KR100612975B1 - 카르복시다당류 폴리에테르 고분자간 복합체의 생체흡수가능한 조성물 및 외과수술적인 유착을 감소시키는데 있어서의 이들의 이용방법 - Google Patents

카르복시다당류 폴리에테르 고분자간 복합체의 생체흡수가능한 조성물 및 외과수술적인 유착을 감소시키는데 있어서의 이들의 이용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르복실-함유 다당류 및 폴리에테르의 고분자간 복합체로 만들어진 생체유착성, 생체흡수성, 유착방지용 조성물의 제조 및 이용을 위한 개선된 방법, 그 결과 얻어지는 조성물에 관한 것이다. 폴리머들을 서로 결합시킨 다음 건조시키거나 유체로서 사용한다. 생체흡수가능하고, 생체유착성인, 유착방지용 조성물은 수술후 유착형성을 방지하기 위한 외과수술시 유용하다. 수술시 막을 건조하거나, 또는 수용액 중에서 컨디셔닝시킨 후에 삽입시킨다. 이러한 막의 항유착성, 생체유착성, 생체흡수성, 항혈전형성 특성 및 물리적 특성은 폴리머 캐스팅 용액, 다당류 조성, 폴리에테르 조성의 pH를 세심하게 조절하거나 또는 외과용도에 사용하기에 앞서 막을 컨디셔닝시킴으로써 필요에 따라 적절히 변화시킬 수 있다. 이층막 또는 다층막을 만들어서 유착방지막의 물리적 특성 및 생물학적 특성을 더욱 세심하게 조절할 수 있다. 유착방지 조성물은 또한 외과수술 부위에 약물을 전달하여 약물을 국부적으로 방출시키는데 이용될 수도 있다.

Description

카르복시다당류 폴리에테르 고분자간 복합체의 생체흡수가능한 조성물 및 외과수술적인 유착을 감소시키는데 있어서의 이들의 이용방법{BIORESORBABLE COMPOSITIONS OF CARBOXYPOLYSACCHARIDE POLYETHER INTERMACROMOLECULAR COMPLEXES AND METHODS FOR THEIR USE IN REDUCING SURGICAL ADHESIONS}
본 발명은 카르복시다당류/폴리에테르 고분자간 복합체 (intermacromolecular complexes)를 함유하는 막의 제조방법 및 외과수술 후 조직들간의 유착을 방지하기 위해 이들 막을 사용하는 것에 관한 것이다. 이 막은 항유착성 (adhesion prevention), 생체흡수성 (bioresorbability), 생체부착성 (bioadhesiveness), 및 항혈전형성 효과 (antithrombogenic effects)를 소망하는 정도로 갖도록 조절할 수 있다는데 그 특징이 있다.
유착 (adhesion)은 인접한 체조직 층간, 또는 조직과 내부 기관 사이에 발생하는, 원치 않은 조직의 성장을 가리키는 것이다. 유착은 흔히 외과수술 후 치유되는 동안 발생하며, 유착이 존재하면, 그러한 조직 및 기관의 이웃하는 구조와 관련하여 이들의 정상적인 모션을 방해할 수 있다.
의학계와 과학계에서는 고분자량의 카르복실-함유 생체폴리머 (biopolymers)를 이용함으로써 수술후 유착 형성을 감소시키는 방안이 연구되어 왔다. 이러한 생체폴리머는 상처가 아무는 과정에서 조직들을 서로 분리시키기 위한 물리적 장벽으로서 작용하는 수화된 젤을 형성할 수 있으므로 해서, 정상적으로 인접한 구조들 사이에 유착이 형성되지 않게된다. 치유가 실질적으로 완료된 후, 상기 장벽은 더 이상 필요치 않으므로, 영향받은 조직의 보다 정상적인 기능을 가능케하기 위해서는 이들이 몸 밖으로 제거되어야 한다.
이러한 목적을 위해 몇가지 다른 종류의 생체폴리머들이 이용되어 왔다. 예컨대, Balazs 등의 미국특허 제 4,141,973호는 유착방지를 위해 히알루론산 (HA) 단편을 사용하는 것이 기재되어 있다. 그러나, HA는 생체내에서 쉽게 분해되고 비교적 잘 녹기 때문에, 생체내에서의 반감기가 비교적 짧은 1 ~ 3일이고, 이로 인해 유착방지제로서의 효능에 제약을 받고 있다.
메틸 셀룰로스와 메틸 셀룰로스 유도체 역시 수술후에 발생될 수 있는 유착 및 상처의 형성을 감소시는 것으로 알려져 있다 (Thomas E. Elkins 외, Adhesion Prevention by Solutions of Sodium Carboxymethylcellulose in the Rat, Part I, Fertility and Sterility, Vol. 41, No. 6, June 1984; Thomas E. Elkins, M.D.외, Adhesion Prevention by Solutions of Sodium Carboxymethylcellulose in the Rat, Part II, Fertility and Sterility, Vol. 41, No. 6, June 1984). 그러나, 이 용액들은 몸 속으로 급속히 흡수되어 외과수술 부위로부터 사라진다.
카르복실-함유 생체폴리머 용액에 더해, 폴리에테르 용액 역시 수술후 유착 발생을 감소시킬 수 있다. Pennell 등의 미국특허 제 4,993,585호에는 15% 폴리에틸렌 옥사이드 용액을 사용함으로써 수술후 유착 형성이 감소된 것으로 설명되어 있다. Pennell 등의 미국특허 제 5,156,839호에는 카르복시메틸셀룰로스 약 2.5 중량% 이하, 폴리에틸렌 옥사이드 약 0.5 중량% 이하의, pH 중성 혼합물을 사용하는 것이 개시되어 있다. pH가 중성이므로, 이 물질들은 회합 복합체 (association complex)를 형성하지 않고, 따라서, 가용성이며 단시간내에 체내에서 제거된다.
상기 용액들은 몇가지 단점을 갖고 있다. 첫째, 이들은 체내 체류시간이 짧기 때문에 소망되는 항유착효과를 얻는데 충분히 긴 시간 동안 손상 부위에 머무르지 못한다.
비록, 특정의 카르복시다당류-함유 막의 제조방법이 설명된 바 있지만, 이 막들은 유착을 방지하는데는 적절치 않다. Butler의 미국특허 제 3,064,313호에는 치환도 0.5 이하인 100% 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)로 만들어지고, 용액의 pH를 3 내지 5로 산성화시켜 불용화시킨 다음 혼합물을 70℃에서 건조시켜 필름을 만드는 필름의 제조방법이 설명되어 있다. 이 필름들은 항유착 장벽으로서 이용하기 위해 고안된 것은 아니었다. Anderson의 미국특허 제 3,328,259호에는 100% 카르복시메틸셀룰로스와 폴리에틸렌 옥사이드, 알칼리 금속염, 및 외용 붕대로서 사용하기 위한 가소제로 만들어진 필름이 설명되어 있다. 이 재료들은 혈장과 물에 급속히 용해되므로 고유의 필름으로서의 체류시간은 극히 짧을 것이다. 따라서, 이러한 조성물들은 외과적 유착을 완화시키는데는 부적절하다.
Smith 등의 미국특허 제 3,387,061호에는 pH를 3.5 미만, 바람직하게는 3.0 미만으로 저하시킨 다음 건조시킨 후 얻어진 침전물을 하소시킴으로써 만들어진 카르복시메틸셀룰로스와 폴리에틸렌 옥사이드의 불용성 회합 복합체가 설명되어 있다. 이 막들은 유착을 경감시키기 위한 외과적 용도를 위해 고안된 것이 아니다. 이러한 막은 수술후 유착을 방지하기는데 이상적이기에는 불용성이 지나치고, 너무 딱딱하며, 거의 팽윤되지 않는다. 뿐만 아니라, 이들의 지나친 산성도는 조직에 염증을 유발할 수 있다.
Burns 등의 미국특허 제 5,017,229호에는 히알루론산, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 화학적 가교제로 만들어진 비수용성 필름이 설명되어 있다. 카르보디이미드와의 공유 교차결합으로 인해, 이 필름들은 과량의 가교제를 제거하기 위해 강도높은 세정공정이 요구되고; 가소제 없이 만들어지기 때문에, 유착을 방지하는데 이상적으로 적합하기에는 지나치게 딱딱하고 부서지기 쉽기 때문에, 신체 조직 및 장기의 모양에 쉽게 맞출 수 없다.
따라서, 이제까지 성공적인 항유착막은 거의 없었다. D. Wiseman은 In Polymers for the Prevention of Surgical Adhesions, In; Polymeric Site-specific Pharmacotherapy, A.J. Domb, E., Wiley & Sons, (1994)에서 당해 기술분야의 기술수준을 점검한 바 있다. 현재 이용가능한 유착방지 젤은 이온적으로 가교된 히알루론산으로 만들어진 것이다. Huang 등의 미국특허 제 5,532,221호. 가교는 철, 알루미늄 또는 크롬 염과 같은 다가 양이온의 포획에 의해 가교가 생성된다. 불행하게도, 히알루론산 (천연의 것이나 바이오엔지니어링 처리된 것이나)은 상당히 고가이다. 따라서, 종래 기술은 본 발명의 다양한 외과 용도에 이상적으로 적합한 막은 전혀 개시하고 있지 못하다. 따라서, 본 발명의 몇가지 목적을 예시하면 다음과 같다.
본 발명의 첫번째 목적은 수술시 및 수술 후 유착 형성의 가능성을 감소시키 는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 여기에는 일차 또는 이차 수술시 de novo 유착 형성의 예방이 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적은 일차 공정 후 형성된 de novo 유착을 제거할 목적으로 의도된 이차 공정 후의 유착의 재형성을 방지하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 중요한 상처 치유의 초기 단계 동안 외과수술 부위에서 본래의 상태로 유지될 수 있는 저렴한 유착방지막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고유의 하이드로젤을 형성하도록 통제된 방식으로 신속하게 수화될 수 있는 유착방지막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 체내에서 흡수가능 (resorbable)하고 몸 밖으로 완전히 제거가능한 유착방지막을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 외과수술이 진행동안 조작 특성이 우수하고, 조직에 대한 순응성이 좋으며, 유연하고, 강할 뿐 이나라, 조직 표면에 쉽게 성형가능하고, 유착 형성 가능성이 최소화될 때까지 수술 부위에 확실히 붙어있을 수 있기에 충분한 생체부착성을 갖는, 항유착막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 막에 통합될 약물의 소망되는 특성을 유착방지막에 제공함으로써, 약물을 수술 부위에 일정 기간 동안 국부적으로 전달할 수 있도록 하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 pH, 카르복시다당류/폴리에테르 회합 복합체 내의 카르복실 잔기 및 폴리에테르의 양을 세밀히 조절하고, 폴리머들 사이의 결합 정도를 세밀하게 조절함으로써 유착방지막의 특성을 조심스럽게 조절한다. 폴리에테르의 분자간 결합 정도 및 양을 미세하게 조절함으로써, 본 발명자들은 막의 물리적 특성을 미세하게 변화시킬 수 있었고 따라서, 소망되는 치료결과를 달성하기 위해 막의 항유착성, 생체부착성, 생체흡수성, 및 혈전형성 방지특성을 최적화할 수 있었다.
지나친 수화는 막을 비가역적으로 변형시켜 "느슨한 젤 (loose gel)"로 만들 수 있는데 이것은 원 위치에 머무르지 않거나 또는 붕괴될 것이다. 덧붙여, 지나친 팽윤 (swelling)은 과도한 정전 압력을 발생시키고 이것은 조직 및 장기의 기능에 악영향을 미칠 수 있다. 막은 생리적으로 허용가능하고, 유연하여야 하며, 요구되는 정도의 생체흡수성을 가져야만 할 뿐 아니라, 요구되는 정도의 혈전형성 방지성을 가져야 하고, 생물학적으로 비활성적이어야 한다.
발명의 요약
본 발명의 한가지 측면은 수술후 유착을 억제하는데 유용한 카르복시다당류 (CPS: carboxypolysaccharide)와 임의로 폴리에테르 (PE)의 고분자간 결합 (intermacromolecular association)으로 만들어진 조성물이다. 본 발명의 또 다른 측면은 소망되는 물리적 및 생물학적 특성을 발휘하는 CPS 및 PE의 복합체를 제조하는 방법이다.
소망되는 특성을 갖는 복합체의 제조는 폴리머들 사이의 결합도를 변화시킴으로써 달성된다. 특성의 이러한 변동은 캐스팅 용액의 pH (이하 "막의 pH"라 칭함), 폴리머의 분자량, 폴리머 혼합물의 조성 백분율, 및/또는 CPS 내에서의 카르복실 잔기에 의한 치환도 (d.s.:degree of substitution)를 변화시킴으로써 달성된다. 막 특성의 부가적인 변동은 막의 제조 초기 단계 후 막을 컨디셔닝시킴으로써 달성된다. 여러가지 특성을 나타내도록 선택된 여러가지 층을 갖는 다층막 역시 본 발명의 한 측면이다.
또한, 본 발명의 몇가지 측면에 따라, 조직에 직접 약학적 화합물을 전달하기 위해 막에 약물을 포함시킬 수 있다.
소재는 생체순응적이고, 소망되는 기간 내에 신체로부터 제거되며, 제어가능한 것들이다. 본 발명의 막은 수술후 유착 형성을 억제하기 위해 사용된다.
종래기술과 달리, 소망되는 특성을 갖도록 항유착 조성물을 제조할 수 있다. 뿐만 아니라, 항유착막 제조 후 컨디셔닝시킴으로써 수술후 유착을 완화시키기 위한 본 발명의 용도에 바람직한, 예기치 않은 특성이 결과된다.
정의
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 다음에 본 발명에서 사용되는 용어들을 정의하였다.
"유착"이라 함은 외상과 같은 염증성 자극 후에 형성되는 조직과 기관 사이의 비정상적인 부착을 의미한다. "유착 방지" 및 "항유착"이라 함은 상처난 조직들 사이, 및 상처난 조직과 상처나지 않은 조직 사이에서 섬유상 밴드 및 수술후 상처가 형성되는 것을 방지 또는 억제한다는 의미이다.
"회합 복합체 (association complex)" 또는 "고분자간 복합체 (intermacromolecular complex)"란 CPS 및/또는 PE를 함유하는 폴리머들 간에 형성된 분자 네트워크를 의미한다.
"생체부착성 (bioadhesive)"이라 함은 살아있는 조직에 접착할 수 있음을 의미하는 것이다.
"생체흡수가능한 (bioresorbable)"이라는 용어는 흡수되어 신체로부터 제거될 수 있음을 의미하는 것이다.
"생체적합한 (biocompatible)"이란 용어는 살아있는 조직 및 생명체에 생리적으로 허용가능함을 의미하는 것이다.
"카르복시메틸셀룰로스 (CMC)"라는 용어는 반복되는 셀로바이오스 단위로 구성된 폴리머를 의미하는 것으로서, 1,4 글루코시드 결합에 의해 연결된 2개의 안하이드로글루코스 단위 (B-글루코피라노스 잔기)를 추가로 함유한다. 셀로바이오스 단위는 가변적으로 카르복실화한다.
"치환도 (d.s.: degree of substitution)"라는 용어는 셀로바이오스 1몰 당 존재하는 카르복실 잔기의 평균 갯수를 의미한다.
"추간판절제술 (discectomy)"라는 용어는 파열된 척추 디스크를 제거하는 외과적 수술을 의미한다.
"내시경 (endoscope)"라 함은 복강경 (laparoscope) 또는 관절경 (arthroscope)과 같이, 체내의 조직을 가까이 관찰하기 위한 섬유성 광학기구이다.
"섬유 조직 (fibrous tissue)"라는 용어는 상처 또는 유착을 의미하는 것이다.
"히알루론산 (HA)"라는 용어는 N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산의 반복되는 이당류 단위체로 구성된 음이온성 다당류를 의미한다. HA는 연결 조직의 세포외 매 트릭스의 천연 구성분이다.
"수화 (hydrarion: 또는 "팽윤(swelling)")라는 용어는 폴리머 용액에 의한 용매의 테이크 업 과정을 의미한다.
"수화율 (hydration ratio: 또는 팽윤율)"이란 수화된 막의 습중량에서 건중량을 뺀 값을 건중량으로 나눈 값에 100%를 곱한 것이다.
"하이드로젤 (hydrogel)"이라는 용어는 친수성 폴리머의 3차원 네트워크를 의미하는 것으로 그 안에는 대량의 물이 존재한다.
"라미나 절제"란 하나 이상의 척추판 (vertebral lamina)를 제거하는 외과 수술을 가리킨다.
"복강경 (laparoscope)"라는 용어는 복부내의 관통상처를 통해 삽입되는 작은 직경의 현미경을 가리키는 것으로서, 미소한 침입성 외과수술시 관찰을 위해 사용된다.
"막 pH"라 함은 막을 만드는 캐스팅 용액의 pH를 의미한다.
"중피 (mesothelium)"이라는 용어는 흉막강, 위심강 및 복강을 감싸주는 상피를 의미한다.
