de lavado, la cantidad de agua en el disolvente de
lavado se debe reducir a menos del 50%, estando el resto del
disolvente compuesto por un alcohol tal como alcohol
isopropílico.
Se disolvieron 25 gramos de METHOCEL® A4m de Dow
Chemical Co en 808 gramos de agua destilada para preparar una
solución del 3%. La solución se vertió en bandejas y se liofilizó
para hacer esponjas. Las esponjas se cortaron en piezas pequeñas y
se colocaron en un hervidor de resina. El hervido se lavó con gas
nitrógeno para desplazar el aire durante 5 minutos. En un matraz
fijado al hervidor de resina a través de un brazo lateral se
introdujeron 15 gramos de dióxido de nitrógeno frío y se dejó
difundir el gas en las esponjas durante un periodo de 24 horas. Al
final de este periodo de tiempo se extrajeron las esponjas del
hervidor de resina y se dejaron desgasificar- A continuación se
lavaron 3 veces, cada una con una solución de un litro de alcohol
isopropílico al 90% y 10% de agua. Las esponjas se secaron en
alcohol isopropílico al 100%. Las esponjas oxidadas secas, 25
gramos, se disolvieron en 2475 gramos de agua destilada y se
filtraron para eliminar todas las partículas insolubles. El pH de
esta solución fue de 2,3. La solución transparente se vertió en
bandejas y se liofilizó. Una pieza de 0,5 gramos de esponja seca se
disolvió en 10 ml de NaOH 0.5N y se tituló para el porcentaje de
ácido carboxílico. Se descubrió que esta muestra tenía un contenido
de ácido carboxílico del 7 por ciento en peso.
Diez gramos de esta esponja se disolvieron en
115 gramos de agua para hacer una solución del 8%. Esta solución
viscosa se puede usar para prevenir la formación de adherencias
abdominales y pélvicas.
Una solución acuosa al 3% de METHOCEL® A4M de
Dow Chemical Company se vertió en una placa de vidrio y se igualó
con una llana a 0,64 mm (25 mils). La película se dejó secar durante
la noche y al día siguiente se extrajo de la placa de vidrio para
producir una película de 0,08 mm (3 mil). Tres gramos de la película
se colocaron en un hervidor de resina, que se lavó con gas
nitrógeno para desplazar el aire. Un matraz pequeño con 2 gramos de
dióxido de nitrógeno líquido frío se fijó a la cabeza del hervidor
de resina con un adaptador en el brazo lateral. El dióxido de
nitrógeno se dejó difundir en el servidor de resina para oxidar la
película en un periodo de 16 horas. Al final de este tiempo, la
película se retiró del hervidor de resina y se lavó con una solución
de alcohol isopropílico al 90% y 10% de agua para eliminar
cualquier gas residual de la película. Esta película se puede
esterilizar mediante irradiación gamma y usar como barrera para la
prevención de adherencias. Una pieza de 0,5 g de la película
disuelta en 10 ml de una solución de hidróxido sódico 0,5N para dar
una solución transparente con viscosidad baja, lo que indica su
probable bioabsorbabilidad. Otra pieza de 0,5 g de la película se
disolvió en 10 ml de agua para dar una solución con una viscosidad
moderadamente elevada. Esta película se puede esterilizar mediante
irradiación gamma y se usó como barrera para la prevención de
adherencias.
En 490 gramos de agua se disolvieron diez gramos
de carboximetilcelulosa de grado 7HF con un grado de sustitución de
0,65-0,90 de Aqualon para hacer una solución del 2%.
La solución se vertió en 3x4 en bandejas de una profundidad de
aproximadamente 6 mm. Las soluciones se congelaron en la balda de un
liofilizador y una vez que estaban completamente congeladas se
encendió la bomba de vacío para producir un vacío de 13 Pa (100
militorr). La temperatura de la balda se ajustó a 15ºC y la
liofilización se llevó a cabo durante 20 horas. Al final de este
periodo de tiempo se retiraron las bandejas del liofilizados y de
cada bandeja se obtuvieron esponjas de carboximetilcelulosa. Estas
esponjas eran blandas pero todavía hidrosolubles. Las esponjas, un
total de alrededor de 10 gramos, se colocaron en un hervidor de
resina del que un brazo lateral estaba conectado a un matraz
pequeño. El hervidor de resina se lavó con gas nitrógeno durante
varios minutos, después al matraz pequeño se añadieron 10 gramos de
dióxido de nitrógeno frío y lentamente se dejó difundir en el
hervidor de resina que contiene las esponjas de
carboximetilcelulosa. Tras una exposición de 20 horas al gas dióxido
de nitrógeno, las esponjas se extrajeron del hervidor de resina y
se lavaron con 1 litro de una solución de 50:50 de alcohol
isopropílico y agua. Este levado se realizó dos veces. A
continuación las esponjas se colocaron en una bandeja bajo una
fuente de agua corriente y se lavaron con agua fresca durante 5
minutos. Las esponjas se secaron al aire tras lavar en 1 litro de
alcohol isopropílico al 100% o se podían liofilizar tras lavar en
agua. En caso de liofilización para hacer esponjas es deseable
producir un secado completo ya que, de otro modo, una vez formada
la esponja puede reabsorber humedad de la atmósfera.
