CN100379462C - 一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法 - Google Patents
一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100379462C CN100379462C CNB008182973A CN00818297A CN100379462C CN 100379462 C CN100379462 C CN 100379462C CN B008182973 A CNB008182973 A CN B008182973A CN 00818297 A CN00818297 A CN 00818297A CN 100379462 C CN100379462 C CN 100379462C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- insoluble
- soluble cellulose
- derivant
- carboxymethyl cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
Abstract
本发明提供了(1)由难溶于水的可溶性纤维素衍生物制成的、用于埋入体内或敷贴于组织的组织包被性医疗材料,以及(2)(1)所述的组织包被性医疗材料的制造方法,该方法的特征是对可溶性纤维素衍生物的酸性溶液进行冷冻、解冻处理,使其难溶于水。
Description
技术领域
本发明涉及(1)组织包被性医疗材料,该材料可作为以辅助、促进组织愈合为目的的防粘连材料和创伤覆盖材料使用,它通过不使用任何化学交联剂和其他化学修饰剂而是对可溶性纤维素衍生物进行酸处理而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物形成;还涉及(2)使可溶性纤维素衍生物的酸性水溶液冷冻、解冻而获得组织包被性医疗材料的该材料的制造方法。
背景技术
可溶性纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素等。其中以引入了羧甲基的羧甲基纤维素(以后根据通常的称呼,羧甲基纤维素指羧甲基纤维素钠)为代表,利用其粘性广泛使用在食品领域和用作吸水材料,其用途也涉及医疗领域。
关于羧甲基纤维素在医疗领域的应用,使用羧甲基纤维素水溶液及其干燥成形产品作为防粘连材料虽有确认有效的报告,但未能取得充分的效果(American Journal of Surgery,Vol.169,154~159(1995))。日本专利公开公报平1-301624号及美国专利5906997号揭示了采用化学交联剂及化学修饰剂的羧甲基纤维素组合物的防粘连材料。以日本专利公报平5-508161号、日本专利公报平6-508169号为基础开发的透明质酸与羧甲基纤维素用碳化二亚胺修饰的材料制成的组合物,已作为膜状的防粘连剂“Seprafilm”(Genzyme公司制)在市场上进行了销售。
然而,防粘连材料采用实际上未改性的难溶于水的羧甲基纤维素的例子尚未看到。
看一下创伤覆盖剂,日本专利公开公报平11-322615号揭示了羧甲基纤维素和纤维蛋白,日本专利公开公报平7-109220号揭示了羧甲基纤维素和各种消毒剂,德国专利1397893号揭示了羧甲基纤维素和抗炎药组成的创伤愈合剂,日本专利公开公报平8-505258号与欧洲专利47647号揭示了采用交联羧甲基纤维素的创伤覆盖剂。这些都使用了可溶性羧甲基纤维素或通过化学交联剂等交联的羧甲基纤维素,但与防粘连材料的情况同样,没有未改性的难溶于水的羧甲基纤维素用于创伤覆盖剂的报道。
另一方面,以骨修复为目的使用的块状填充材料,例如,日本专利公开公报昭62-39506号揭示了用试剂使壳多糖交联而获得的多孔海绵,日本专利公开公报平3-23864号揭示了胶原海绵与聚乳酸制成的块状复合材料,日本专利公报平7-505643号揭示了透明质酸酯制成的具有机体相容性和机体吸收性的优良的骨置换剂。但是,多孔海绵在体内不能被吸收,不能完全置换骨本身,存在感染的危险性以及材料本身脱离的危险性,且在使用了胶原的情况下对发育不全的胶原具有一定的抗原性,并不适合。
其他药物载体(Pharm.Develop.Tech.,Vol.4,55~63(1999)),细胞培养基材(J.M.S.-Pure Appl.Chem.,Vol.A33,1875-1884(1996)),含多肽类生长因子的凝胶组合物(美国专利5 705485号)等虽有报道或揭示,但各情况下使用的羧甲基纤维素与本发明均有不同。
为了提高羧甲基纤维素的粘性等材料特性,目前已考察了日本专利公开公报平10-251447号揭示的通过乙二醛化学交联的羧甲基纤维素,日本专利公开公报昭63-37143号记载的与多价金属离子混合的羧甲基纤维素凝胶,日本专利公开公报平7-090121号记载的二价或三价金属盐制备的羧甲基纤维素凝胶,以及日本专利公开公报平11-106561号记载的添加了碱式乙酸铝的羧甲基纤维素凝胶等。这些经修饰的羧甲基纤维素都使用了化学交联剂或添加了金属离子,但从作为医疗品使用时的安全性考虑,希望不含有这些物质。