"복막 (peritoneum)"이라는 용어는 복강과 주변 내장을 감싸주는 장막 (serous membrane)을 의미한다.
"폴리에틸렌 옥사이드"라 함은 에틸렌 옥사이드 모노머로 구성된 비이온성 폴리에테르 폴리머를 의미한다.
"조직 빈혈 (tissue ischemia)"이라는 용어는 살아있는 조직으로의 혈류가 고갈된 것을 의미한다.
본 발명은 카르복시다당류(CPS) 및 폴리에테르(PE)의 이식가능하고, 생체흡수가능한 회합 복합체를 상처부위에 전달하는 단계를 포함하는, 수술시 및 수술후의 유착형성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 복합체는 일반적으로 적절한 양의 CPS와 PE의 조성물을 용액 중에서 한데 혼합한 다음, 임의로 이 용액을 소망하는 pH로 산성화시켜 산성화된 회합 복합체를 얻은 후, 요구되는 경우, 이 용액을 적절한 평판에 부어 혼합물을 건조시킴으로써 감압 (>0.01 Torr) 또는 상압 (760 Torr) 분위기에서 막을 형성시킴으로써 제조한다. 회합 복합체는 상처 치유과정 동안, 조직들 사이에 위치시켜 그 사이에서 접찹물을 형성하게 된다. 복합체는 그의 조성, 제조방법, 및 제조후 컨디셔닝 조건 등에 따라 다양한 시간 동안 원래 위치에 남아있는다. 실질적으로 조직이 치유되면, 복합체는 분해 및/또는 용해되어 체내로부터 제거된다.
본 발명에 따른 막은 소망되는 정도의 경도, 다양한 생체흡수율, 다양한 정도의 생체부착성, 다양한 정도의 항유착 효과 및 다양한 정도의 항혈전형성 특성을 갖도록 만들 수 있다.
비록 회합 복합체 형성의 정확한 메카니즘은 완전히 알려지지 않았지만, 한가지 이론은 다당류의 카르복실 잔기와 폴리에테르의 에테르 산소 원자 사이에 수소결합이 발생한다는 것이다. Dieckman외, Industrial and Engineering Chemistry 45(10):2287-2290 (1953). 도 1은 이 이론을 설명해준다. 막이 캐스트되어 나오게되는 폴리머 용액 ("캐스팅 용액")의 pH를 적절한 산을 이용함으로써 산성 pH로 조심스럽게 적정한다. 산 (예컨대 염산)을 혼합 폴리머 캐스팅 용액에 첨가함으로써 초기의 중성, 음이온성 다당류 카르복실기는 양성자화된, 유리 카르복실산기로 전환된다. 양성자화된 카르복실 잔기는 이어서 폴리에테르의 에테르 산소 원자에 정전기적으로 결합함으로써, 쌍극-쌍극 상호작용의 형태인 수소 결합이 형성되는 것이다.
캐스팅 용액의 pH가 감소하게 되면 폴리에테르와 가능한 수소 결합의 수를 증가시키는 양성자화된 카르복실 잔기의 수가 증가하게 된다. 이것은 폴리머 네트워크를 강화시키고, 보다 강하고, 보다 내구성이 우수하며, 가용성이 덜하며, 덜 생체흡수적인 막을 결과시킨다. 다른 한편, 캐스팅 용액이 중성 pH 근방이면, 카르복시다당류상의 카르복실기는 보다 음성적인 전하를 띠게되고 서로서로 및 PE의 에테르 산소들간에 척력이 작용하여, 구조적인 완벽성이 거의 또는 전혀 없는 약하게 결합된 젤이 초래된다.
설명 목적을 위해, 이러한 상호작용의 세가지 경우를 도 1에 구별하여 도시하였다. 도 1은 카르복시다당류로부터의 4개의 카르복시메틸기가 폴리에테르 (PE) 사슬의 4개의 에테르 산소 원자의 반대편에 정렬되어 있는, 가능한 분자간 착화의 도식적인 도면이다. 도 1a는 pH가 약 7인 경우 존재하게 될 상황을 도시한다. 중성 pH에서는, 카르복실 잔기가 해리되어, PE의 에테르 산소 원자와 CPS의 음하전된 카르복시메틸기 사이에 아무런 수소 회합 복합체가 형성되지 않는다. 도 1b는 pH가 약 2인 경우 존재하게 될 상황을 도시한 것이다. 낮은 pH에서는, 대부분의 카르복실 잔기가 양성자화되어, 대부분이 PE의 에테르 산소 원자에 수소결합한다. 도 1c는 pH가 약 3~5인 경우에 존재하게 될 상황을 도시한 도면이다. CPS의 pKa가 약 4.4이면, 카르복실기의 절반이 양성자화되고 따라서 PE의 상응하는 에테르 산소 원자에 수소결합하게 된다. 이 중간 pH 영역에서는, 본 발명에 따라 가교도를 미세하게 조절할 수 있다 (도 2).
도 1b에 따라 만들어진 막들은 Smith 등 (1968)에 설명된 것들과 유사하다. 이들에는 이상적인 유착 방지막의 몇가지 중요한 특성이 결여되어 있다. 뿐만 아니라, 이들은 감촉이 거칠고, 유연하지 못하며, 거의 녹지 않는다. 이들은 불용성이기 때문에, 충분히 짧은 기간 내에 체내로부터 제거되지 못할 것이다. 뿐만 아니라, 캐스팅 용액의 높은 산도로 인해, 이들은 보다 중성적인 pH 막에 비해 상대적으로 더 많은 양의 산을 조직에 전달한다. 생리적인 메카니즘은 조직의 손상이 일어나기 전에 이러한 산의 하중을 중화시키는데 어려움을 겪을 수 있다. 따라서, 이들은 생체적합성이 나쁘다.
전술한 종래기술의 막과 대조적으로, 본 발명은 도 1c에 도시된 바와 같은 유착방지막을 제공한다. 이러한 막은 중간정도의 pH 범위, 대개 pH 3 내지 5 사이에서 만들어짐으로 해서, 가교량이 지나치게 크지도 않고 (가교량이 너무 크면 복충분히 빠른 정도로 용해되지 못하는 복합체가 결과될 수 있다), 지나치게 작지도 않다 (가교량이 너무 작으면, 너무 빨리 붕괴되는 복합체가 결과될 수 있다). 뿐만 아니라, 캐스팅 용액의 pH이 변화되면 용액의 유동학적(rheological) 특성이 변화되고 (표 1), 이러한 용액으로부터 만들어진 막의 물리적 특성도 변한다 (표 2).
본 발명에서는 상술한 회합 복합체의 형성 메카니즘이 필요치 않다. CPS와 PE에 대한 본 발명자들의 연구결과는 구성분들간의 하등의 특정 결합 이론에 의존하지 않고, 본 발명을 설명해준다.
CPS/PE 캐스팅 용액으로부터 막을 제조하기 위해 필요한 사항은 단지 CPS와 PE 용액이 다루기 쉽기만 하면 된다는 것이다. CPS의 묽은 용액 (약 10 %중량/용량 이하)은 조작하기가 쉽고, 약 2% CPS 용액이면 다루기가 더 쉽다. 약 20% (중량/용량)의 PEO 용액은 만들기도 쉽고 다루기도 쉬우며, 약 1 중량%이면 조작하기 쉽다.
카르복시다당류는 생체적합한 소스이면 어느 것이든 무방하고, 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로스, 키틴, 히알루론산, 전분, 글리코겐, 알지네이트, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시메틸 키토산, 및 글리코사미노글라이칸, 예컨대 헤파린, 헤파린 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 카르복시에틸 셀룰로스를 사용하는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)가 좋다. 카르복시다당류의 분자량은 100 kd 내지 10,000 kd이면 된다. 600 kd 내지 1000 kd 범위의 CPS가 좋으며, 700 kd의 CPS가 특히 성능이 좋고 쉽게 구할수도 있다.
마찬가지로, 사용되는 폴리에테르도 크게 한정되지 않는다. 본 발명에서 바람직한 폴리에테르는 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)이다. CMC 소듐은 그 자체로 젤 형성시 항유착 벽으로서 사용되어온데 비해, CMC/PEO 막은 유착 방지에 유용한 독특 한 특성을 갖는다.
CMC와 PEO로 함께 만들어진 막은, CMC만으로 만들어진 막 (단단하고 딱딱하다)에 비해 더 유연하다. 따라서 이 막은 다양한 조직에 믹접히 부착될 수 있도록 해당 조직의 모양에 매우 알맞게 수술시 조작될 수 있다. 또한, 복합체에 PEO가 포함됨으로써, 막에 대한 혈액 단백질과 혈소판의 부착성을 감소시킴으로써 부착방지를 도와주는 항혈전형성 특성이 부여된다 (Arniji, Biomaterials, 16:593-599 (1995); Merill, E.W., PEO and Blood Contact in Polyethylene Glycol Chemistry-Biotechnical and Biomedical Applications, Harris J.M. (ed), Plenum Press, NY, 1992; Chaikof 외, A.I. Ch.E. Journal 36(7):994-1002 (1990)). PEO-함유 막은 CMC만을 함유한 막보다 훨씬 더, 조직 표면에의 피브린 응혈 접근을 막는다. 인장강도 또는 유연성에 손상을 줌이 없이 CMC/PEO 막의 유연성을 증가시킴으로써 외과수술시 막의 조작 특성을 향상시킬 수 있다. 본 발명에서 사용되는 폴리에테르의 분자량 범위는 5 kd에서 8000 kd 일 수 있다. 100 kd 내지 5000 kd 범위의 폴리에테르가 성능이 좋으며 상업적으로 구하기도 쉽다.
다당류와 폴리에테르의 비율을 변화시킴으로써 용액의 점탄성 (viscoelastic) 특성을 변화시킬 수 있으며 (표 4, 5), 유착방지도와 항혈전형성 효과의 정도를 달리할 수 있다. CPS의 백분율을 증가시키면 생체부착성이 증가되는 반면, 항혈전형성 효과는 감소된다. 반대로, PE의 백분율을 증가시키면, 항혈전형성 효과는 증가되지만, 생체부착성은 감소된다. 카르복시다당류 대 폴리에테르의 백분율은 10 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 50% 내지 90%, 가장 바람직하게는 90% 내지 95%이다. 반대로, 폴리에테르의 백분율은 0 내지 90%, 바람직하게는 5 내지 50%, 가장 바람직하게는 5 내지 10%인 것이 좋다.
CPS와 PE사이의 회합 복합체의 결합 결속도와 그에 따른 회합 복합체의 물리적 특성을 밀접히 조절할 수 있다. 회합 복합체의 pH를 감소시키면 수소 가교량이 증가된다. 마찬가지로, 막 중의 카르복시 다당류의 치환도가 증가되면, 주어진 pH에서 회합 복합체 중의 가교량이 증가되고, 그에 따라, 용해도는 감소되며, 따라서 복합체의 생체흡수성이 감소된다. 저pH 폴리머 용액으로부터 만들어진 막은 일반적으로 더 단단하고 딱딱하며, 보다 천천히 녹기 때문에 높은 pH 용액 또는 하이드로젤 용액으로 만들어진 막보다 조직에서의 체류시간이 더 길다. 저 pH 폴리머 용액막은 일반적으로 유착 형성 기간이 긴 상황, 또는 서서히 치유되는 조직에서 유용하다. 이러한 상황은 인대와 힘줄, 치유가 더딘 조직의 와과수술의 회복시 발생할 수 있다. 따라서, 장기간 유지되는 막은 그러한 조직 사이에서의 유착 형성을 최소화시킬 수 있다. 그러나, 저 pH 막은 접혀졌을 때 쉽게 부서지고, 잘 깨지는 경향이 있다.
이와 대조적으로, 고 pH 용액으로 만들어진 막은 저 pH 용액으로 만들어진 막보다 더 유연하고 사용하기도 도 쉽다. 이들은 저 pH 용액으로 만들어진 막보다 생체부착성이 더 좋고 더 빨리 생체분해되며, 따라서, 유착 형성 기간이 짧은 경우 더 유용하다. 이러한 막은 매끄럽고, 유연하며, 저 pH 용액으로 만든 막에 비해 부서짐이나 깨짐이 없이 접혀질 수 있다.
본 발명의 회합 복합체의 pH는 1 내지 7, 바람직하게는 2 내지 7, 더욱 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 6.0인 것이 좋다. 특정 용도를 위해, pH가 약 4.1인 것이 바람직한데, 이 pH에서는 본 발명에서 고려되는 대부분의 용도를 위한 생체부착성, 항유착특성, 생체흡수율 및 생체적합성 사이에 소망되는 균형이 잡혀지게 된다.
생체부착성은 고분자의 생물학적 조직에의 부착으로서 정의된다. 생체부착성은 외과수술부위에 놓여진 후 그로부터 잠정적인 벽이 미끌어지면 안되기 때문에 외과적 유착을 방지하는데 있어서 중요하다. CMC와 PEO 두가지 모두 개별적으로 생체부착성이 있다 (예컨대 Bottenberg외, J. Pharm. Pharmacol. 43: 457-464 (1991)). 물에 노출되면 팽윤하는 것으로 알려진 다른 폴리머들과 마찬가지로, CMC/PEO 막도 생체부착성이 있다.
수화는 막의 생체부착성에 기여한다 (Gurney외, Biomaterials 5:336-340 (1984); Chen 외, Compositions Producing Adhesion Through Hydration, In; Adhesion in Biological Systems, R.S. Manly (Ed.) Acad. Press NY (1970), Chapter 10). 이 현상의 한가지 가능한 이유는 수화가 증가할수록, CMC상의 전하가 더 많이 노출되고, 그에 따라, 조직 단백질에 더 잘 결합할 수 있게 될 수 있다는 것이다. 그러나, 과도한 수화는 생체부착성을 저하시킨다. 따라서, 막의 생체부착성을 조절하는 수단은 그들의 수화 특성을 제어하는 것이다.
본 발명의 막은 PBS 용액에서 급속히 수화된다 (도 3). 이러한 거동은 외과수술시 습한 조직에 놓여진 막과 닮은 것이다. 막의 수화는 장벽 두께와 그의 유연성을 모두 증가시키기 때문에, 유착이 형성될 수 있는 기간동안 분리하고자 하는 조직의 형상에 알맞게 될 수 있다. 최적의 유착방지를 위한 바람직한 수화율 (물 흡수로 인한 질량 증가%)은 500% 내지 4000%이며, 더욱 바람직한 수화율은 700% 내지 3000%, 유착을 완화시키기 위한 가장 바람직한 수화율은 약 2000%이다 (도 4).
회합 복합체의 pH를 감소시키는데 더해, 증가된 분자간 결합은 카르복실 치환도의 증가에 따라 CPS를 사용함으로써 달성된다. CPS상의 양성자화가능한 카르복실 잔기의 밀도를 증가시킴으로써, 비교적 높은 pH 에서조차도 수소결합 형성 가능성이 증가된다. 치환도는 0보다 커야한다. 즉, 수소결합 형성에 필요한 카르복실기가 있어야만 한다. 그러나, 사카라이드 1몰 당, 카르복실 3몰이 존재할 수 있는 셀룰로스 유도체의 경우 상한선은 3이다. 따라서, 본 발명의 가장 넓은 의미에서, d.s.는 0보다 크고 3 이하이다. 바람직하게는 d.s.가 0.3 내지 2 인 것이 좋다. d.s.가 0.5 내지 1.7인 CPS가 성능이 좋고, d.s.가 약 0.65 ~ 1.45인 CPS가 특히 성능도 좋고 상업적으로 구하기도 쉽다
본 발명의 복합체는 체내에서 유한의 체류시간을 갖도록 의도된 것이다. 외과수술 부위에 일단 놓이게 되면, 건조된 막은 급속히 수화되어 젤상 시트로 변환되며 한정된 기간동안 장벽으로서 역할하도록 고안된다. 일단 실질적으로 치유되면, 항유착벽은 자연적으로 붕괴되며, 성분들은 체내로부터 제거된다. 체내로부터 제거되는데 걸리는 시간은 29일 이하인 것이 좋은데, 이는 체내에서 30일 이상 유지되도록 의도된 장치에 대한 식품의약청의 규제가 심화되었기 때문이다.
CMC/PEO 복합체의 생체흡수 메카니즘은 잘 이해되지 않고 있다. 그러나, 생체흡수 과정의 초기 단계는 CMC와 PEO의 네트워크의 가용화이다. 따라서, 복합체의 용해성이 증가되면 조직으로부터의 성분 제거용이성이 증가된다 (도 5). 용해되면, CMC와 PEO는 순환계내로 확산되어 간과 신장으로 운반되고, 여기서 대사되거나 또는 체외로 제거된다. 또한, 효소작용이 탄수화물을 분해시킬 수 있다. 뉴트로필과 기타 염증성 세포에 함유된 효소들은 폴리머 네트워크를 분해할 수 있고 따라서 성분들을 체외로 제거하는 비율이 증가된다.