Las esponjas de carboximetilcelulosa oxidada ya
no son hidrosolubles. No obstante, un gramo se disuelve en 10 ml de
hidróxido sódico 0,5N para dar una solución transparente con una
viscosidad muy baja, lo que muestra que la esponja de
carboximetilcelulosa oxidada se degrada al pH elevado de esta
solución de hidróxido sódico. La titulación de la esponja para los
grupos de ácido carboxílico mostró que había más grupos ácido
presentes tras la oxidación en comparación con antes. El incremento
del contenido de ácido carboxílico debido a la oxidación del anillo
solo es del 6%. Las esponjas son blandas, tienen un tamaño de poro
fino y absorberán 15 veces su peso en agua. Estas esponjas se
pueden esterilizar con irradiación gamma y tras la esterilización
las esponjas implantadas por vía subcutánea en ratas se absorben en
diez días sin que se produzca una reacción tisular visible. Las
esponjas de carboximetilcelulosa oxidada son buenos hemostáticos.
Cuando se analizan en un modelo de incisión esplénica en cerdos,
estas esponjas detendrán la hemorragia e una media de 2,5 minutos en
comparación con el tejido de celulosa oxidada (SURGICEL)®, que
detiene la hemorragia en 6,5 minutos. Las esponjas de
carboximetilcelulosa oxidada se pueden usar para rellenar lechos
tumorales, cubrir heridas, como diafragmas para control
anticonceptivo y como sistemas de liberación de fármacos. Este
procedimiento se prefiere para la producción de esponjas de
metilcelulosa oxidada.
Soluciones de carboximetilcelulosa se pueden
verter en una placa de vidrio con una cuchilla dosificadora y dejar
secar para producir películas que también se pueden oxidar mediante
exposición a gas dióxido de nitrógeno. Las películas de
carboximetilcelulosa oxidada se pueden usar como barreras
absorbibles para evitar adherencias.
Se preparó una solución acuosa al 3% de
carboximetilcelulosa de grado 7MF con un DS de 0,90 de Aqualon y se
vertió sobre una placa de vidrio con cuchilla dosificadora fijada a
aperturas de 7,62 mm. La película se dejo secar al aire durante la
noche. Las películas secas (3 gramos) se colocaron en un hervidor de
resina que se lavó con nitrógeno durante 5 minutos para extraer el
aire. Al hervidor de resina se fijó un brazo lateral que estaba
conectado a un pequeño matraz que contenía 3 gramos de dióxido de
nitrógeno frío. El dióxido de nitrógeno líquido se dejó vaporizar y
difundir en el matraz que contenía las películas de
carboximetilcelulosa. Las películas se expusieron al gas durante un
periodo de 20 horas. En este punto se extrajeron del hervidor de
resina y se lavaron con agua hasta que el pH de los lavados se
encontraba por encima de 3. Las películas se secaron con alcohol
isopropílico o acetona. Algunas se plastificaron con glicerol al
10%, lo que proporcionó flexibilidad a las películas secas. Las
películas son insolubles en agua pero se disuelven en hidróxido
sódico. Cuando se titulan para determinar el contenido de ácido
carboxílico se descubre que poseen un contenido en ácido del 26 por
ciento en peso. El incremento del contenido de carboxilos por la
oxidación del anillo es del 7%. Cuando se implanta subcutáneamente
en ratas, las películas también se absorben en diez días. Estas
películas absorbibles son buenas barreras para la prevención de las
adherencias.