获得难溶于水的羧甲基纤维素的方法包括将羧甲基纤维素的酸性溶液静置的方法(Encyclopedia of Polymer Science&Technology,Vol.3,520-539(1965)),在甲醇和乙醇存在下在粒状羧甲基纤维素中添加强酸的方法(Colloid Polym.Sci.,Vol.267.226-236(1989)),利用强离子性阳离子交换树脂的方法(美国专利2617800号)等。也可使用超速离心处理羧甲基纤维素酸性溶液的浓缩方法。然而通过这些方法获得难溶于水的羧甲基纤维素的操作性、时间和收率都不理想,而且所得的难溶于水的羧甲基纤维素难以成形为片状、膜状、海绵状或管状等。
本发明者们为达到上述目的,对可溶性纤维素衍生物本身的物理化学性质以及对机体的效果作了深入的探讨,其结果发现以前报道的经酸处理得到的难溶于水的可溶性纤维素衍生物作为防粘连材料及创伤覆盖材料等组织包被性材料具有很好的效果。还发现了特别是至今未探讨过的在酸性条件下通过使可溶性纤维素衍生物水溶液冷冻、解冻的方法制得的材料,因冷冻时形成的冰晶的效果而具有纤维状或膜状微细结构。通过冷冻、解冻而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物与以往所知的通过酸处理法配制的难溶于水的可溶性纤维素衍生物相比,不仅容易成形为片状、膜状、海绵状等,而且在用超声波和混合器等破碎后易成形为片状、膜状、管状等,且形态均一,作为医疗材料具有优良的材料特性。
此外,关于机体的适应性,通过控制溶解性这一重要物性可以从控制的样品中找到具有极高防粘连效果和机体相容性的样品,从而完成了本发明。
发明的揭示
本发明涉及(1)由难溶于水的可溶性纤维素衍生物制成的用于体内埋植或贴附于组织的组织包被性医疗材料。(2)(1)所述的组织包被性医疗材料的制造方法,该方法的特征是对可溶性纤维素衍生物的酸性溶液进行冷冻·解冻,使其难溶于水。(3)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是使用将可溶性纤维素衍生物与酸溶液混合使其浓度达5质量%以上、然后在非冷冻温度下放置而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。(4)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是采用使可溶性纤维素衍生物的酸性溶液静置而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。(5)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是使用可溶性纤维素衍生物的酸性溶液与极性有机溶剂混合而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。(6)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是使用可溶性纤维素衍生物溶液通过阳离子交换柱后获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。(7)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是采用使可溶性纤维素衍生物的酸性溶液浓缩而获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。(8)进一步限定(1)所述的难溶于水的可溶性纤维素衍生物,由可溶性纤维素衍生物制得,实质上未经化学交联剂或化学修改剂等改性。(9)进一步限定(1)或(2)所述的组织包被性医疗材料,其特征是该难溶于水的可溶性纤维素衍生物具有纤维状或膜状结构。(10)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是在60℃的中性水溶液中经过3小时的可溶性纤维素衍生物的溶解率在50%以下。(11)进一步限定(2)所述的组织包被性医疗材料的制造方法,该方法的特征是控制难溶于水的可溶性纤维素衍生物的溶解性。(12)进一步限定(1)所述的组织包被性医疗材料,其特征是由难溶于水的可溶性纤维素衍生物和除了透明质酸或透明质酸盐之外的其他高分子形成。(13)进一步限定(1)~(12)的任一项所述的可溶性纤维素衍生物,该可溶性纤维素衍生物是羧甲基纤维素。(14)进一步限定(1)或(12)所述的组织包被性医疗材料,其特征是该组织包被性医疗材料为防粘连材料。(15)进一步限定(1)或(12)所述的组织包被性医疗材料,其特征是该组织包被性医疗材料为创伤覆盖材料。(16)进一步限定(1)或(12)所述的组织包被性医疗材料,其特征是该组织包被性医疗材料为骨再生用覆盖材料。
对附图的简单说明
图1表示通过冷冻解冻处理得到的难溶于水的羧甲基纤维素。图2表示通过酸性水溶液的老化处理得到的难溶于水的羧甲基纤维素。
实施发明的最佳方式
以下,对本发明详细加以说明。
本发明所说的体内埋植或贴附于组织是指适用于机体内的粘膜、血管、骨、腱等组织和胃或肠等脏器,或者机体表面的皮肤和粘膜。例如,适用于一般手术时引起的外科损伤、骨析、跟腱断裂和褥疮等物理损伤或者化学药品引起的烧伤等化学损伤。组织包被性医疗材料是指不管体内或体外,可用于包被发生损伤或障碍的组织或脏器的机体相容性材料。
本发明的可溶性纤维素衍生物可使用甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素等,从工业上容易得到且价廉的角度考虑,最好采用羧甲基纤维素。