막의 분해 및 용해율 및 파괴율은 CPS/PE 비율을 변화시킴으로써, 그리고 PE와 CPS의 분자량 및 CPS의 적절한 치환도를 선택함으로써 회합 복합체 형성시 pH의 세심한 조절에 의해 조작한다. CPS의 분자량을 감소시키면 그의 용해도가 증가한다 (Kulicke외, Polymer 37(13): 2723-2731 (1996). 막의 강도는 외과수술 응용에 맞출 수 있다. 예컨대, 특정의 외과수술 (예컨대 척추 또는 힘줄)은 다른 경우 (예컨대 복강내)보다 더 강하고 내구성있는 막이 필요로 될 수 있다. 상기 실험 변수들의 조작은 체내에서의 다양한 체류시간을 갖는 제품의 제조 및 사용을 가능케 한다.
본 발명의 복합체의 생체적합성은 그의 산성도의 함수이다. 고도로 산성인 복합체는 보다 중성적인 복합체보다 조직에 상대적으로 더 많은 총산을 부여한다. 또한, 복합체로부터 수소 이온이 빨리 해리될수록, 완충, 희석 및 기타의 청소 메카니즘에 의한 산 부하 (acid load)를 생리적 메카니즘이 더 빨리 보상하여야만 한다. 생체내에서 막에 의해 포기된 산의 총량 및 비율을 모방하기 위해서, 막을 PBS 용액에 넣고 PBS의 산성도를 측정한다. 막 pH에 더해, 막의 조성 역시 신체에 전달되는 산 부하에 영향을 미친다. 도 6과 표 3 및 표 6은 막에 의한 조직에로의 산의 절단을 모방하기 위해 고안된 연구 결과를 나타내준다.
막 제조 후, 막을 사용자의 특정 필요에 적합하게 변형시킬 수 있다. 예컨대, 비교적 생체흡수성이 있는 막을 염산, 황산, 인산, 아세트산, 또는 질산과 같은 산 (이에 한정되지 않음)을 함유하는 용액으로 처리하는, "산성"법에 의해 상기 막을 보다 불용성으로 만들 수 있다.
반대로, 비교적 비-흡수성인 산성 막은 이를 암모니아 ("알칼리"법)으로, 또는 포스페이트 완충액 (PB) 또는 포스페이트 완충염수 (PBS: "완충액"법)와 같은 완충액으로 컨디셔닝처리함으로써 보다 더 생체흡수가능하고 생체부착적으로 만들 수 있다. pH 7.4에서 PBS 10mM 용액이 바람직한데, 이는 포스페이트 완충액의 생체적합성 때문이다. 또한, 막의 pH는 낮은 pH에서 만들어진 막의 장점을 제거함이 없이 완충될 수 있다. 따라서, 본래의 산성 막은 서서히 수화되어 그의 pH가 알칼리 또는 완충액 처리에 의해 상승된다 해도 비교적 긴 체류시간을 가질 수 있게 될 것이다.
표 7은 CMC/PEO 막의 특성에 미치는 암모니아 처리효과를 나타낸다. 본래 산성도가 높은 막 (pH 2.03)은 본래의 pH가 7.40인 PBS 완충액의 pH를 4.33으로 낮춤으로서 산성화시켰다. 이 막을 PBS 용액에 침적시킨 후, 원래 건조 중량의 2.5배가 되도록 수화시키고 PBS에서 4일 후, 이 막은 그의 원래 중량의 약 29%를 잃었다. 동일한 막에서, 0.5N 암모니아 용액중에서 1분간 인큐베이션시키자 막이 실제로 중화되어 완충액내로 수소 이온이 거의 방출되지 않았으며, PBS 용액의 pH는 거의 중성으로 남아있었다 (pH 7.29).
표 8은 CMC/PEO 막의 특성에 미치는 포스페이트-완충액 처리 효과를 나타낸 것이다. 점차 긴 기간동안 50mM 포스페이트 완충액으로 처리된 막은 PBS 용액으로의 그의 산 방출이 줄어드는 것으로부터 판단되는 바와 같이 점차 중성 pH를 갖게되었다. 마찬가지로, PBS (10mM 포스페이트 완충액)는 막 중의 산을 중화시켰다 (표 9). 따라서, 조직에 생리적으로 적합한 막을 만들 수 있지만, 회합 복합체를 만들어내는 본래의 산성 pH에서 이들이 만들어지기 때문에, 막은 원래의 복합체의 바람직한 특성을 유지한다.
또한, 예컨대, 보다 높은 pH를 갖는 외막과 그에 의해 둘러싸인 보다 낮은 pH의 내막을 갖는 다층막을 만들 수도 있다. 이 조성은 장기간 안정성을 갖는 막의 도입과 내막의 낮은 생체흡수율의 도입을 가능케하는 한편, 조직 손상 및 염증성 응답의 촉진과 같은, 낮은 pH막의 악영향을 최소화시켜준다. 뿐만 아니라, 고 pH 외막은 저 pH막보다 생체부착성이 더 높아서, 이러한 막이 원래의 장소에 보다 안정적으로 남아있게 해준다.
다층막 역시 한층의 순수한 CPS 또는 PE 막을 포함하도록 만들어질 수 있다. 이러한 막은 CPS와 PE의 부수적인 특성인 유연성, 항유착성, 및 용해특성을 가질 수 있고, 다른 순수한 물질의 특성을 가질 수 있다. 예컨대, 생체부착성은 CPS의 특성이며, 순수한 CPS 쪽은 생체부착성을 최고도로 가질 것이다. 한편, 순수한 PE막은 가장 높은 항혈전형성 특성을 가질 것이다. 따라서, 각 성분의 소망되는 특성이 조합된 막을 만드는 것이 가능하다.
외과수술 부위에 전달하고자 하는 약물이 통합된 막을 만들 수 있다. 약물을 막에 통합시키는 것은 Schiraldi 등의 미국특허 제 4,713,243호에 설명되어 있다. 약물의 통합은 제조단계에서 행할수도 있고 또는 그 후, 삽입전 막의 컨디셔닝시에 첨가할 수도 있다. 유착형성을 억제할 수 있는 약물로는 헤파린 또는 조직 플라스미노겐 활성인자와 같은 항혈전형성 제제, 항염증제와 같은 약물, 예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 또는 기타, 비스테로이드계 항염 약물을 들 수 있다. 또한, 호르몬, 화학주성 (chemotatic) 인자, 진통제, 또는 마취제등을 제조시 또는 컨디셔닝시 첨가할 수 있다. 막 성분 및 막 제조에 적합한 여하한 약물 및 기타 제제들을 본 발명에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 이용될 수 있는 외과수술 유형에는 제한이 없다. 외과수술의 예로는 복부, 안과, 정형외과, 위장계, 흉부, 두개, 심장혈관계, 부인과, 관절계, 비뇨기과계, 성형, 또는 근육골격계 수술을 들 수 있다.
모든 개복술의 67% 내지 93%와 복강경은 유착 형성을 초래한다. 특수한 복부 수술은 장, 충양돌기, 담낭절제술, 헤르니아 복구, 복강 유착의 용해, 신장, 방광, 요도 및 전립선 수술을 포함한다.
부인과계 수술에는 난소, 팔로피오관(fallopian tugbes) 및 난관채에 부착된 유착증상을 갖는 쌍방 튜브 질환에 기인한 불임 치료가 포함된다. 이러한 수술에는 난관절개술, 난관박리술, 및 난소박리술이 포함된다. 또한, 부인과 수술에는 자궁내막증의 제거, 드-노보 유착 형성 방지, 기형 임신, 자궁 또는 기저부의 근종절제술, 및 자궁절제술이 포함된다.
근육골격 수술에는 요추 척추절제술, 요추 디스크절제술, 굴근 힘줄 외과수 술, 척추 융합 및 관절 대체 또는 복구술이 포함된다.
흉골절제술을 포함하는 흉부 외과수술은 심장과 대동맥 및 흉골 사이의 유착 형성때문에 일차 수술 후 위험할 수 있다. 흉부 외과수술은 우회 문합술, 및 심장 밸브 대체술을 포함한다.
많은 두개 외과수술에 한가지 이상의 수술이 요구되므로, 두개골, 경막, 및 피질과 관련된 유착은 이차 수술을 곤란하게 할 수 있다.
안과적인 외과수술에는 사시 수술, 녹내장 여과수술, 및 누낭 배액계 수술이 포함된다.
항유착 막의 테스트 및 평가를 위한 일반적인 방법
막의 수화율:
막의 수화율 및 수화비율을 측정하기 위해, 바람직하게는 160mg의 건조한 막 단편들을 유리 바이알에 단독으로 올려 놓고, 20ml 포스페이트 완충염수 용액 (PBS, 10 mM, pH 7.4, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO)를 첨가하였다. 막이 수화되어, 연질의 하이드로젤 시트로 되었다. 일정기간 경과 후 (대개 1시간 내지 5일), 수화된 막들을 각각 테스트 바이알로부터 제거하여 폴리스티렌 페트리 디쉬에 놓는다. 1회용 피펫을 이용하여 과량의 물을 제거하고 티슈 페이퍼로 막을 블로팅하였다.
각각의 막을 칭량하고 수화율 (%H)을 다음 공식에 따라 구하였다:
Figure 111999017368656-pct00001
CPS/PE 막의 용해도:
CPS/PE 막의 용해도를 측정하기 위해, 본 발명자들은 물 중에서 상대적인 용해도와 이들의 화학적 조성의 기능으로서의 막의 수성 안정성을 측정하였다. 물 중에서의 막의 용해도는 생체내에서의 막의 흡수 시간과 상관관계를 갖는다.
일반적으로, 이 테스트는 상기 개략된 수화 측정법과 병용한다. 그러나, PBS에 대한 노출로 인해 수화 테스트가 진행되는 동안 막이 염을 흡수한다. 부가된 이러한 염은 인위적으로 높은 건중량을 결과시킨다. 따라서, 수화율 측정 후에 본 발명자들은 막을 탈이온수 (30분간 30ml)에 침적시켜 폴리머 네트워크 중에 통합된 염을 제거하였다. 물을 따라내고 신선한 탈이온수 30ml 분주액을 첨가하였다. 다시 30분간 막을 침적시키고, 페트리 디쉬로부터 꺼내어, 물기를 훔쳐내고, 50℃의 중력 대류 오븐으로 건조시켰다.
건조시간은 막이 흡수한 물의 양에 따라 달랐다. 고도로 수화된, 젤상 막은 건조되는데 24시간이 걸린 반면, 부분적으로 수화된 막은 건조하는데 단지 몇시간만 걸렸다. 막으로부터 과량의 물을 제거한 후, 막의 무게를 재기 1-2시간 전에 실온에서 막을 평형시켰다. 일정한 무게가 얻어질 때까지 칭량을 반복하였다. 일반적으로 공기중의 습기를 흡착함으로 해서 이 기간 동안 막의 재수화가 일어나게 된다.
상술한 탈염공정 후, 30 ml 탈이온수를 함유하는 페트리 디쉬에 막을 넣어 20분 내지 5일간 수화시켰다. 예비연구 결과 pH 6 미만 범위에서는 막이 1시간의 탈염기간 동안 붕괴하지 않았음을 보여주었다.
막의 용해도(S)는 다음 공식에 따라 구하였다:
Figure 111999017368656-pct00002
침적전 건조 질량은 탈염후의 질량이며, 침적후 건조 질량은 물에서의 수화기간 후의 질량이다.
막에 의해 전달된 산 부하 측정
이 테스트는 상술한 수화 및 용해도 테스트와 병행하여 수행하였다. 이 테스트 결과 동물 또는 인간 대상자에게 이식시 막이 조직에 전달할 수 있는 산 부하를 알 수 있다. 막 제조 후, 막을 PBS 용액에 넣자, 복합체가 PBS 용액의 pH를 측정가능한 정도로 감소시켰다.
산 부하 테스트는 Model 40 pH 미터 (Beckman Instruments, Fullerton, CA)를 이용하여 수행하였으며, 160mg의 건조한 막을 유리 바이알에 넣고 20ml PBS를 첨가하였다. PBS 용액의 초기 pH는 7.40이었다; 이 용액의 pH는 막 중의 폴리머가 부분적으로 용해됨에 따라 점차 감소하여 보다 양성자화된 카르복실 잔기를 노출시켰다. 고도로 수화된 막 (pH 4-7)에서는, 수화과정시 발생하는 정전기력에 의해 폴리머 사슬이 잡아당겨짐에 따라 이 과정이 가속되었다.
도 1은 상이한 pH에서의 수소 결합으로부터 초래되는, 카르복시다당류와 폴리에테르 사이의 회합 복합체의 형성 이론을 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 CMC- 및 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)-함유 막을 캐스팅하기 위해 만든 용액의 pH 적정 연구 결과를 도시한 그래프이다.
도 3은 실온에서 2.0 내지 4.31의 여러가지 pH 범위에서 캐스팅 용액으로부터 만든 CMC/PEO 막의 수화 또는 팽윤의 시간에 따른 경과를 도시한 그래프이다.
도 4는 실온에, pH 7.4에서 포스페이트 완충 염수 (PBS) 용액 중 CMC/PEO막의 수화 또는 팽윤 거동을 나타낸 그래프이다.
도 5는 여러가지 조성 및 pH에서 PBS 막에서의 용해도를 도시한 그래프이다.
도 6은 CMC/PEO 막에 의한 PBS 용액의 산성화 연구 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 CMC/PEO 막의 수화 또는 팽윤에 미치는 PEO의 분자량 변화 효과를 나타낸 그래프이다.
다음의 실시예에서, 카르복시다당류/폴리에테르 막의 카르복시다당류로는 CMC, 폴리에테르로는 PEO를 대표예로 하여 설명한다. 다른 종류의 카르복시다당류와 폴리에테르의 회합 복합체도 동일한 방식으로 제조 및 사용될 수 있음이 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않으며, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 어떠한 균등한 방식으로도 실시될 수 있다.
실시예 1: 중성 CMC/PEO 막
Aqualon Division of Hercules (Wilmington, DE)로부터 타잎 7HF PH(분자량 약 700kd; 로트 FP 10 12404) 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (CMC)를 얻었다. 분자량이 약 900kd인 PEO를 Union Carbide (Polyox WSR-1105 NF, 로트 D 061, Danbury CT)로부터 얻었다; 분자량이 약 1000 kd인 PEO를 RITA Corporation으로부터 얻엇다 (PEO-3, 로트 0360401, Woodstock, Illinois).
65% CMC와 35% PEO의 조성을 갖는 막을 다음과 같이 제조하였다: 6.5g의 CMC와 3.5g의 PEO를 칭량 접시에서 건조하게 혼합하였다. Model 850 실험실 믹서 (Arrow Engineering, PA)를 이용하여 탈이온수 500ml를 약 750 RPM으로 교반하였다. CMC 및 PEO의 건조 혼합물을 교반된 물에 2분간 서서히 분산시켰다. 폴리머 용액의 점도는 폴리머가 용해됨에 따라 증가하였고, 교반속도는 서서히 감소하였다. 약 15분 후, 교반 속도를 60-120 RPM으로 고정하고, 약 5시간 동안 계속 교반시켜, 육안으로 보이는 덩어리 없이, 2%의 총 폴리머 농도 (중량/중량)를 함유하는 균질한 용액을 얻었다.
CMC와 PEO를 예비-혼합하는 대신, 막에 사용할 캐스팅 용액을 조성하는 또 다른 방법은 폴리머를 개별적으로 용해시키는 것이다. 적절한 양의 HCl을 첨가함으로써 음이온 폴리머, CMC를 산성화시킬 수 있다. 예컨대, 500 ml 탈이온수에 CMC 7HF 10.0g을 용해시켜 만든 500ml 뱃치의 2% CMC를, 2700 μl의 진한 HCl을 첨가함으로써 pH 2.6으로 산성화시켰다 ("용액 A"). 이와 별도로, 2% PEO를 만들었다 (w/v 900,000 MW, "용액 B"). 실시예 1의 실험실 교반기를 이용하여 60 RPM에서 용액 A 및 B를 특정 비율로 완전히 혼합하였다. 총 폴리머 농도를 실시예 1-2에서처럼 2% (w/v)로 유지시켰다.
이 용액 20g을 100 x 15 mm 원형 폴리스티렌 페트리 디쉬 (Fisher Scientific, Santa Clara, CA)에 부어 용액으로부터 캐스팅시켰다. 이 페트리 디쉬 를 40~45℃로 맞춰진 실험실용 중력 대류 오븐에 넣고, 760 Torr에서 밤새 건조시켰다. 얻어진 막을 Exacto 나이프를 이용하여 폴리스티렌 표면으로부터 조심스럽게 떼어내었다.