Se preparó una solución acuosa al 2% de
monoacetato de celulosa hidrosoluble disponible en Celanese
Corporation y se vertió en bandejas. Las soluciones se liofilizaron
en un liofilizador durante 24 horas. Mediante este procedimiento se
prepararon esponjas blandas y blancas. Las esponjas (3 gramos) se
colocaron en un hervidor de resina al que se conectó un brazo
lateral a un matraz. El hervidor de resina se lavó con nitrógeno
durante 5 minutos. A continuación, el matraz se llenó con 3 gramos
de dióxido de nitrógeno frío y el líquido se dejó vaporizar y
difundir en las esponjas d' acetato de celulosa. Tras una exposición
al gas del 20 horas, las esponjas se extrajeron y se lavaron con
agua hasta que el pH del agua del lavado fue superior a 3,0. Las
esponjas se secaron lavando dos veces con 1 litro de alcohol
isopropílico. Las esponjas son blancas, suaves y no solubles en
agua. Se disolverán en hidróxido sódico y la titulación de la
esponja para los grupos de ácido carboxílico mostró un 13,3% de
contenido de ácido carboxílico. Las esponjas se analizaron para
determinar la eficacia hemostática y se descubrió que detenían la
hemorragia en un modelo de incisión esplénica en cerdos en 3
minutos, tras realizar la media de 6 pruebas en comparación con el
tejido de celulosa oxidada (SURGICEL)®, que detenía la hemorragia
en 6 minutos en la misma prueba.
Las películas de acetato de celulosa también se
pueden preparar mediante el vertido de una solución acuosa del
polímero en una placa de vidrio y dejar que la solución se seque. La
oxidación gaseosa de las películas de acetato de celulosa producirá
películas de acetato de celulosa oxidada que ya no son
hidrosolubles. El acetato de celulosa oxidada es un material
bioabsorbible y puede funcionar como hemostato, vendajes de heridas,
barreara frente a adherencias, dispositivo de liberación controlada
y en otras funciones médicas siempre que se necesite un dispositivo
bioab-
sorbible.
sorbible.
Una solución acuosa diluida de concentración
1,0% de METHOCEL® A15LV de Dow Chemical Company con un grado de
sustitución de 1,65 se preparó mediante la dispersión de 1,0 gramos
de polvo de metilcelulosa en 30 gramos de agua calentada hasta
95ºC. La mezcla continuó hasta que todas las partículas estaban
perfectamente humedecidas. A esta dispersión se añadió 69 gramos de
agua fría y se prosiguió agitando hasta que todo el polvo se había
disuelto y la viscosidad había aumentado.
Una pieza de cinco gramos de un tejido de rayón
tejido se sumergió en solución METHOCEL® A15-LV
durante 20 segundos, después se extrajo y se dejó secar. El paño
impregnado seco pesó 5-25 gramos, lo que indicaba
una captación del 5% de metilcelulosa.
El tejido impregnado seco de metilcelulosa se
colocó en un hervidor de resina que se lavó con gas nitrógeno para
desplazar el aire y después se expuso a 15 gramos de gas dióxido de
nitrógeno durante un periodo de 16 horas. Al final de este periodo,
se purgó el hervidor de resina del exceso de dióxido de nitrógeno
mediante una purga de nitrógeno, que desplazó el oxidante a una
trampa caústica para neutralizar el dióxido de nitrógeno. Se
extrajo el tejido y se lavó en 300 ml de alcohol isopropílico varias
veces para eliminar el oxidante adherido. A continuación, el tejido
se dejó secar al aire. La titulación de una muestra del tejido para
determinar el contenido de ácido carboxílico indicó un contenido de
ácido carboxílico del 18% y una solubilidad completa en dióxido
sódico 0,5N. El compuesto oxidado de tejido de celulosa oxidada
impregnado con metilcelulosa oxidada se puede usar para prevenir
las adherencias posqui-
rúrgicas.
rúrgicas.