보다 큰 막의 경우, 243 x 243 x 18 mm 폴리스티렌 디쉬 (Fisher Scientific)를 이용하였다. 원형막 (이 경우, 220g의 캐스팅 용액을 이용하였다)동일한 중량대 표면적 비율을 이용함으로써, 건조 중량이 약 4.5g인 막이 결과되었다. 이 막은 균질하고, 매끄러우며 유연한 것으로 나타났다. 이 막 160mg을 PBS 용액 (pH 7.4) 20ml에 넣어도 용액의 pH는 변화하지 않았다. 건조한 인장강도와 파단시 % 탄성률은 산성화된 캐스팅 용액으로부터 만들어진 상응하는 막보다 약간 높았다 (표 2). 탈이온수 또는 PBS에 놓였을 때, 이 막은 과도한 팽윤을 나타냈고 그의 시트 구조를 급속히 상실하여 (10분 이내) 폴리머 용액내로 실질적으로 균질하게 분산된 젤상 물질이 형성되었다.
실시예 2: 약하게 산성화된 CMC/PEO 막 및 하이드로젤
중간 pH 영역에서 (2.5<pH<7) 산성화된 막을 만드는 방법은 실시예 1에 개략된 공정에 따른다. 실시예 1에 명시된 폴리머를 함유하는 중성 혼합 폴리머 용액에 진한 염산 (HCl, 37.9%, Fisher Scientific, Santa Clara, CA)을 첨가함으로써 산성화시키는 한편, 1시간 동안 60 ~ 120 RPM에서 폴리머 용액을 교반하였다. 먼저, 백색 침전물이 용액 중에 형성된다; 침전물이 서서히 사라지며 안정한 용액이 형성된다. 일반적으로, 2% 총 폴리머 농도가 안정한 캐스팅 용액의 소망되는 점도를 달성하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 이보다 높은 폴리머 농도는 지나치게 점도가 높 아서 붓기가 너무 어려운 폴리머 용액을 결과시켰다. 이보다 낮은 폴리머 농도에서는 동일한 막 중량에 대해 보다 많은 캐스팅 용액을 요구하였고 이것은 동등한 막을 건조시키는 시간을 크게 증가시켰다. 실시예 1의 65%CMC / 35% PEO 폴리머 500 ml 혼합물 중, 캐스팅 용액에서 pH 3.1을 달성하는데는 진한 HCl 1500 μl이 필요하다. 이 산성화 공정에 의해 출발 폴리머 용액의 점도가 적어도 50% 감소하였다.
여러가지 폴리머 혼합물 (100% CMC 및 100% PEO 포함)에 대한 적정 커브를 도 2에 나타내었다. 도 2는 CMC/PEO 혼합물의 조성에 따라 소망되는 pH를 갖는 캐스팅 용액을 만드는데 필요한 HCl의 양을 도시한 도면이다. 100% CMC (■)로 만들어진 막은 동일한 정도로 산성화되는데 다른 조성보다 더 많은 산을 요구한다. PEO의 농도를 증가시키면 (CMC의 농도를 감소시킴) 소망되는 정도로 캐스팅 용액을 산성화시키는데 필요한 산의 양이 감소된다. PEO 농도를 20%로 증가시키면 PEO의 분자량이 200kd (●)이건 또는 1000 kd (▲)이건 관계없이 그 영향이 작다. PEO 농도를 40% (+) 또는 100% (□)로 증가시키면 소망되는 캐스팅 용액 pH를 달성하는데 필요한 산의 양이 더욱 감소한다.
하이드로젤의 점도
하이드로젤의 항유착특성은 그의 점도에 의존하므로, 본 발명자들은 캐스팅 용액 pH와 하이드로젤의 점도와의 관계를 연구하였다. 본 발명자들은 Brookfield TM 점도계를 이용하여 22℃에서 PCS/PE 용액의 점도를 측정하였다. Cellulose Gum, Hercules, Inc., Wilmington, DE, (1986), 28면에 개시된 방법을 이용하였다. 약술 하면, 테스트될 용액의 조성을 선택하고, Cellulose Gum 제 29면의 표 XI를 참고하여, 스핀들 수와 스핀들 회존속도를 선택한다. 점도 측정은 용액을 교반한지 2시간 이내에 수행한다. 스핀들을 용액과 접촉시킨 후, 스핀들을 3분간 회전시키고, 점도 측정치를 Brookfield Digital Viscometer (Model DV-II) 상에서 직접 센티포아즈로 읽는다. 본 발명자들은 7HF PH CMC 와 1000 kd PEO (RITA)로 만들어진 65% CMC/35% PEO 용액을 pH 7.5에서 연구하였다. 또 다른 65% CMC/35% PEO 용액은 pH 3.1에서 만들었다.
Figure 111999017368656-pct00015
표 1은 캐스팅 용액의 산성화로 인한 점도 변화를 나타낸다. pH를 7.5에서 3.1로 감소시키면 캐스팅 용액의 점도가 절반 이상 감소된다. 하이드로젤의 점도는 그의 유착 방지 능력에 관계되고, 가능하게는, 장기간 한곳에서 머물 수 있는 그의 능력에 기인하므로, pH가 높은 젤일수록 항-유착 특성이 더 크다. 또한, 캐스팅 용액의 pH 뿐만 아니라 점도 역시 캐스팅 용액을 특성화하는데 이용될 수 있다. 따라서, pH 측정이 용이하지 않거나, 신뢰할만하지 못한 상황에서는, 점도를 측정하는 것이 바람직하다. 막을 만들기 위해, 약하게 H-결합된 분자간 PEO-CMC 복합체를 함 유하는 산성화된 캐스팅 용액을 폴리스티렌 접시에 붓고 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 건조시킨다. 건조시킨 후, 물리적인 특성을 측정하였다.
CMC/PEO 막의 물리적 특성:
막의 인장강도와 탄성도를 좁은 지점의 폭이 12.7 mm인 "개뼈 (dog bone)" 모양의 여러조각의 막에 대해 측정한다. 이어서 막을 1톤 부하 셀이 장착된 InstronTM 테스터상에 마운트시킨다. 크로스헤드 속도는 5.0mm/분으로 고정시킨다. 본 발명자들은 막 두께, 인장강도 및 탄성도(파단시 막의 탄성%)를 측정하였다. 소망되는 테스트 대역에서 실패한 샘플들에 대한 결과를 보고한다. 샘플의 반경 또는 손잡이 부분에서 실패한 샘플들은 테스트에 부적절한 것으로 판단하고 이러한 테스트 결과는 폐기하였다.
CMC/PEO 막의 물리적 특성
막 조성 두께 (mm) 인장강도 (psi) 파단시 % 탄성도
65% CMC/ 35% PEO (1000 kd), pH 3.1 0.081 0.076 0.076 6017 5527 5956 4.17 4.47 5.07
65% CMC/ 35% PEO (1000 kd), pH 7.5 0.071 0.069 10,568 10,638 6.69 6.61
80% CMC/ 20% PEO (5000 kd), pH 3.1 0.084 3763 3.20
막의 두께는 모두 0.1 mm 미만이다. 막의 pH를 중성으로부터 감소시키자, 인장강도가 감소되고, 파단시 탄성도 (% 탄성)가 감소한다. 마찬가지로, PEO 농도를 감소시키자 인장강도와 막의 탄성도가 감소하였다.
PBS 중 CMC/PEO 막의 수화
막의 생체부착 특성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 상기한 방법에 따라 CMC/PEO 막의 수화 특성 속도와 정도를 측정하였다.
도 3은 본 발명의 CMC/PEO 막의 수화경과를 보여준다. pH 4.31에서 80% CMC/20% PEO (분자량 900 kd)로 만들어진 막은 급속히 수화하였다 (●). PBS 에서 2시간 후, 그의 수화율 (습중량-건중량)/건중량; % 팽윤)은 6000% 이상 증가하였다. PBS에서 5시간 후, 이 막의 수화율은 거의 8000%에 달하였다. 이러한 높은 수화막은 그의 응집성을 잃었고 실질적으로 그 후 붕괴되었다. 막의 pH를 3.83 이하로 감소시키자 2시간 이내에 그의 평형점 부근으로 수화되고 그의 수화도와 응집도가 40시간 이상 유지된 막이 얻어졌다. 수화도는 막의 pH에 의존하며 가장 산성도가 약한 막이 보다 많이 팽윤될 수 있었다. pH 3.83 (▲)에서, 막의 수화비율은 거의 6000%였던 반면, pH 2.0(□)에서는, 수화율이 300% 미만이었다. pH 3.2 내지 4.3 범위에서는, 수화도가 pH에 대해 매우 민감하다.
도 4는 막 조성과 pH가 CMC/PEO 막의 수화에 미치는 또 다른 연구결과를 요약한 것이다. PBS 에서 적어도 6시간 경과 후, 즉, 수화도가 각각의 막에 대해 거의 평형에 도달한 후, 수화도를 측정하였다 (도 3). 연구된 각각의 조성에서, 막의 pH를 증가시키면 막의 수화도가 증가하였다. 100% CMC (■) 막은 막 pH 1.7에서 약 100%이던 수화도가 막 pH 3.4에서 수화도가 1300% 이상으로 증가하였다. 80% CMC/20% PEO로 만들어진 막에 있어서, PEO의 분자량은 수화에 약한 영향을 미친다. 900 kd PEO (▲)로 만들어진 막은 주어진 pH에서 200kd PEO (●)로 만들어진 막보다 약간 더 수화되었다. 또한, 치환도가 더 높은 (d.s.=1.2;
Figure 111999017368656-pct00003
) CMC로 만들어진 막은 치환도가 0.84(■)인 100% CMC로 만들어진 막과 비슷하게 수화되었다. 마지막으로, 50% CMC/50% PEO (900kd)로 만들어진 막은 낮은 막 pH (<2.5)인 경우를 제외하고 어떠한 다른 막보다도 덜 수화되었다.
CMC/PEO 막의 용해도:
CPS/PE 폴리머의 생체분해는 용해도와 관계가 있으므로, 본 발명자들은 상술한 방법에 따라 PBS 중에서 적어도 4일 경과 후 막의 용해도를 측정하였다. 도 5는 PBS 용액 중의 막의 용해도에 미치는 막 pH와 조성의 효과를 도시한다. 막들은 상이한 CMC/PEO 조성으로, 상이한 막 pH에서 만들어졌다. 모든 막에 있어서, 막의 pH가 증가함에 따라, PBS 중의 용해도가 증가하였다. 100% CMC (■) 막은 용해도가 가장 작았다. PEO를 함유하는 막은 용해도가 더 높았는데, 900 kd PEO (▲)로 만들어진 막은 200 kd PEO (●)로 만들어진 막보다 용해도가 더 낮았다. 또한 PEO를 50%(+)로 증가시키자 막 용해도는 더욱 증가하였다. CMC (7MF; *)의 분자량을 감소시키자 용해도가 증가하였다. 덧붙여, CMC의 치환도를 0.84에서 1.12로 증가시키자(
Figure 112003017291973-pct00004
) 보다 용해성이 좋은 막이 얻어졌다. 또한, 치환도가 높을수록, 막 용해도에 미치는 pH의 효과는 더 컸다. 다른 막의 경우, pH 증가 효과는 막 조성과 관계없이 비슷한 크기를 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 직선의 기울기는 비슷하였다. 이러한 결과는 막 조성과 관계없이, 막의 용해도가 막 pH를 증가시킴으로써 증가됨을 가리키는 것이다. 또한, 생체흡수에는 용해를 필요로 하므로, 용해도가 더 높은 막일수록 용해도가 낮은 막보다 체외로 더 신속히 제거된다.
CMC/PEO 막의 생체적합성:
생체적합성은 조직에 전달된 산 부하량과 관계가 있으므로, 본 발명자들은 생체외 모델에 적합한 것으로 설명된 바와 같이 PBS 용액으로 CMC/PEO 막에 의해 전달된 산 부하량을 측정하였다. 본 발명자들은 먼저 CMC/PEO 막의 여러가지 조성들에 노출된 PBS 용액의 산성화 시간 경과를 측정하였다.
CMC/PEO 막에 의한 PBS의 산성화 시간 경과
PBS 용액 중 시간 (시간)
막 조성 캐스팅 용액 pH 1 3.5 21 45 45h PBS pH 변화
80% CMC/ 20% PEO (900kd) 1.85 3.17 6.26 6.53 5.62 5.71 4.78 5.61 4.64 5.65 2.76 1.75
50% CMC/ 50% PEO (900kd) 1.77 2.71 6.60 6.47 6.12 6.13 5.62 6.01 5.42 5.98 1.98 1.42
80% CMC/ 20% PEO (8kd) 1.82 3.71 3.39 3.52 3.45 3.95
표 3은 본 발명의 CMC/PEO 막에 의한 PBS 용액의 산성화 역학을 나타낸 것이다. PBS 용액에 첨가되었을 때, 막은 용액내로 산을 방출시킴으로써, 용액의 pH를 저하시킨다. 이 과정은 고분자량의 PEO와 결합된 것을 비롯한 막에 있어서 처음 한시간동안 약 1pH 단위의 용액 pH를 감소시킨다. 이것은 높은 pH 폴리머 용액으로부터 캐스트된 막 뿐만 아니라 낮은 pH 폴리머 용액으로부터 캐스트된 막의 경우에도 그러하다. pH의 또 다른 감소는 다음 20시간에도 발생하였는데, 이 동안, 용액의 pH는 거의 일정하였다. PBS 용액 중 45시간 까지는 pH가 6.0 미만으로 감소하였다.
또한, PEO의 분자량이 감소할수록, 용액의 pH는 보다 신속히, 그리고 고분자 PEO로 만들어진 막보다 더 높은 정도까지 감소하였다. 이러한 발견은 분자량이 큰 PEO가 CMC의 산성 카르복실 잔기를 보호하는 능력에 기인하는 것일 수 있으며, 그에 따라, 카르복실 수소 이온의 해리가 감소되기 때문이다.
이러한 결과는 분자량이 큰 PEO가 산을 조직에 느리게 전달하고, 따라서, 과도한 산성화로부터 조직을 보호해줌을 시사하는 것이다. 뿐만 아니라, 양성자가 생체내에서 방출됨에 따라, 이들은 세포외 공간에서 희석되고, 생리적 완충액에 의해 완충되어, 궁극적으로 임파계 및 순환계에 의해 조직으로부터 제거될 것이다. 양성자가 방출되는 비교적 긴 시간동안, 생리적인 희석, 완충 및 제거 메카니즘은 산 부하를 제거시켜 조직의 pH를 허용가능한 범위로 유지시킨다. 따라서, 이러한 막은 전달되는 많은 산 부하에 기인하는 과도한 조직 파괴를 일으키지 않으면서 생체내에 이식하기에 적합한 것이다.
도 6은 PBS 용액의 pH가 막 pH와 막 조성의 함수로서 변화함을 가리키는 연구 결과를 나타낸 도면이다. 막을 PBS 용액에 4~5일간 놓아두어, 산성화가 평형에 도달하게 하였다 (표 3). 가장 적은 산성화를 일으킨 막 조성은 예비-컨디셔닝시킨 80/20/300 kd 막 (○)이었다. 이 막들은 PBS에 막을 침적시킨 다음 이들을 재건조시키는 단계를 부가한 것을 제외하고 상술한 바와 같이 제조하였다 (실시예 7-9 참조). PBS 중에서 캐스트된 80/20/200kd 막 (+)은 두번째로 낮은 산 부하량을 전달하였고, 50/50 CMC/PEO (900k) 막 시리즈 (△)는 PBS 용액에 세번째로 낮은 산 부하량을 전달하였다. 100% CMC (■), 80/20/200k (●), 및 80/20/900k (▲)로 만들어진 막은 PBS에 점점 더 많은 산을 전달하였고, 치환도가 1.12인 CMC로 만들어진 80/20/300k 시리즈의 막은 PBS 용액에 산을 가장 많이 전달하였다.
도 6은 또한 막은 PBS에 침적시킴으로써 막은 컨디셔닝시키면 PBS 용액에 전달되는 산의 부하량이 감소됨을 보여준다. 예컨대, 본래의 pH 3.4에서 캐스트된 예비-컨디셔닝된 막은 PBS 용액의 pH를 단지 7.4에서 7.0으로 감소시켰을 뿐이다. 따라서, 장기간 지속되는 막이 필요하면서, 산성화를 최소화하기 위한 응용의 경우에는, PBS 중에서 산성 막을 예비컨디셔닝 처리할 것이 요망된다.
실시예 3: PEO/CMC 비율을 달리하는 여러가지 막
500 ml 탈이온수에 CMC 8.0g과 PEO 2.0g을 용해시킴으로써 80/20 CMC/PEO의 500 ml 뱃치를 얻었다 (CMC와 PEO 소스, 및 용액은 실시예 1에서와 같이 가공하였음). 저속 (60RPM)으로 교반하면서, 이 폴리머 용액 200g을 1500μl의 5N HCl (LabChem, Pittsburgh, PA)으로 산성화시켜, 평형 pH 3.17로 만들었다. 산성화된 이 폴리머 용액을 폴리스티렌 접시에 붓고 실시예 1에 설명한 바와 비슷한 방식으로 건조시켰다. CMC와 PEO의 상대적인 양을 변화시킴으로써, 조성을 달리하는 여러가지 막들을 얻었다. 100% CMC 막은 PEO-함유 막보다 더 부서지기 쉽고 덜 유연하였다. 본 발명의 목적상, PEO를 70% 넘게 함유하는 막은 일반적으로 바람직하지 않은데, 이는, 이러한 막들은 수성 환경에서는 불안정하기 때문이다.
CMC/PEO 비율을 달리하는 용액들의 점도 (cps @ 스핀들#6, 20℃)
스핀들 RPM
막 조성 (1000 kd PEO) (%CMC/%PEO:pH) 0.5 1.0 2.5 5.0 10.0
25/75 4.0 2.6 8000 3200 7000 3000 4800 2800 4400 2400 3700 2000
33/66 4.0 2.6 8000 --- 7000 3000 6800 3200 6200 2800 5100 2500
50/50 4.0 2.6 16,000 4000 15,000 5000 12,800 4800 10,600 4200 8400 3500
66/33 4.0 2.6 28,000 8000 25,000 7000 20400 6400 16,000 5800 12,300 4900
100% CMC 4.0 2.6 72,000 88,000 61,000 67,000 42,800 42,400 31,600 29,400 28,700 20,400
100% PEO (900kd) 2.6 480 300 280 290 290
표 4는 CMC/PEO 비율이 용액의 점도에 미치는 효과를 보여준다. 막들은 2가지 pH에서 PEO (분자량: 1,000,000)의 백분율을 달리하여 제조하였다. CMC를 높은 비율로 함유하는 용액일수록 CMC를 덜 함유하는 용액보다 더 점도가 높았다. 또한, 산성도가 덜한 용액의 점도가 산성도가 높은 용액의 점도보다 더 높았다. 이러한 관계는 100% CMC 용액을 제외하고는 모든 용액에 해당하였다. pH 2.6에서의 점도는 pH 4.0에서보다 약간 더 높았다. 이것은 낮은 pH에서의 CMC 간의 결합에 기인하는 것일 수 있다.
두가지 용액을 혼합하자 예상했던 것 보다 더 큰 정도로 점도가 감소하였다. 예컨대, 용액 A(pH2.6)과 용액 B를 50/50 비율로 혼합하자 85% 점도 손실이 발생하였다. 스핀들 RPM 2.5에서, 초기 2% CMC 농도 (w/v), pH 2.6 용액의 점도는 42,400 cps였고, 2% PEO 용액의 점도는 280 cps였다. 따라서, 혼합물의 점도가 구성분들의 평균점도이면, 본 발명자들은 50/50 CMC/PEO 용액의 점도가 (42400 + 280)2 = 21300 cps (CMC 단독의 경우에 비해 대략 50% 점도 감소)인 것으로 추정할 것이다. 그러나, 실제의 CMC/PEO (50/50) 용액의 점도는 단지 4,800 CPS였다. 마찬가지로, 예상했던것보다 더 심한 점도 감소가 덱스트란과 이눌린과 혼합된 PEO의 경우 Ohno 등에 의해 보고된 바 있다 (Makromol. Chem., Rapid Commun. 2,511-515, 1981).
CMC와 PEO 사이의 분자간 복합체화의 또 다른 증가는 100% CMC와 CMC/PEO 혼합물에 있어서 산성화에 기인한 점도의 상대적인 감소를 비교함으로써 나타난다. 표 4는 2.5 rpm에서, CMC 용액의 점도가 pH가 4.0에서 2.6으로 감소하였을 ㄸㅒ 실제로 변하지 않고 유지되었음을 나타낸다. 그러나, CMC/PEO 혼합물에 있어서, 산성화는 커다란 점도 감소를 일으켰다. 66%/33%, 50%/50%, 33%/66%, 및 25%/75%, CMC/PEO 혼합물인 경우 감소는 각각 69%, 63%, 53%, 및 42%였다.
따라서, CMC와 PEO 사이에는 분자간 결합이 있고, 본 발명자들은 이것에 의해 PEO 분자들이 CMC 분자들 사이에 분산됨으로써, CMC 분자들사이의 분자간 결합을 방지하는 것이라고 추론하였다. 이러한 가설은 관찰결과를 설명할 수 있지만, 본 발명자들은 본 발명을 어떠한 단일의 분자 상호작용 이론에 국한하고자 하지 않는다. 다른 이론들도 관찰결과를 설명할 수 있을 것이다.
다음으로, 상이한 CMC/PEO 비율을 갖는 막들을 제조한 후, 본 발명자들은 이들의 수화, 산 부하, 및 용해도 특성을 전술한 방법을 이용하여 연구하였다.
수화, 산 부하 및 용해도에 미치는 CMC/PEO 비율의 효과
막 조성 (% CMC 7HF/ %PEO 900kd) 막 pH 수화율 (%) 산 부하 (PBS pH) 용해도 (% 질량 손실)
100% CMC 2.52 1145 3.46 9.7
66/33 2.87 2477 3.80 30
50/50 2.94 3077 4.58 34
33/66 2.98 (용해됨) 5.88 (용해됨)
표 5는 % 물 흡수, 산도 및 질량 손실에 미치는 CMC-PEO 막 중의 PEO 농도 증가효과를 나타낸다. 막 중의 PEO 함량이 증가하면 수화율과 용해도가 증가하고 PBS에 전달되는 산 부하량은 감소한다. 이러한 결과는 막 중의 CMC의 총량이 감소하면, 산 부하량이 감소함을 가리키는 것이다.
상이한 CMC/PEO 비율의 효과는 도 5 (용해도 대 막 pH), 및 도 6 (막 산도 대 PBS 용액 pH)에서도 입증된다.
실시예 4: 상이한 분자량 PEO의 막
Aqualon Division of Hercules (Wiomington, DE)로부터 구입한 2% (w/v) PEO 용액과 2% (w/v) CMC 용액 (타잎 7HF PH (lot FP 10 12404)을 혼합함으로써 분자량이 서로 다른 PEO 막들을 제조하였다. 분자량이 8000 (8k)인 PEO를 Dow Chemical, Midlands, Michigan으로부터 폴리글리콜 E8000NF로서 얻었다. 분자량이 300,000 (300K), 900,000(900K), 및 5,000,000(5M)인 PEO를 모두 Union Carbide사로부터 구입하였다. 실시예 1에 사용된 방법에 따라 300 ml 탈이온수에 PEO 6.0g을 용해시킴으로써 2% (w/v) PEO 용액을 얻었다. 500 ml 탈이온수에 10.0g CMC를 용해시킴으로써 유사한 방식으로 CMC 원액을 만들었다. CMC 원액에 2100 μl의 진한 HCl을 첨가하여 캐스팅 용액의 pH를 3.37로 낮춰 산성화시켰다.
CMC 원액 40.07g과 PEO (8K) 원액 40.06g을 혼합함으로써 50% CMC/50% PEO (8K) 막을 제조하였다. 캐스팅 용액을 pH 3.46으로 산성화시켰다. CMC 원액 39.99g과 PEO (300K) 원액 40.31 g을 혼합한 다음 충분량의 HCl을 첨가하여 pH를 3.45로 저하시킴으로써 50% CMC/50% PEO (300K) 막을 만들었다. CMC 원액 39.22g과 PEO (900K) 원액 39.63 g을 혼합하고 충분량의 HCl을 첨가하여 pH를 3.56 으로 저하시킴으로써 50% CMC/50% PEO (900K) 막을 만들었다. CMC 원액 38.61g과 PEO(5M) 원액 40.00g을 혼합하고 충분량의 HCl을 첨가하여 pH를 3.55로 저하시킴으로써 50% CMC/50% PEO(5M) 막을 만들었다.
이러한 다양한 산성화 CMC/PEO 혼합물로 만들어진 막들을 캐스트하고 실시예 1에 설명된 방법으로 건조시켰다. 도 7은 얻어진 막들의 수화율에 미치는 PEO의 분자량의 영향을 도시한다. 이 결과는 PEO의 분자량을 증가시키면, PEO 분자량이 900kd에서 5000kd로 증가됨에 의해 약간의 수화증가가 있긴 하지만, 수화율이 증가함을 가리킨다. 여러가지 분자량의 PEO로 만들어진 막들 사이의 차이는 도 4~6에 제시된 데이타로부터 관찰할 수 있다.
실시예 5: 여러가지 분자량의 CMC 막
CMC (타잎 7MF PH:로트 FP10 12939, Aqualon Division of Hercules, Wilmington, DE)와 분자량 900,000 (Union Carbide)인 PEO로부터 50% CMC/50% PEO 막을 만들엇다. "고점도"형 7HF CMC와 달리, 7MF CMC는 용액중에서 점도가 훨씬 낮다. 7MF형의 평균 분자량은 7HF형 CMC의 분자량이 700kd인데 비해 대략 250k이다. CMC 5.0g과 PEO (900K) 5.0g을 건조하게 미리 혼합한 다음 실시예 1의 방법에 따라 500ml 탈이온수에 용해시켰다. 용액을 950μl 진한 HCl로 산성화시켜 pH를 3.48로 저하시켰다. 20.0g 캐스팅 원액으로부터 막을 만들었다. 보다 산성인 막 (pH 3.07, 2.51, 및 1.96인 캐스팅 용액)을 만들기 위해 다른 부분의 원액을 이용하였다. 막을 캐스트하고 이들 산성화 용액으로부터 건조시켰다. 건조 후, 수화율, 질량 손실, 및 산 부하량을 전술한 바와 같이 측정하였다. 표 6 참조.
저분자량 CMC의 특성
막 pH 50% CMC(7MF)/ 50% PEO (900kd) 질량 손실 (%) 수화율(%) PBS 용액 pH
3.48 용해됨 미측정 5.93
3.07 용해됨 미측정 5.33
2.51 용해됨 미측정 5.20
1.96 60 343 4.33
PBS 용액에 5일간 놓아두자 ("산 부하" 테스트, 상기내용 참조), 각각의 막은 PBS 용액의 pH를 저하시켰다. pH가 높은 3개의 막은 그들의 시트상 구조를 상실하여 무정형으로 변하고 젤 확산하였다. 가장 산성적인 막만이 그의 본래 구조를 유지하였다. 이 막을 다른 것들과 비교하면 (도 5) pH 2.0에서, 저분자량 CMC로 만들어진 막이 가장 용해성이 높음을 알 수 있다. 따라서, 회합 복합체의 강도는 CMC 분자량에 의존한다.
실시예 6: 상이한 CMC 치환도를 갖는 CMC/PEO 막
타잎 99-12M31XP (lot Fp10 12159, 치환도 (d.s.) 1.17, Aqualon Division of Hercules, Wilmington, DE)의 CMC와 분자량 300,000인 PEO (Union Carbide)로부터 CMC/PEO 막을 제조하였다. 혼합된 폴리머 용액 200ml를 진한 HCl 600μl으로 산성화시켜 pH 4.07인 원액을 만들었다. 이 캐스팅 용액 20.7g을 페트리 디쉬에 붓 고, 실시예 1에 설명된 바와 같이 막을 건조시켰다. 나머지 원액은 산도가 증가된 막을 제조하는데 사용하였다. 이러한 막들의 캐스팅 용액의 pH는 각각 3.31, 3.03, 2.73, 2.44, 및 2.17이었다.
도 4~6은 CMC와 PEO 조성을 달리하는 다른 막들과 이들 막들의 특성을 비교한 것이다. 도 4는 PBS에 4일간 놓아두었을 때 치환도 1.12 (
Figure 111999017368656-pct00005
)인 CMC의 수화율이 836% 수분의 수화율을 갖는 다른 CMC/PEO 막의 그것과 유사함을 보여준다. 그러나, 측정된 다른 특성들은 차이가 났다. 도 5는 다른 막과 비교할 때, 치환도가 높은 CMC로 만들어진 막이 가장 용해도가 좋은 막을 결과시킴을 보여준다. 도 6은 고도로 치환된 CMC로 만들어진 막이 PBS에 가장 큰 산부하량을 전달하는 막을 생산함을 보여준다. 이것은 주어진 pH에서, 보다 높은 d.s.로 만들어진 이들 막에서 수소이온이 더 많이 해리될 수 있다는 이론과 일치하는 것이다.
실시예 7: 막의 암모니아 컨디셔닝
CMC/PEO 막에 대한 알칼리 컨디셔닝 효과를 연구하기 위해, 3조각의 건조시킨 막 (약 160mg, 조성: 80% CMC (7HF PH)/20% PEO (300K 또는 5000kd))을 페트리 디쉬에 넣고, 30ml의 0.5 N 수산화암모늄 (5N 암모니아 10배 희석액, LabChem, Pittsburgh, PA)을 첨가하여 막을 침적시켰다. 일단 완전히 침적된 후, 막을 1분 또는 5분간 담구었다. 이어서 막을 암모니아 용액에서 꺼내어, 과량의 암모니아를 여과지로 훔쳐내고, 막을 45℃의 중력 대류 오븐에 넣어 건조시켰다. 건조 후, 실온에서 재평형시킨 다음, 막의 질량을 측정하였다. 건조 후, 막의 수화율, 산 부하, 및 용해도를 측정하였다. 결과를 표 7에 나타내었다.
CMC/PEO 막에 대한 암모니아 컨디셔닝 효과
막 조성 80% CMC/ 20% PEO 처리 대조군 또는 0.5N NH3 수화율 (%) PBS pH; 4d에서 NH3 후 질량손실 (%) PBS(4d)후 질량손실 (%) 총 질량손 실 (%)
300kd PEO pH 2.03 대조군 1분 5분 258 374 368 4.33 7.29 7.29 - 22 22 29 1 0 29 23 22
300kd PEO pH 2.45 대조군 1분 281 551 3.92 7.23 - 21 26 7 26 28
5000kd PEO pH 3.1 대조군 1분 553 4774 4.24 6.98 - 21 36 61 36 63
표 7은 암모니아 처리가 실제로 PBS 용액으로의 산 부하 전달을 감소시켰음을 보여준다. 연장에 의해, 이 효과는 생체내에서 조직내로 산 부하량을 감소시킬 것이다. 또한, 동일한 산 부햐량을 PBS 다른 용액에 전달하는 다른 막과 비교할 때, 암모니아-컨디셔닝 처리된 막은 용해도가 더 낮고, 따라서, 생체내에서의 체류시간이 증가된다. 따라서, 잔류산을 조직에 거의 전달하지 않으면서 더 긴 체류시간을 갖는 항유착막을 도입하는 것이 가능하다. 이와 대조적으로, pH 약 7에서 컨디셔닝되지 않은 막은 급속히 붕괴되므로 수술후 유착을 방지하는데 거의 가치가 없다.
초기 제조 후 막을 처리하면 막의 산 부하가 감소되었다. 모든 경우에 있어서 대조군 (암모니아에 침적시키지 않은)에 비해 컨디셔닝 처리를 하면 pH가 약 4로부터 보다 중성적인 pH 값으로 증가하였다. 대조군에 비해, 컨디셔닝 처리한 그룹은 또한 막의 수화율도 높았다. 이러한 수화율 증가는 산성 막의 2가지 유형에 있어서는 비교적 작은 반면, 가장 산성적인 (pH 3.1 80% CMC/20% PEO (5M)) 막은 보다 많이 팽윤되었다. 따라서 이러한 처리의 효과는 막의 예비 컨디셔닝에 의존하는 것이다. 두가지 경우 (80% CMC/20% PEO (300kd) pH 2.03 막) 암모니아 컨디셔닝에 기인한 총 질량 손실은 대조군보다 약간 더 낮았다. 이러한 예기치 못한 결과는 PBS 중에 침적된 동안 염-고갈된 막 중의 염분의 흡수에 따른 암모니아 용액에서의 염분의 초기 손실에 기인한 것일 수 있다.
실시예 8: 포스페이트 완충액을 이용한 컨디셔닝 막
실시예 7과 유사하게, 포스페이트 완충액 (50mM, pH 7.40) 중에서 제조 후 막을 컨디셔닝시켰다. 건조한 막 단편 (0.163g; 80% CMC (7HF PH)/20% PEO (5000 kd), pH 3.1)을 페트리 디쉬에 놓았다. 막을 일염기 포타슘 포스페이트/수산화나트륨 완충액 (50mM, pH 7.40; Fisher Scientific) 30ml 중에 5분간 침적시켰다. 5분 후, 막을 용액으로부터 꺼내어 45℃의 중력 대류 오븐에 넣어 건조시켰다. 건조 후 실온에서 재평형시킨 다음, 막의 질량을 측정하자 1.42g이었다 (즉, 13% 질량 손실). 다른 막은 건조하기 전에 완충액 중에서 20분 또는 60분간 침적시켰다. 건조 후, 막을 상기한 바와 같이 테스트하였다. 각각의 막의 수화율, 산 부하, 및 용해도 (PBS 중에서 4일 후)를 측정하고, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
CMC/PEO 막에 미치는 포스페이트 완충액 컨디셔닝의 효과
막 조성 80% CMC/ 20% PEO 처리 수화율 (%) PBS pH (3d) PO4후 질량손실 (%) PBS(3d)후 질량손실 (%) 총 질량손실 (%)
PEO (300kd) pH 2.03 대조군 5분 258 296 4.33 5.92 - 20 29 10 29 30
PEO (5000kd) pH 3.1 대조군 5분 20분 60분 553 572 685 833 4.24 6.58 7.17 7.30 - 13 16 20 36 18 19 17 36 31 35 37
표 8은 암모니아 컨디셔닝의 경우처럼, 포스페이트 완충액 컨지셔닝 처리가 PBS 용액으로 전달되는 산부하량을 중화시킴을 보여준다. 또한, 포스페이트 완충액에의 노출기간을 증가시키면, 막 중의 산의 점진적인 중화가 초래되었다. 1시간 인큐베이션시킨 후, pH는 약 4.3에서 7.30으로 증가하였다. 이러한 막은 PBS에서 적어도 3일간 그대로 유지된다. 이와 대조적으로, 본래 pH 7.0 이상에서 만들어진 막들은 급속히 수화되어 완전히 용해되며 수시간 이내에 통합도가 손실되었다. 따라서, 알칼리 또는 중성 포스페이트 완충액을 이용한 산성막의 컨디셔닝은 막의 용해도를 감소시키는 한편 (생체내에서 체류시간을 증가시킴) 높은 생체적합성 pH를 유지시킬 수 있다. 또한, 또 다른 중성 또는 알칼리성 완충액 (예컨대 pH 9.0 붕산-KCl, NaOH, 0.1M; Fischer Scientific)에 산성막을 침적시켜도 본래 막의 산도를 감소시키는데 효과적일 것으로 기대된다.