Una solución acuosa del 2,5% de
carboximetilcelulosa, grado 9M8 de Aqualon, con un grado de
sustitución de 0,8-0,95 se vertió en un tejido de
rayón entretejido y se igualó con una cuchilla dosificadora y se
dejó secar sobre la superficie del tejido entretejido de modo que
muchos de los poros del tejido se unieron mediante una fina
película de carboximetilcelulosa. El tejido de rayón entretejido con
su fina película de carboximetilcelulosa en la superficie (con un
peso total de 10 gramos) se colocó en un hervidor de resina equipado
con una barra de agitación magnética y un condensador conectado a
un baño cáustico para evitar el aumento de presión. A la cabeza del
hervidor de resina se fijó un brazo lateral que conducía a un matraz
pequeño en el que se colocaron 15 gramos de dióxido de nitrógeno
frío. El dióxido de nitrógeno se dejó evaporar lentamente en el
hervidor de resina y envolver la película compuesta de rayón
entretejido y CMC. Tras una exposición de 20 horas, el exceso de
gas se extrajo con gas nitrógeno y el tejido se retiró y lavó en 500
ml de alcohol isopropílico varias veces. El tejido se dejó secar al
aire y una pequeña muestra se tituló para determinar el contenido
en ácido y se descubrió que poseía un contenido de ácido carboxílico
del 20%. La muestra oxidada fue completamente soluble en hidróxido
sódico 0,5N. La película de CMC oxidada sobre la superficie del
tejido de rayón entretejido oxidado fue difícil de delaminar.
Cuando se implantó por vía subcutánea en ratas, el material se
absorbió en 28 días con una mínima reacción tisular. El compuesto
se puede usar para prevenir las adherencias posquirúrgicas.
Ejemplo de referencia nº
8
Se prepara una pasta de carboximetilcelulosa o
polvo de metilcelulosa en un disolvente inerte, tal como
tetracloruro de carbono. La pasta se expone a una solución de
dióxido de nitrógeno en el disolvente inerte durante
2-48, preferentemente 4-16, horas.
Al final del periodo de tiempo, el polvo de metilcelulosa o de
carboximetilcelulosa oxidada se filtra del disolvente y se lava en
alcohol isopropílico al 90%, 10% de agua o 90% de acetona, 10% de
agua para eliminar el exceso de gas dióxido de nitrógeno. El polvo
de metilcelulosa o de carboximetilcelulosa oxidada se seca con
100% de acetona o alcohol isopropílico al 100% para producir un
polvo blanco. El polvo de metilcelulosa oxidada formará una
solución acuosa que se puede filtrar para eliminar cualquier
material insoluble. Las soluciones de metilcelulosa oxidada de
concentraciones entre 0,5 y 5% pueden extruirse en vidrio con una
cuchilla de extrusión y se dejan secar en forma de películas, o la
solución acuosa se puede liofilizar y formar esponjas. Asimismo, el
polímero de metilcelulosa oxidada se puede precipitar a partir de
soluciones acuosas vertiendo la solución en acetona o alcohol
isopropílico que no son disolventes para el polímero. Mediante este
procedimiento se pueden hacer lubricantes bioabsorbibles para
guantes, lubricantes para instrumentos y agentes desmoldeantes.
Todos los animales son asignados de forma
enmascarada y al azar a un grupo de tratamiento que se revela al
cirujano únicamente tras la realización de la abrasión. Todas las
evaluaciones se efectúan de un modo enmas-
carado.
carado.
Con anestesia se abre el tórax de conejos
blancos New Zealand a través de una incisión esternal en la línea
media. El pericardio se abre de un modo similar y la superficie
anterior del corazón se erosionas cuarenta veces usando una pieza
de gasa envolviendo el dedo índice. Si se va a usar un tejido
absorbible o barrera como la de la presente invención, se coloca
una pieza elíptica con ejes de 5 cm x 8 cm (2'' x 3'')
aproximadamente, sobre la superficie anterior del corazón y, si se
desea, se puede suturar al pericardio. El tórax se cierra por
capas.
Los animales se sacrifican de veintitrés a
treinta días después y se evalúa la formación de adherencias entre
la superficie anterior del corazón y la parte inferior del esternón.
Se estima el porcentaje de afectación por adherencias de una tira
de 1 cm de anchura y que se extiende desde el ápice a la base de la
superficie cardíaca anterior. Esta tira representa la superficie
del corazón en contacto estrecho con el esternón y donde es más
probable que se produzcan adherencias y causen un problema para el
cirujano que intente volver a entrar en el tórax.
Una película de metilcelulosa (Calidad A15C de
Dow Chemical) se oxidó en la fase gas mediante exposición al gas
tetraóxido de nitrógeno. Tras lavar e irradiar, se analizó en el
modelo de adherencias cardíacas en conejos humedeciendo en solución
salina y, después, presionando en una lámina de INTERCEED® (TC7)
Absorbable Adhesion Barrier. Una pieza elíptica de este compuesto 5
cm x 3 cm (2x1'' aprox.) se colocó sobre la superficie anterior del
corazón. Cuatro semanas después se evaluaron las adherencias y se
observó una reducción significativa de la formación de
adherencias.