실시예 9: PBS를 이용한 컨디셔닝 막
등장성, 포스페이트 완충염수 용액이 막에 의해 전달된 산 부하량을 감소시킬 수 있는지를 측정하기 위해, 본 발명자들은 완충액으로서 PBS (10mM, pH 7.4, 3회 세정, 각 20분씩)를 사용한 것을 제외하고 실시예 8에서와 같은 상기 실험을 반복하였다. 건조한 막 한 조각 (중량, 0.340g; 조성: 80% CMC (7HF PH)/20% PEO (300kd); pH 3.1)을 포스페이트 완충염수 (PBS) 용액 (10mM, pH 7.40, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) 50ml가 함유된 페트리 디쉬에 놓고 20분간 침적시켰다. 막으로부터 용액을 따라내고 신선한 PBS를 첨가함으로써 침적 과정을 2회 더 반복하였다. 이어서, 막을 PBS 용액으로부터 꺼내어 물기를 훔쳐내고 상기와 같이 건조시켰다. 건조 후 실온에서 재평형시키자 막의 질량은 0.274g이었다 (즉, 19.4% 질량 손실). 건조 후, 수화율, 산 부하량 및 용해도를 상기한 바와 같이 측정하였다. 결과를 표 9에 나타내었다.
CMC/PEO 막에 미치는 포스페이트 완충염수 용액 컨디셔닝의 효과
막 조성 80% CMC/ 20% PEO (300kd) 처리 수화율 (%) PBS pH (3d) PO4후 질량손실 (%) PBS(3d)후 질량손실 (%) 총 질량손실 (%)
3.72 PBS 3230 7.0 20 53 73
3.14 PBS 1295 6.02 18 37 56
2.85 대조군 362 4.28 -- 32 32
2.35 PBS 417 5.26 24 9 33
1.84 PBS 267 5.14 23 2 25
포스페이트 완충액의 경우처럼, PBS로 산성 막을 컨디셔닝시키자 낮은 pH에서 원래 존재하였던 폴리머간의 강한 결합을 완전히 파괴시킴이 없이 막 pH가 증가된다. 따라서, PBS 완충액법 및 이어서 PBS에 놓아두는 방식으로 컨디셔닝시킨, pH3.14의 본래의 막의 pH는 6.02가 되었다. PBS에서 동일한 pH를 발생시키는 컨디셔닝되지 않은 막의 pH 범위는 3~4이다. 또한, pH가 2 미만인 경우를 제외하고, 컨디셔닝된 막을 컨디셔닝되지 않은 막보다 더 높은 정도로 수화된다. 따라서, 컨디 셔닝처리된 막은 본래 산성 막의 특성을 상당히 유지하면서도, 용액에 전달된 산 부하량의 감소로 인해 보다 생체적합하다.
실시예 10: 다층 CMC/PEO 막
보다 다양한 특성의 막을 제공하기 위해, 두층의 중성막 (이 막의 CMC/PEO 비율은 산성막과 같을수도, 다를수도 있음) 사이에 산성막을 끼워넣어 막을 만들었다. 부분건조된 중성막 시트를 적층막에 대한 건조 표면으로서 사용된 건조 평판상에 먼저 올려놓았다. 크기가 약간 더 작은 부분건조된 산성막을 중성막위에 조심스럽게 올려놓았다. 이어서, 2개의 중성막의 가장자리가 정렬되고, 어떤 산성막도 2개의 중성막 가장자리 밖으로 삐져나오지 않도록, 부분건조된 막의 또 다른 시트를 산성막 위에 조심스럽게 올려놓았다. 세개의 시트가 모두 적절히 정렬되면, 시트가 서로 어긋나게되지 않도록 조심하면서 탈이온수를 페트리디쉬에 서서히 도입하였다. 시트가 모두 적셔지면, 나일론 필터 매질과 같은 비-흡수성 다공성 박막을 습윤된 라미네이트위에 조심스럽게 올려놓고 아주 살짝 눌러주었다. 이러한 조립체를 건조될 때까지 가만히 놓아두고, 건조시 다공성막을 조심스럽게 제거하여 평판으로부터 적층막을 제거하였다.
또 다른, 이층막을 유사한 방식으로 제조하였다. 이층막은 각층이 서로 다른 특성을 갖는다. 생체부착성이 보다 저조한 저 pH층은 고 pH층에 비해 조직에 더 잘 미끌어져들어간다. 고 pH층은 조직과 더 강하게 접착되어 조직 내의 틈새에 더 잘 붙어있게 된다. 이러한 막은 이동성 조직이 보통 더 단단히 고정된 조직에 대해 더 자유롭게 움질일 수 있는 상황에서 가치있다.
부분적으로 건조된 막 (CMC:PEO 비율 = 95:5, pH 3.0, 2% 폴리머 용액 15gm으로부터 캐스트)을 페트리 디쉬에 놓은 다음 CMC/PEO (CMC/PEO 비율 = 95:5, pH 5.5, 2% 폴리머 용액 10gm으로부터 캐스트) 혼합물을 부분건조된 막 위에 부어서 또 다른 이층막을 제조하였다. 이 혼합물과 부분건조된 막을 함께 건조시켜 최종의 이층막을 형성한다. 유사한 방식으로, 예컨대 두층의 PEO 함량이 서로 다른 막과 같이, PEO 조성을 달리하는 이층막을 만들었다. PEO 함량이 높은 층일수록, 그러한 층의 표면은 더 미끄럽게 된다. PEO 함량이 더 낮은 다른 층은 조직에 더 잘 부착된다.
장막이 서로에 대해 그리고 주변의 복막에 대해 자유롭게 이동하는 복부수술이 예시된다. 또 다른 예로는 폐가 주변 복막에 대해 이동가능해야만 하는 흉부수술을 들 수 있다. 막의 고 pH쪽을 측복막에 대해 위치시키면 그 위치를 유지하면서, 내장복막으로 하여금 보다 자유롭게 이동될 수 있도록 이것을 폐에 부착되게 할 수 있다. 마찬가지로, 심장 수술에서는, 이층막의 고 pH층을 심장가장자리에 위치시킴으로써 막 위치를 유지하면서, 저 pH층은 심장 조직, 예컨대, 심근층에 더 자유롭게 미끌어지도록 할 수 있다. 마찬가지로, 정형외과 수술에서는, 막의 고pH층을 뼈 또는 골막과 같은 고정된 조직에 대해 위치시켜, 그러한 위치에 보다 단단히 부착되는 것이 가능하고, 인대, 힘줄 또는 근육과 같은 덜 고정된 조직은 보다 자유롭게 움직일 수 있게 하는 것이 가능하다.
실시예 11: 캐스팅 용액의 안정성에 미치는 CMC/PEO 농도의 효과
캐스팅 용액의 안정성에 미치는 CMC 및 PEO 농도의 효과를 측정하기 위해, 본 발명자들은 16g의 CMC d.s.=1.2와 4g의 PEO(300kd)를 50ml의 이소프로판올에 첨가하여 슬러리를 만들고, 이를 450ml의 물에 첨가하였다. 이로부터 비교적 균질하지만 실시예 1~10의 것들보다는 점도가 더 높은 캐스팅 용액을 얻었다. 이 캐스팅 용액의 일부를 pH를 점차 낮추어 산성화시킴으로써 막을 만들었다. 캐스팅 용ㅇ개 11g 부분을 10cm 페트리 디쉬에 붓고 건조시켰다.
pH 3.3 이상에서는 막이 균질한 반면, 그보다 낮은 pH에서는 회합 복합체가 캐스팅 용액으로부터 석출되었다. 낮은 막 pH에서는, 얻어진 막이 불균일하고 구멍이 난 영역이 있었으며, 표면이 거칠었다.
10중량%까지의 CMC와 20중량%까지의 PEO 용액으로부터 막을 만들 수 있다.
실시예 12: CMC/PEO 막의 항혈전형성 효과
CMC/PEO 비율이 80%/2-%, 65%/35%, 및 50%/50%가 되도록 CMC (7HF PH) 및 CMC/PEO (5000 kd)막의 샘플을 만들었다. 폴리머-코팅된 유리 슬라이드, 2개의 폴리에틸렌 스페이서 및 유리 커버슬립으로 구성된 부착성 혈소판 관찰용 챔버를 조립하였다. 본인의 동의 하에 건강한 성인 지원자로부터 얻은 인간 혈액 샘플을 헤파린-함유 진공 용기 (VacutainersTM, Becton-Dickinson, Rutherford, NJ)에 넣었다. 헤파린화된 혈액을 100g에서 10분간 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP: platelet-rich plasma)을 얻었다.
200μl의 PRP를 혈소판 관찰 챔버에 주입하였다. PRP 중의 혈소판을 실온에서 1시간 동안 폴리머 표면에 접착 및 활성화하게 두었다. 비접착성 혈소판과 혈장 단백질은 PBS로 챔버를 세정함으로써 제거하였다. 접착성 혈소판을 PBS 중에서 1시간 동안 2.0% (w/v) 글루타르알데히드 용액으로 고정시켰다. PBS로 세척한 후, 혈소판을 0.1% (w/v) 쿠마씨 브릴리언트 블루 (Bio-Rad, hercules, CA) 염료 용액으로 1.5시간 염색하였다. 염색된 혈소판을 Nikon LabophotTM II 광학 현미경으로 40배율 (Melville NY)로 관찰하였다. Mamamatsu CCDTM 카메라 (Hamamatsu-City, Japan)를 이용하여 접착성 혈소판의 영상을 Sony TrinitronTM 비디오 디스플레이로 옮겼다. 관찰된 모든 필드의 25,000μm2 표면적 당 혈소판의 수를 Hamamatsu Argus-10TM 영상 프로세서를 이용하여 산출하였다. 혈소판 활성화 정도를 접착성 혈소판의 퍼진 거동으로부터 정성적으로 측정하였다. Polaroid Screen ShooterTM 카메라 (Cambridge, MA)를 이용하여, 활성화된 혈소판의 영상을 Sony TrinitronTM 비디오 디스플레이 스크린으로부터 얻었다.
접착성 혈소판의 수와 혈소판 활성화정도는 혈액-접촉 생체물질의 혈전형성성의 초기 지표로 사료된다. 폴리머 표면에 분산 혈소판의 정도에 의해 혈소판 활성화를 정성적으로 측정하였다. 혈소판 분산 정도는 표 10에 설명된 바와 같이 1 (반응성 가장 약함) 부터 5 (반응성 가장 큼)로서 판단하였다.
Figure 111999017368656-pct00014
CMC/PEO 막에 의한 혈소판 접착 및 활성화
막 조성 접착성 혈소판의 수 (25,000μm2) 당 활성화 정도
100% CMC 95.8±15.3 95.8±15.3
80% CMC/20% PEO 95.8±15.3 95.8±15.3
65% CMC/35% PEO 95.8±15.3 95.8±15.3
50% CMC/50% PEO 95.8±15.3 95.8±15.3
a: 평균± 표준편차 (n=24)
표 11은 상당히 많은 수의 혈소판이 100% CMC로 만들어진 막에 접착되어 활성화됨을 나타낸다. 평균적으로, 25,000 μm2 당 95개 이상의 활성화된 혈소판이 존재하였다. 접착성 혈소판의 수와 활성화 정도는 막 중 PEO 함량이 증가함에 따라 감소하였다. CMC/PEO 50%/50% 막은 혈소판 수가 가장 작았다. 평균적으로, 이 막들에 있어서는 단지 5.0개의 접촉성-접착 혈소판이 존재하였다.
이 연구결과는 접착성 혈소판의 수 및 이들 표면에서의 혈소판의 활성화의 감소에 기초하여 CMC/PEO 막, 특히, 50%/50% CMC/PEO 막이 고도로 항혈전형성적임 을 가리킨다.
CMC와 PEO가 생체내에서 혈액응고에 악영향을 미치는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 토끼에게 CMC/PEO 혼합물을 주사하여 프로트롬빈 시간을 측정하는 일련의 연구를 수행하였다.
4마리의 토끼 (2.4 내지 2.8kg)를 케타민 (40mg/kg) 및 자일라진 (8mg/kg)으로 마취시키고, 임상등급 2% CMC, 0.05% PEO, 50% H2O 및 47.9% 밸런스 염 용액 (Lot# SD011089) 0.20ml를 27-게이지, 1/2인치 주사바늘을 이용하여 하부 척추부분에 주사하였다. 대조군으로는 주사하지 않은 또 한마리의 토끼 (2.8kg)를 사용하였다. 혈액샘플 (약 1.6ml)을 제 0시간, 투여 후 2시간, 6시간, 24시간, 48시간 및 96시간에 채취하였다. 채혈된 혈액 1.6ml에 3.8% 구연산나트륨 용액을 첨가하였다. 2000 rpm에서 3-5분간 임상 원심분리하여 샘플을 원심분리함으로써 혈장을 준비하였다. 혈장을 별도로 표지된 튜브에 피펫을 이용하여 넣고 얼음과 함께 유지시켰다. 샘플을 냉동시켜 California Veterinary Diagnostics, Inc., West Sacramento, CA로 보내서, FDA's Good Laboratory Practice Regulations에 따라 프로트롬빈-시간을 측정하였다.
표 12는 각각의 토끼 혈장에 있어서의 채혈시간에 따른 프로트롬빈 시간을 나타낸다. 토끼의 혈액은 인간의 혈액보다 더 빨리 응고된다 (Didisheim 외, J. Lab. Clin. Med. 53, 866-1959); 따라서, 이 토끼들로부터 얻은 샘플 중 몇몇은 분석전에 응고하였다. 그러나, 분석된 샘플들은 토끼 No. 3을 제외하고 프로트롬빈 시간 에 CMC/PEO 혼합물이 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다 (토끼 No. 3은 프로트롬빈 시간이 과도적으로 증가된 것으로 나타났으나 제 4일에 원상회복되었다).
CMC/PEO가 주사된 토끼의 프로트롬빈 시간 (초)
토끼의 수
시간 1 2 3 4 5*
0 7.2 7.2 7.1 8.4 7.1
2 - 7.1 7.1 7.1 7.1
6 7.3 7.1 7.1 7.8 7.1
24 7.2 7.1 10.6 7.1 8.0
48 7.3 - 10.3 - -
96 6.2 6.5 6.5 6.0 6.0
* 대조군 토끼에는 CMC/PEO를 주사하지 않음 - 는 샘플이 응고되지 않아서 분석이 수행되지 않았음 가리킴
실시예 13: CMC/PEO 막의 생체부착성의 측정
일반적으로, 후술된 박리 (peel) 테스트를 이용하여 막의 생체부착성을 측정하였다. CMC (7HF PH) 및 PEO (분자량 5000 kd)로 구성되고 산도를 달리하는 몇몇막을 생체외 테스트를 이용하여 이들의 상대적인 생체부착성에 대해 테스트하였다. 지방의 한 가게에서 구입한 신선한 중심-절단된 폭찹을 막에 대한 애드히런드 (adherends)로서 사용하였다. 6개의 얇게 자른 폭찹을 폴리스티렌 바이오어세이 접시 (243 x 243 x 18 mm)에 넣고 물을 약간 넣어서 비교적 습한 분위기를 유지시켰다. 노출된 쪽의 폭찹으로부터의 과량의 물은 닦아내도록 주의하였다. 6개의 막을 질량 120~130mg의 사각형으로 절단하고 이어서 그들의 매끄러운 쪽을 아래로 가게 하여 6개의 고기조각 위에 놓았다. 막의 매끄러운 쪽은 건조과정시 폴리스티렌 표면에 부착된 쪽이다. 공기쪽에 노출된 막의 다른 쪽은 일반적으로 표면이 약간 더 거칠다. 폴리스티렌의 톱 카바를 접시 위에 놓고 막을 수화시켜 실온에서 3시간 동안 고기에 접착시켰다. 유사한 방식으로, 다른 바이오어세이 접시들도 다른 막을 시험하는데 이용하였다.