Usando la prueba t de Student se observó una
reducción estadísticamente significativa en la formación de
adherencias cuando se usó el compuesto de metilcelulosa
oxidada/INTERCEED® Barrier (P< 0,05). Resultados históricos de
una serie de experimentos proporcionan una puntuación media de
adherencias de aproximadamente un 80%. Oxidada en fase de gas y
esterilizada mediante irradiación 18 kj/kg (-1,8 mrad) en hielo
seco. A 7,5 g de este material estéril se añadieron 115 ml de agua
estéril y 3 ml de glicina sódica (5% p/v) como tampón. Al contrario
que el material no oxidado, que se disuelve lentamente, el polvo de
metilcelulosa oxidada se disolvió rápida y fácilmente con agitación
durante un minuto para formar una solución viscosa.
Para comparar se preparó una solución del 2% p/p
de carboximetilcelulosa sódica (CMC) (Hercules, 7H4F) usando un
mezclador. Este es un material no degradable que forma una solución
únicamente tras agitación enérgica. Como control, se usó
carboximetilcelulosa como control positivo, ya que previamente se ha
demostrado que reduce la formación de adherencias (Viscoelastic
fluid for use in spine and general surgery and other surgery and
therapies and method of using same. Pennell PE, Blackmore JM, Allen
MD. Patente de EE.UU. 5.156.839, 20 de octubre de 1992; Diamond
M.P., DeChemey, A.H., Linsky C.B., Cunningham, T., Constantine, B.
Assessment of carboxymethylcellulose and 32% dextran 70 for
prevention of adhesions in a rabbit uterine horn model. Int. J.
Fert. 33; 278-282,
1988).
1988).
Las soluciones de carboximetilcelulosa y de
metilcelulosa oxidada fueron de viscosidad comparable. Se realizó
el modelo estándar de cuello uterino de conejo. Justo antes de
cerrar, 20 ml de la solución de metilcelulosa oxidada o de
carboximetilcelulosa se instilaron en la cavidad abdominal. Dos
semanas después las adherencias se evaluaron de forma
enmascarada.
La presente invención proporciona muchas
ventajas sobre la técnica anterior. Por ejemplo, enseñanzas previas
sobre derivados de celulosa parece limitadas a las que no son
degradables mediante hidrólisis pero que probablemente se eliminan
del cuerpo intactos o quedan secuestrados por el sistema endotelial.
Los materiales de la presente invención proporcionan similares
propiedades químicas o físicas, pero pueden degradarse en pequeños
fragmentos excretables mediante simple hidrólisis.
En forma de una película o lámina, estos
materiales pueden ser útiles para la prevención de adherencias o
como hemostatos. Los materiales también pueden tomar forma de
esponjas, principalmente para usar como hemostatos. No obstante,
una esponja de metilcelulosa oxidada colocada en una localización
específica dentro del cuerpo se disolvería rápidamente en un gel
protector. Estas esponjas también pueden usarse para absorber
líquido de heridas exudantes ya que absorben al menos unas veces su
peso en solución salina. Las películas o esponjas pueden usarse
como vendaje principal de heridas para proteger la herida y
proporcionar un entorno húmedo para la cicatrización.
Todos estos materiales poseen grupos ácidos que
pueden convertirlos en bactericidas. Esta es una ventaja particular
en la reducción de la infección. Los puntos ácidos también pueden
hacer que estos materiales sean adecuados para la fijación a
ciertos fármacos, ya que proporcionan una matriz para su
administración en forma de liberación controlada. Por ejemplo,
factores de crecimiento pueden unirse a los grupos ácidos y
posteriormente se liberan en una cavidad del cuerpo mediante
intercambio iónico o a medida que el polímero se degrada.
La naturaleza viscoelástica de estos materiales
los convierte en útiles para una serie de aplicaciones, además de
la prevención de adherencias o la liberación de fármacos por unión
ácida. La naturaleza viscosa de las soluciones o láminas de estos
materiales solos puede ser útil para la liberación de fármacos. Los
materiales también podrían ser útiles como lubricante quirúrgico
degradable para instrumentos y guantes. El uso de estos materiales
degradables como agente desmoldeante para dispositivos médicos o en
forma de un polvo para la lubricación de guantes es una clara
ventaja sobre el uso de talco o almidón, que algunos usuarios de
guantes prefieren evitar. Los polvos de metilcelulosa o de
carboximetilcelulosa oxidada pueden prepararse mediante el
procedimiento de pasta descrito en el ejemplo de referencia 8.