3시간의 인큐베이션 기간 후, 청정도 (색상, 투명성), 막의 구조적 특성, 막의 형상 (고기 위의 접힘), 표백, 강력한 생체부착에 기인한 리플링 에 대해 정성적인 방식으로 막과 고기를 세심하게 시험하였다. 접착력은 먼저 막 가장자리에 클립을 부착시키고, 이 클립을 스프링 눈금 (0-10gm 또는 0-250gm 범위)에 부착시켜 스프링 눈금을 수직으로 일으킴으로써 고기로부터 막을 서서히 잡아당기는 박리 테스트에 의해 정량적으로 측정하였다 (gm. 단위). 고기로부터 막을 완전히 자유롭게 떼어네는데 필요한 gm. 힘, 또는 몇가지 경우, 막에서 균열 (rip)을 일으키는데 드는 gm. 힘을 기록하였다.
요약: CMC/PEO 막의 비교적인 접착 강도
막 중 PEO % (5000 kd)
막 pH 35% 20% 10% 5% 2.5% 0
2.00 -- 2 -- -- -- 100
2.80 7 7.5a -- -- -- 0
3.00 9 7.5a 7b 120b 50b 9
3.10 -- 83b 6b -- --
3.30 -- -- -- >150b 67b 11b
4.00 -- -- 8c 10c 7c 3
a: 평균치; n=2ea b: 평균치; n=3ea c: 평균치; n=4ea
표 13에 나타난 결과는 CMC/PEO 막 사이의 접착력이 막의 pH와 관계됨을 보여준다. 주어진 PEO 백분율에서 가장 큰 접착력을 나타내는 pH는 대략 3.30 이었으나, 이 값으로부터 pH를 올리거나 내리면 접착력이 갑소하였다. 또한, 접착력은 막 중의 % PEO와 관련이 있다. PEO 백분율이 가장 높은 막은 접착력이 가장 작았다. PEO 백분율을 증가시키면 5% PEO에 도달할 때까지는 접착력이 증가하였지만, PEO 농도를 더 증가시키자 접착력이 감소하였다.
실시예 14: CMC와 PEO의 생체내 제거
CMC와 PEO의 생체내 제거를 측정하기 위해, 본 발명자들은 방사능-표지된 CMC와 PEO (2% CMC, 0.05% PEO, 50% H2O 및 47.9% 밸런스 염 용액)를 토끼에 주사하는 일련의 실험을 수행하였다. 이 연구는 Good Laboratory Practices에 따라 수행하였다.
[14C] 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)와 [14C] 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)를 함유하는 조성을 쥐 6마리 (수컷 3마리, 암컷 3마리)씩의 4 그룹의 하부 척추부분에 주사하였다; 2그룹은 3일 후 희생시키고 나머지 2그룹은 7일 후 희생시켰다. 이 쥐들로부터 소변과 대변을 매일 수집하여 방사능의 분비 패턴을 연구하였다. 또한, 이들 쥐들에 있어서 대표적인 내부 장기에서 잔류 방사능 수준을 검사하였다. 6마리 쥐 중 별도의 2마리 세트를 유사한 방식으로 주사하고, 혈액 샘플을 0-시간 (주사전), 주사후 8시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 168시간 경과 후에 방사능에 대해 분석하였다.
처음에는 소변으로 두가지 화합물이 모두 분비되었다. 소변을 통한 대부분의 분비는 처음 24시간동안 일어났다. 7-일간의 연구에서, 소변과 대변 중의 14C-CMC의 분비 반감기는 처음에는 약 0.2일 (5시간)이었고 이어서 약 1.6일로 분비 반감기가 점차 길어졌다. 14C-PEO의 상응하는 값은 각각 0.2일 (5시간)과 1.7일이었다. 분석된 기관 중, 간과 신장은 방사능을 최고 수준으로 함유하였다. 간의 주사된 투여량의 백분율은 14C-CMC와 14C-PEO에 필적할만 하였지만 신장에서의 값은 14C-CMC 주사 후보다 14C-PEO의 주사후에 적어도 6배 더 높았다.
14C-CMC 투여후 혈액중의 방사능 수준은 약 1일의 반감기로 감소한 반면, 14C-PEO의 혈액 반감기는 약 4일이었다. 14C-PEO 보다 14C-CMC의 경우 투여량 중 더 많은 백분율이 도체 (carcass)와 주사 부위에 잔류하였다. 투여량의 평균 총 회수율은 두가지 화합물 모두 80+%였다. 주사된 14C-CMC 또는 14C-PEO는 어느것도 부작용을 일으키지 않은 것으로 관찰되었다.
실시예 15: CMC/PEO 막의 생체흡수성
CMC/PEO 막의 생체흡수성은 쥐의 뒷다리에 외과적인 절개상처를 만들어, 근육층에 CMC/PEO 막의 일부를 집어넣어 측정하였다. 가교도 또는 조성을 달리하는 몇개의 막을 각 동물에 삽입한 다음, 절개부위를 닫았다. 평가하고자 하는 각각의 유형의 막에 대해 충분한 수의 동물을 사용한다. 그 후 매일, 동물을 희생시켜, 절개부위를 다시 열고, 남아있는 막들을 그들의 고유도, 위치에 관해 관찰하였다. 막을 제거하고, 과량의 물기를 닦아낸 다음, 젖은동안 칭량하고, 재건조시킨 다음 재칭량하였다. 흡수된 액의 양, 남아있는 고체의 양, 및 막의 외관을 기록한다. in situ 시간 길이, 조직 위치, 막 조성, 삽입전 컨디셔닝 및 흡수성을 비교한다. 본 발명의 막들은 소망되는 정도의 생체흡수성을 갖도록 설계된다.
실시예 16: CMC/PEO 막의 항유착특성 평가
CMC/PEO 막이 유착형성을 억제할 수 있는 능력을 Harris 등의 방법 (Surgery 117(6):663-669, (1995))에 따라 측정하였다. 다 자란 쥐를 사용하였다. 이들에게 펜토바르비탈 나트륨 (43mg/kg)을 복강주사하여, 발가락을 꼬집을 때의 통증 응답이 없거나 눈꺼풀 반응이 없는 것으로 결정되는 바와 같이 외과적으로 완전히 마취시켰다. 복부를 위로 향하게 하여 쥐들을 눕히고, 복부 털을 깎은 다음 요도포르 스크럽을 이용하여 피부를 씻고 70% 알코올로 헹구었다.
멸균 조건 하에서, 6cm 길이의 복부 중앙선을 절개하고 피부를 오무려뜨렸다. 복부 벽에 4cm 길이로 중앙선을 절개하고, 우측 복부를 오무렸다. 하부 군육의 표층을 포함하여, 중앙절개선으로부터 1cm 평행하게 측복막 1 x 2cm을 절개하였다. 이어서 맹장을 들어올려, 클로져에서, 맹장이 복부벽과 접촉되도록 하였다. 맹장의 몇몇 부분을 멸균된 외과용 메스로 가볍게 마모시켜 균일한 표면에서 점상출혈이 일어나도록 하였다. 리플렉트된 복부벽 역시 마모시켜, 마모된 부분을 공기에 10분간 노출시켰다.
맹장과 복부벽의 나란한 부분을 서로 접촉시킨채 위치시키거나 또는 이들 사이에 측정량의 항유착막이 놓이도록 서로 병치시켰다. 마모된 부분을 회수한 다음, 외과적 절개를 닫았다. 3일 내지 4주일 후, 과량의 마취제로 동물을 희생시키고 외과수술 부위를 노출시켰다.
Becker 등의 방법 (J. Amer. Coll. Surgeons 183(4); 297-306 (1996))에 따라, 유착 등급을 매겼다: 1은 필름 두께, 무혈관(avascular)이고, 등급 2는 중간 두께의 한정된 혈관을 가지며, 등급 3은 두껍고 혈관이 잘 발달된 것이다. 유착 등급을 매기는 다른 방법들도 이용가능하다 (예컨대, Diamond, Fertility and Sterility 66(6):904-910 (1996); Interceed (TC7) Adhesion Study Group, Fertility and Sterility 51(6): 933 (1989).
외과수술 부위를 촉진하여 고유의 막의 존재 또는 부재를 결정함으로써 희생시간에서의 막의 생체흡수성을 측정한다. 막이 고유하게 존재하면, 수술부위로부터 이것을 제거하고, 습중량과 건중량을 측정한다. 본 발명의 막들은 소망되는 항유착특성을 발휘하도록 설계된 것이다.
외과수술 종류
본 발명의 막은 어떠한 유형의 외과수술에도 이용가능하다. 다음에 그 예를 들었으나 이러한 예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 17: 두개 수술
개두술에 이용하기 위해서, 본 발명의 막을 두개골 관상거술과 경뇌막 절개 후 경뇌막 대체 이식편으로서 사용한다. 막을 노출된 피질에 놓는다. 뼈의 대체, 연조직과 두피의 봉합으로 수술은 완료된다. 막은 피질과 두개골 및 경뇌막 복구에 필요한 조기 내부성장에 영향을 미치는 스캐폴드(scaffold) 사이에 유착 형성에 대한 장벽을 형성한다.
실시예 18: 눈 수술
안과용 용도에는 녹내장 필터링을 위한 수술이 포함된다. 성공적인 녹내장 필터링 수술은 전실로부터 외과수술에 의해 형성된 누관을 통해 하결막 공간으로 수성 체액이 통과하는 것에 의해 특징지어지는데, 이로부터 필터링 수포가 형성된다. 수포형성 실패는 대개 섬유아세포의 증식과 하결막의 섬유증에 기인한다. 이러한 섬유증을 방지하기 위해, 본 발명의 막을 수포공간의 하결막에 수술후 위치시키고 누관에도 위치시킨다.
실시예 19: 근육골격 수술
본 발명의 막을 이용함으로써 힘줄 굴근의 복구를 촉진시킬 수 있다. 힘줄 복구시, 섬유아세포에 의해 분비된 콜라겐은 힘줄의 말단을 합쳐준다. 유착 형성은 대개 힘줄을 다른 조직 구조와 결합시켜 힘줄과 건초 사이의 정상적인 공간을 말소함으로써 유연한 운동에 필요한 활택기능을 방해한다. 힘줄과 건초사이에 유착이 형성되는 것을 방지하기 위해, 본 발명의 막으로 재부착 봉합된 힘줄 말단 주변을 감싸고/또는 본 발명의 하이드로젤을 건초내에 주입한다.
요추의 척추궁절제술 및 디스크절제술을 위해 척추 프로세스의 근경끝과 나란한 요배의 근막내로 중앙선을 절개한다. 파라스피너스 파시아 (paraspinous fcia)를 열어 손상된 척추간 디스크의 층간 부분을 노출시킨다. 척추궁절제술을 행하여 인대 플라붐을 열고, 경막을 노출시킨다. 경막의 가운데를 오므리고 신겨근을 확인한 다음 오므린다. 디스크 부분을 노출시키고 신경 훅 (nerve hook)을 살핀다. 윤 (annulus)의 질감, 벌지 (bulge)의 양, 헤르니아의 존재여부 또는 윤 내부의 구멍의 존재여부를 관찰한다. 디스크 제거는 대개 윤 내부의 작은 구멍을 통해 수행 한다. 본 발명의 하이드로젤 형태를 윤 주변의 공간, 신경근, 경막 및 척추궁절제술 디펙트에 닫기 전에 수술 말기에 주입함으로서 수술후 유착이 방지된다.
실시예 20: 복부 수술
예비 수술된 척추궁절제 환자의 93% 이하에서 수술후 유착이 형성되는 것으로 보고되고 있다. 대장 및 소장 수술, 위장, 식도 및 십이지장 수술, 담낭절제술 및 여성의 생식기 수술을 위해 복부에 접근하기 위해서는 개복술이 필요하다. 1992년, the Center for Health Stastics는 미국에서 복막 유착의 용해를 위한 수술이 344,000건이나 행해지는 것으로 보고하였다. 복막 유착은 복부 내장을 해부학적으로 왜곡하여 장 폐색증으로부터 장축염증 및 불임에 이르는 다양한 이병현상을 일으키게 된다. 불행히도, 유착의 외과적 분할 후에 장 폐색의 재발 및 유착 재생이 매우 흔한 실정이다.
de novo 유착 형성 또는 유착 재생을 방지하기 위해, 본 발명의 막을 직접 올려놓거나 또는 수술부위를 감싸서 이 수술부위를 오멘텀 (omentum) 복막과 격리시킨다. 수술부위를 닫을 때, 본 발명의 막을 근막과 복막 사이의 중앙선 절개부위 아래 놓는다. 복강경 수술에서는, 본 발명의 하이드로젤 제형을 이용하여 외과수술 부위와 투관침 관통 부위를 피복한다.
실시예 21: 부인과 수술: 개복술 또는 복강경을 통한 근종절제술
자궁을 노출시켜 절개하여 유섬유종을 제거한다. 흡수가능한 봉합사로 자궁을 닫는다. 후자궁 (posterior uterine) 절개부는 펀달 또는 전방 절개부보다 부속기 유착과 보다 강하고 높은 정도로 결합되어 있다. 후방 절개의 경우, 자궁과 주 변 조직 사이에 유착이 형성되는 것을 방지하기 위해, 본 발명의 막을 후자궁 절개부와 전방 복부병 절개부 밑에 에 적용한다. 전방 절개는 방광과 자궁 전방 벽 사이에 유착형성을 더 자주 일으킨다. 본 발명의 막을 전방 절개부 및 자궁과 방광 사이에 위치시킨다.
실시예 22: 흉부 수술: 심장 수술
재시술적 심장 외과수술은 점차 흔해지고 그에 따라 수술후 종격동 9mediastinal) 및 심막 유착의 감소 또는 예방 필요성이 대두되고 있다. 메디안 흉골절제술은 중앙선 심막절제술에 선행된다. 심막을 현탁하여, 심장과 심막 공간이 넓게 노출되도록 한다. 이분법을 실시한다. 우회로를 만들기 위해, 내부 유선 동맥, 요골 동맥, 위대망 동맥 또는 복재성 (saphenous) 정맥 이식편을 이용하여 원심성 문합술을 수행한다. 유착 형성을 방지하기 위해, 본 발명의 막으로 문합술 시술부분 주변을 감싸고 수술부위를 닫기 전에, 심막과 흉골 사이에 위치시킨다.
본 발명의 기타 특성, 측면 및 목적은 도면과 청구범위를 통해 이해될 수 있을 것이다. 본 발명에서 인용한 모든 문헌은 그 전체로서 참고된 것이다.
본 발명의 다른 구체예들도 개발될 수 있고 본 발명 및 청구범위의 정신과 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (157)

  1. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)의 회합 복합체를 함유하며, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 가지며, 적어도 100% 수화 가능함을 특징으로 하는 항유착성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, CPS가 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로스, 키토산, 히알루론산, 전분, 글리코겐, 알지네이트, 카르복시메틸 키토산, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란 및 헤파린, 헤파린 황산염 및 콘드로이틴 황산염과 같은 글리코사미노글리칸 중에서 선택되는 것이 특징인 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, CPS의 분자량이 100kd 내지 10,000 kd인 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 막인 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 젤인 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, PE가 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)이고 PEO의 분자량이 5 kd 내지 8000 kd인 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, CPS의 비율이 10 내지 90 중량%이고, PE의 양은 10 내지 90 중량%인 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, CPS의 치환도가 0보다 크고 3 이하인 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, CPS의 치환도가 0.3 내지 2인 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 생체부착성을 가지며, 여기서 막의 생체부착성은 (1) CPS와 PE의 회합도, (2)CPS와 PE의 분자량, (3) CPS의 치환도, (4) CPS 대 PE의 비율, 및 (5) 막 pH 중 적어도 하나를 변화시킴으로써 조절되는 것이 특징인 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 흡수성을 가지며, 여기서 막의 흡수성은 (1) CPS와 PE의 회합도, (2)CPS와 PE의 분자량, (3) CPS의 치환도, (4) CPS 대 PE의 비율, 및 (5) 막 pH 중 적어도 하나를 변화시킴으로써 조절되는 것이 특징인 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, CPS와 PE가 수소 결합에 의해 회합되는 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 회합량이 막 pH를 조절함으로써 변화되는 조성물.
  14. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)의 회합 복합체를 함유하고, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 가지며, 적어도 100% 수화 가능한 막으로서, 유연성을 가지며, 여기서 막의 유연성은 (1) CPS와 PE의 회합도, (2)CPS와 PE의 분자량, (3) CPS의 치환도, (4) CPS 대 PE의 비율, 및 (5) 막 pH 중 적어도 하나를 변화시킴으로써 조절되는 것이 특징인 막.
  15. 제 14항에 있어서, CPS와 PE가 수소 결합에 의해 회합된 막.
  16. 제 15항에 있어서, 회합량이 막의 pH를 조절함으로써 변화되는 막.
  17. 제 15항에 있어서, 막 pH가 3 내지 7인 막.
  18. 제 14항에 있어서, CPS와 PE의 다층막을 추가로 포함하는 막.
  19. 제 1항에 있어서, 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 약물이 항생제, 항염증 약물, 호르몬제, 화학주성 인자, 진통제 및 마취제 중에서 선택되는 조성물.
  21. CPS와 PE의 수용액으로부터 막을 제조하는 방법으로서, CPS용액과 PE 용액을 한데 혼합하여 건조하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 막은 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 것이 특징인 CPS와 PE의 수용액으로부터 막을 제조하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, CPS의 수성 농도가 0.1 내지 10 중량%이고, PE의 농도는 0 보다 크고 20 중량% 이하인 방법.
  23. 제 21항에 있어서, CPS가 CMC이고 CMC의 농도는 0.5 내지 5 중량%인 방법.
  24. 제 21항에 있어서, PE는 PEO이고 PE의 농도는 0.1 내지 2 중량%인 방법.
  25. 제 21항에 있어서, 막을 실온 내지 70℃ 미만의 온도에서 건조시키는 방법.
  26. 제 21항에 있어서, 막을 30℃ 내지 50℃의 온도에서 건조시키는 방법.
  27. 제 21항에 있어서, 막을 0.01 Torr 내지 760 Torr의 압력에서 건조시키는 방법.
  28. 제 21항에 있어서, CPS 용액, PE 용액, 또는 CPS와 PE 용액 두가지 모두의 pH를 변화시킴으로써 CPS와 PE의 회합량을 조절하는 방법.
  29. 제 21항에 있어서, CPS 용액과 PE 용액의 pH가 3 내지 7인 방법.
  30. 제 21항에 있어서, 막이 CPS와 PE의 다층막으로서 만들어지는 방법.
  31. 제 21항에 있어서, 약물을 추가로 포함시키는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 약물이 항생제, 항염증 약물, 호르몬제, 화학주성 인자, 진통제 및 마취제 중에서 선택되는 방법.
  33. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)를 함유하는 건조된 이식용 막을 수용액에 침적시켜 막 pH를 변화시킴으로써 컨디셔닝하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 수용액의 pH가 2 내지 12인 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 수용액이 약물을 함유하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 약물이 항생제, 항염증 약물, 호르몬제, 화학주성 인자, 진통제 및 마취제 중에서 선택되는 방법.
  37. 제14항에 있어서, 상기 막은 외과수술시 및 수술후 유착 형성을 방지하는데 사용되는 막으로서,
    외과수술을 위한 절개 후에,
    상기 수술 절개부에 CPS와 PE로 만들어진 상기 막을 전달한 다음,
    막을 조직에 도포하고,
    조직에 대해 막을 수화, 접착시키거나 또는 수화와 접착의 두가지를 모두 수행한 다음,
    절개부를 봉합하는 것
    을 포함하여 이루어지는 방식으로 사용됨을 특징으로 하는 외과수술시 및 수술후 유착 형성을 방지하기 위한 막.
  38. 제 37항에 있어서, 조직에 도포되기 전에 컨디셔닝 처리되는 방식으로 사용되는 막.
  39. 제 37항에 있어서, 상기 외과 수술이 정형외과수술, 안과수술, 위장관 수술, 복부 수술, 흉부 수술, 두개골 수술, 심장혈관 수술, 부인과 수술, 관절경 수술, 비뇨기과 수술, 성형 수술, 및 근육골격 수술 중 적어도 한가지인 막.
  40. 제 37항에 있어서, 다층형인 막.
  41. 제 37항에 있어서, 약물을 함유하는 막.
  42. 제 41항에 있어서, 약물이 항생제, 항염증 약물, 호르몬제, 화학주성 인자, 진통제 및 마취제 중에서 선택되는 막.
  43. 인간을 제외한 포유 동물에 있어서, 외과수술을 위한 절개를 행하고,
    상기 수술 절개부에 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 CPS와 임의로 PE로 만들어진 막을 전달한 다음,
    조직에 대해 막을 수화, 접착시키거나 또는 수화와 접착의 두가지를 모두 수행한 다음,
    절개부를 봉합하는 단계를 포함하여 이루어지는, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 하이드로젤을 수술시 조직에 전달하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 조직에 막을 도포하기 전에 막을 컨디셔닝 처리하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 외과 수술이 정형외과수술, 안과수술, 위장관 수술, 복부 수술, 흉부 수술, 두개골 수술, 심장혈관 수술, 부인과 수술, 관절경 수술, 비뇨기과 수술, 성형 수술, 및 근육골격 수술 중 적어도 한가지인 방법.
  46. CPS와 PE의 산성 용액을 형성하여, CPS와 PE가 회합 복합체를 형성하는 용액을 만들고;
    상기 용액을 건조시킴으로써 복합체를 건조 형태로서 형성시키고;
    염기성 용액을 첨가함으로써 건조 복합체의 pH를 증가시키는 단계를 포함하여 이루어지는, CPS와 PE의 회합 복합체의 제조방법.
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 제 46항에 있어서, pH를 증가시키는 단계가 포스페이트 완충액을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  50. 제 46항에 있어서, CPS와 PE의 용액이 캐스팅 용액이고 형성 단계가 막 형성을 포함하는 방법.
  51. 외과수술 부위에서의 체류시간을 증가시키기 위해 카르복시 다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 함유하는 산성 조성물을 형성하고;
    상기 산성 조성물을 완전히 또는 부분적으로 건조시킨 다음;
    생체적합성을 증가시키기 위해, 완전히 또는 부분적으로 건조된 상기 조성물의 pH를 증가시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 유착 방지를 위한 CPS와 PE의 회합 복합체를 함유하는 이식용 조성물의 제조방법.
  52. 삭제
  53. CPS와 PE의 산성화된 회합 복합체를 함유하며 완전히 또는 부분적으로 건조된 조성물.
  54. 삭제
  55. 제 51항에 있어서, 형성 단계에서 CPS로서 CMC를, PE로서 PEO를 사용하는 방법.
  56. 제 53항에 있어서, CPS가 CMC이고 PE가 PEO인 회합 복합체.
  57. pH가 3.5 내지 7인, CPS와 PE와의 건조시킨 회합 복합체.
  58. 제 57항에 있어서, CPS는 CMC이고 PE는 PEO인 회합 복합체.
  59. 제 57항에 있어서, 항유착 이식물로서 사용하기 위해 제조된 회합 복합체.
  60. 제 57항에 있어서, 생체부착성 이식물로서 사용하기 위해 제조된 회합 복합체.
  61. 제 57항에 있어서, 항혈전형성 이식물로서 사용하기 위해 제조된 회합 복합체.
  62. 제 57항에 있어서, 유연성 막이 되도록 건조시킨 회합 복합체.
  63. 생체부착성을 갖는 CPS와 PE와의 회합 복합체.
  64. 제 63항에 있어서, CPS의 치환도가 0.5보다 크고 3 이하인 회합 복합체.
  65. 제 63항에 있어서, 생체부착성을 증가시키기 위해 조직 결합 잔기의 수를 증가시키도록 변형된 회합 복합체.
  66. 제 63항에 있어서, 생체흡수가능한 것인 회합 복합체.
  67. 제 66항에 있어서, 동물의 몸에서 48시간 이상 29일 미만의 기간 동안 지속되는 회합 복합체.
  68. 제 1항에 있어서, CPS의 비율은 50 중량%를 초과하고 PE의 비율은 50 중량% 미만이며 PE의 분자량은 100 kd 내지 8,000 kd 범위인 것인 조성물.
  69. 제 14항에 있어서, CPS와 PE와의 회합 복합체를 포함하는 제 1층과 CPS와 PE와의 회합 복합체를 포함하는 제 2층을 포함하여 이루어지는 막.
  70. 제 14항에 있어서, CPS와 PE와의 회합 복합체를 포함하는 제 1층과 CPS와 PE 중 적어도 하나를 포함하는 제 2층을 포함하여 이루어지는 막.
  71. 제 14항에 있어서, CPS와 PE와의 회합 복합체를 포함하여 이루어지는 제 1층과 생체부착성을 증진시키기 위해 CPS를 포함하는 제 2층을 포함하여 이루어지는 막.
  72. 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는, 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 포함하여 이루어진 산성화된 하이드로젤.
  73. 제 72항에 있어서, CPS가 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시에틸 셀룰로스, 히알루론산, 전분, 글리코겐, 알지네이트, 카르복시메틸 키토산, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란 및 헤파린, 헤파린 황산염 및 콘드로이틴 황산염과 같은 글리코사미노글리칸 중에서 선택된 것이 특징인 하이드로젤.
  74. 제 72항에 있어서, CPS의 분자량이 100 kd 내지 10,000 kd인 하이드로젤.
  75. 제 72항에 있어서, CMC의 분자량이 700 kd인 하이드로젤.
  76. 제 72항에 있어서, PE가 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)이고, PEO의 분자량이 200 kd 내지 8000 kd인 하이드로젤.
  77. 제 76항에 있어서, PEO의 분자량이 300 kd 내지 5000 kd인 하이드로젤.
  78. 제 72항에 있어서, CPS의 비율이 10 내지 90 중량%이고 PE의 양은 10% 내지 90 중량%인 하이드로젤.
  79. 제 72항에 있어서, CPS의 치환도가 0.5 내지 1.7인 하이드로젤.
  80. 제 72항에 있어서, 생체부착성을 가지며, 이때 하이드로젤의 생체부착성은 (1) CPS와 PE와의 회합도, (2) CPS와 PE의 분자량, (3)CPS의 치환도, (4) CMC 대 PE의 비율, 및 (5) 하이드로젤의 pH 중 적어도 한가지를 변화시킴으로써 조절되는 것이 특징인 하이드로젤.
  81. 제 80항에 있어서, CPS와 PE가 수소 결합에 의해 회합되어 있는 하이드로젤.
  82. 제 80항에 있어서, 회합량이 막 pH를 조절함으로써 변화되는 하이드로젤.
  83. 제 82항에 있어서, 하이드로젤의 pH가 3.5 내지 7인 하이드로젤.
  84. 제 72항에 있어서, 생체흡수성을 가지며, 이때 하이드로젤의 생체흡수성은 (1) CPS와 PE와의 회합도, (2) CPS와 PE의 분자량, 및 (3)CPS의 치환도 중 적어도 한가지를 변화시킴으로써 조절되는 것이 특징인 하이드로젤.
  85. 제 84항에 있어서, CPS와 PE가 수소 결합에 의해 회합되어 있는 하이드로젤.
  86. 제 85항에 있어서, 회합량이 막 pH를 조절함으로써 변화되는 하이드로젤.
  87. 제 85항에 있어서, 하이드로젤의 pH가 3 이상, 7 미만인 하이드로젤.
  88. 제 72항에 있어서, 약물을 추가로 함유하는 하이드로젤.
  89. 제 88항에 있어서, 약물이 항생제, 항염증 약물, 호르몬제, 화학주성 인자, 진통제 및 마취제 중에서 선택되는 하이드로젤.
  90. 제 63항에 있어서, 생체부착성이 CPS의 치환도를 증가시키는 것과 PE의 양을 감소시키는 것 중 적어도 한가지에 의해 증가된 복합체.
  91. 제 63항에 있어서, 생체부착성을 증가시키기 위해 조직 결합 부위의 수를 증가시키도록 변형된 복합체.
  92. 제 14항에 있어서, 생체부착성을 증가시키기 위해 PE의 비율이 5 내지 10 중량%인 막.
  93. 제 33항에 있어서, 컨디셔닝 처리 후, 막을 재건조시키는 방법.
  94. 제 14항에 있어서, 생체부착성을 가지며 여기서 이 막의 생체부착성은 수화도를 변화시킴으로써 조절되는 막.
  95. 제 14항에 있어서, 생체부착성을 가지며 여기서 이 막의 생체부착성은 팽윤도를 변화시킴으로써 조절되는 막.
  96. 제 14항에 있어서, 상기 막이 생체부착성을 가지며 여기서 생체부착성은 막의 pH를 변화시킴으로써 조절되는 막.
  97. 제 14항에 있어서, 생체흡수성을 가지며, 여기서 이 막의 생체흡수성은 CPS의 분자량을 감소시킴으로써 증가되는 막.
  98. 제 14항에 있어서, 막이 정상상태 (plateau)로 수화되어 흡수되기 전까지 본래 상태로 남아있는 막.
  99. 제 14항에 있어서, 캐스팅 용액을 이용하여 형성되고, 여기서 막의 강도는 캐스팅 용액의 점도를 증가시킴으로써 증가되는 막.
  100. 제 43항에 있어서, 외과 수술이 골관절염을 치료하기 위한 것인 방법.
  101. 제 72항에 있어서, 골관절염을 치료하는데 사용되는 하이드로젤.
  102. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 포함하여 이루어지며, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 막.
  103. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 포함하여 이루어지며, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 하이드로젤.
  104. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)를 함유하는, pH가 7 미만인 용액을 만들고;
    상기 용액을 완전히 또는 부분적으로 건조시킴으로써 막의 산성 전구체를 형성한 다음;
    막의 생체적합성을 증대시키기 위해 막 전구체의 pH를 7 이상으로 증가시키는 단계 (막 전구체의 pH는 외과수술 부위에서의 막 체류시간을 증가시키도록 7 미만으로 선택되었던 것임)를 포함하여 이루어지는, 유착 방지를 위한 수술부위에서의 이식을 위한 CPS와 PE를 함유하는 막의 제조방법.
  105. 제 14항에 있어서, CPS와 PE와의 회합 복합체를 포함하는 제 1층과 항혈전형성 특성을 증강시키기 위해 PEO를 포함하는 제 2층을 포함하여 이루어지는 막.
  106. 제 14항에 있어서,
    분자량이 100kd 내지 10,000kd 범위인 CPS를 선택하고,
    치환도가 0을 초과하고 3 이하인 CPS를 선택하며,
    분자량이 5kd 내지 8000kd 범위인 PE를 선택하고,
    CPS의 비율이 10 내지 90 중량%, PE의 양이 10 내지 90 중량%가 되도록 CPS와 PE의 비율을 선택하며,
    막 pH를 1.0 내지 7.0의 범위로 선택하는 단계 중 적어도 한 단계에 따라 제조되는 막.
  107. 제 14항에 있어서,
    분자량이 100 kd 내지 10,000 kd인 CPS,
    치환도가 0을 초과하고 3 이하인 CPS,
    분자량이 5 kd 내지 8000 kd인 PE,
    CPS의 비율이 10 내지 90 중량%, PE의 양이 10 내지 90 중량%가 되도록 하는 CPS와 PE의 비율, 및
    1.0 내지 7.0의 pH를 갖는 막
    중 적어도 한가지를 선택함으로써 회합도가 변화되는 막.
  108. 제 14항에 있어서,
    분자량이 100 kd 내지 10,000 kd인 CPS를 선택하고,
    치환도가 0을 초과하고 3 이하인 CPS를 선택하며,
    분자량이 5 kd 내지 8000 kd인 PE를 선택하고,
    CPS의 비율이 10 내지 90 중량%, PE의 양이 10 내지 90 중량%가 되도록 CPS 대 PE의 비율을 선택하며,
    막 pH를 1.0 내지 7.0의 범위로 선택하는 단계 중 적어도 한 단계에 따라 회합도를 변화시킴으로써 만들어지는 막.
  109. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 함유하고, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 가지며, 이 때 막의 pH는 1.0 내지 7.0이고, 수용성인 것이 특징인 막.
  110. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 함유하며, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성, 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 갖는 막으로서, 다음 단계에 의해 만들어지는 막:
    상기 CPS의 용액을 만들고,
    상기 PE의 용액을 만든 다음,
    CPS와 PE의 용액을 혼합하여 혼합물을 형성하고,
    상기 혼합물의 pH를 2.0 내지 7.0으로 조절한 다음,
    혼합물을 건조시킨다.
  111. 카르복시다당류 (CPS)와 폴리에테르 (PE)와의 회합 복합체를 함유하고, 생체흡수성, 생체부착성, 항혈전형성 특성, 및 항유착성 중 적어도 한가지 특성을 가지며, 다음 단계에 의해 만들어지는 컨디셔닝된 막:
    상기 CPS의 용액을 만들고, 상기 PE의 용액을 만든 다음,
    CPS와 PE의 용액을 혼합하여 혼합물을 형성하고,
    상기 혼합물의 pH를 1.0 내지 7.0으로 조절한 다음, 혼합물을 건조시키고,
    상기 막을 막 pH보다 높은 pH의 용액에 침적시킴으로써 상기 막을 컨디셔닝시킨 다음,
    컨디셔닝된 막을 건조시킨다.
  112. 제 111항에 있어서, 상기 컨디셔닝이 포스페이트 완충염수, 포스페이트 완충액 및 암모니아 중에서 선택되는 용액 중에서 수행되는 막.
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