Los materiales proporcionan características
similares a otros materiales, que son más caros o difíciles de
caracterizar porque derivan de fuentes naturales o de fermentación.
Tales materiales incluyen ácido hialurónico, heparina, condroitín
sulfato y dextrano. Por tanto, los materiales relativamente baratos
y fáciles de estandarizar de la presente invención se pueden usar
como expansores sanguíneos y ayudas viscoelásticas en la cirugía
ocular u ortopédica y materiales de aumento tisular. Los materiales
producidos pueden esterilizarse mediante irradiación.
Los procedimientos de reticulación y derivación
conocidos en la técnica pueden usarse para perfeccionar las
características de los materiales descritos mediante esta invención
o para fijar a los materiales, covalentemente o de otro modo,
ciertos fármacos. El uso de agentes de reticulación tales como
dimetilurea (bis(N-(hidroximetilurea)), divinilsulfona etc.
con los derivados de celulosa oxidada retrasarán su bioabsorción y
permitirán que duren más en el cuerpo. En algunos casos, esta
característica puede potenciar su rendimiento. Un gel de
metilcelulosa oxidada ligeramente reticulada tendrá mayor
resistencia de gel y será algo más firme que los geles no
reticulados.
Claims (18)
1. Un procedimiento para preparar un dispositivo
bioabsorbible, que comprende las etapas de disolver un derivado de
celulosa seleccionado del grupo compuesto por metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o acetato de celulosa en agua y oxidar el
derivado de celulosa.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el derivado de celulosa es:
- carboximetilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,38 y 1,45; o
- metilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,5 y 1,92.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que produce un derivado de celulosa que posee un
contenido de ácido carboxílico, debido a la oxidación de grupos de
alcohol primarios en el derivado de celulosa, de 3 a 12% en
peso.
4. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de oxidación comprende
poner el polisacárido en contacto con dióxido de nitrógeno o de
tetraóxido de nitrógeno.
5. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que además comprende la etapa de lavar el
material oxidado en un disolvente para el agente oxidante pero un
no disolvente para el material oxidado.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el disolvente es alcohol isopropílico y agua.
7. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el derivado de celulosa se
impregna primero en un precursor de tejido de celulosa de un
sustrato, y después el derivado de celulosa y el precursor se oxidan
juntos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el precursor del sustrato comprende celulosa.
9. Un dispositivo bioabsorbible obtenible
mediante el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende un
producto oxidado de un derivado de celulosa hidrosoluble, en el que
el derivado de celulosa es metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
acetato de celulosa.
10. El dispositivo bioabsorbible de la
reivindicación 9, en el que el derivado de celulosa es
carboximetilcelulosa con un grado de sustitución entre 0,38 y
1,45.
11. El dispositivo bioabsorbible de la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, que produce un derivado de
celulosa que posee un contenido de ácido carboxílico, debido a la
oxidación de grupos de alcohol primarios en el derivado de
celulosa, de 3 a 12% en peso.
12. El dispositivo bioabsorbible de las
reivindicaciones 9 a 11, que comprende una cantidad suficiente de
agua o un tampón fisiológicamente aceptable para formar un gel.
13. Un paño formado por un segundo material
bioabsorbible impregnado con el gel de la reivindicación 12.
14. El paño impregnado de la reivindicación 13,
en el que el segundo material bioabsorbible es celulosa oxidada,
poliláctido-coglicólido, polidioxanona,
policaprolactona, polianhídrido, poliláctido, poliglicólido,
gelatina, colágeno, elastina, polifosfaceno, ácido hialurónico,
poliortoéster o una combinación de los mismos.
15. El dispositivo bioabsorbible de cualquiera
de las reivindicaciones 10 a 12 en forma de una película o una
esponja liofilizada.
16. El dispositivo bioabsorbible de la
reivindicación 15 en forma de una película plastificada con un
alcohol polihidroxi tal como glicerol o propilenglicol para
proporcionar flexibilidad.
17. El dispositivo bioabsorbible de cualquiera
de las reivindicaciones 9 a 12, 15 ó 16 o el paño de las
reivindicaciones 13 ó 14, en forma estéril.
18. El material bioabsorbible de cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 12 o 15 a 17 o el paño de las
reivindicaciones 13 ó 14 para usar en la inhibición de las
adherencias.
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