对可用于本发明的可溶性纤维素衍生物的分子量没有特别限定,最好在约1×104~约5×105道尔顿的范围内。
只要分子量在上述范围内,即使是具有更高分子量的原料经水解处理而得到的可溶性纤维素衍生物也可同样使用。可溶性纤维素衍生物的另一个参数醚化值,只要是可以通过以下处理而实现难溶于水的材料即可。
此外,本发明所说的可溶性纤维素衍生物还包括其碱金属盐,如钠盐、钾盐和锂盐。
本发明中所说的改性是指为使原来具备水溶性的可溶性纤维素衍生物变为水难溶性而进行的化学交联或化学修饰。
本发明所说的控制溶解性如以下实施例所述,将难溶于水的可溶性纤维素衍生物放置于60℃的pH 7.4的磷酸缓冲生理盐水中,一定时间后溶于磷酸缓冲生理盐水的可溶性纤维素衍生物的比例变化。
以下对通过冷冻解冻制得可溶性纤维素衍生物的方法进行说明。用于调整可溶性纤维素衍生物的水溶液的pH值的酸可使用任何酸,只要能将pH值调整到3.5以下即可。为减少酸的使用量,优选强酸,例如,盐酸、硝酸、硫酸等。此外,考虑到所用的可溶性纤维素衍生物的分子量、醚化值、作为目的产物的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的物性等,酸性水溶液的pH值最好在2以下。
冷冻、解冻是将可溶性纤维素的酸性水溶液放入任意容器后,于规定温度冷冻,在冷冻结束后于规定温度解冻,此操作至少进行1次。冷冻、解冻的温度和时间根据容器的大小、水溶液量在能够使可溶性纤维素衍生物酸性水溶液冷冻、解冻的温度和时间范围内作适当选择,但一般优选冰点以下的冷冻温度和冰点以上的解冻温度。
由于能缩短冷冻、解冻时间,更优选-5℃以下的冷冻温度和5℃以上的解冻温度。此外,时间只要长于在该温度完成冷冻、解冻的时间即可,没有特别限定。
使可溶性纤维素衍生物的酸性水溶液冷冻然后解冻的操作的重复次数可根据使用的可溶性纤维素衍生物的分子量、水溶液浓度、水溶液的pH、冷冻·解冻的温度和时间及生成的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的强度等特性作适当选择。通常重复1次以上。每次的冷冻、解冻操作,其冷冻、解冻的温度和时间也可以发生变化。
所得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的溶解性通过适当选择所用的可溶性纤维素衍生物的分子量、水溶液的pH、冷冻温度和时间等能够容易地得到控制。例如,将换算分子量为1.28×105~1.35×105道尔顿的羧甲基纤维素钠溶于蒸馏水,使其浓度达到1质量%,将水溶液的pH调整为1.5,然后在-20℃冷冻,再于室温解冻的情况下,可得到冷冻时间越长越难溶解的难溶于水的羧甲基纤维素。
使以同样的浓度配制的分子量不同的羧甲基纤维素钠的pH1.5的水溶液在-20℃冷冻一定时间然后在室温解冻的情况下,可得到羧甲基纤维素钠的分子量越大越难溶解的难溶于水的羧甲基纤维素。
此外,只改变羧甲基纤维素钠水溶液的pH,比较pH1.5和pH2的情况,发现pH值低时,难溶于水的羧甲基纤维素更难溶解。
以下,对可溶性纤维素衍生物以5质量%以上的浓度与酸溶液混合的方法进行说明。用于混合的酸包括任何酸,但为减少酸的使用量,最好用强酸,例如,盐酸、硝酸、硫酸等。混合·放置是指将可溶性纤维素衍生物与酸溶液装入任何容器后,混合至完全均匀,混合结束后,在所规定温度下放置的操作至少进行1次。混合、放置的温度和时间可根据容器的大小、容量作适当选择,一般以在室温以下为宜。放置时间只要长于完成该操作的时间即可,没有特别限定。
以下,对用其他制造法制备难溶于水的可溶性纤维素衍生物的方法进行说明。以往已知的放置可溶性纤维素衍生物酸性溶液的方法包括将可溶性纤维素衍生物溶解于水,然后在该水溶液中添加盐酸、硝酸、硫酸等使其酸化的方法;在酸溶液中溶解可溶性纤维素衍生物的方法等能够获得可溶性纤维素衍生物的酸性水溶液的方法。
对酸性溶液中的可溶性纤维素衍生物的浓度没有特别限定,但因为要形成具有粘性的溶液,所以优选5质量%以下,更优选1质量%以下。酸性水溶液的pH根据使用的可溶性纤维素衍生物的分子量、醚化值、作为目的产物的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的物性等作适当选择,优选pH 3.5以下,更优选pH 2以下。
配制的可溶性纤维素衍生物的酸性溶液静置后得到难溶于水的可溶性纤维素衍生物,静置时间和酸性溶液的pH同样,可根据所用的可溶性纤维素衍生物的分子量、醚化值、作为目的产物的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的物性等作适当选择。
静置时的温度为上述操作结束时的温度即可,对其没有特别限定,通常优选室温以下,更优选5℃以下这样的可溶性纤维素衍生物酸性水溶液不会冻结的温度。
难溶于水的可溶性纤维素衍生物能够通过可溶性纤维素衍生物的酸性水溶液与甲醇、乙醇等极性有机溶剂的混合而得到。对酸性溶液中的可溶性纤维素衍生物的浓度没有特别限定,优选5质量%以下,更优选1质量%以下。其pH值可根据所用的可溶性纤维素衍生物的分子量、醚化值、作为目的产物的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的物性等作适当选择,优选pH 3.5以下,更优选pH 2以下。
极性有机溶剂是指与水完全相溶且该极性有机溶剂和水的混合溶剂在室温或室温以上的温度可溶解可溶性纤维素衍生物而形成溶液的具有极性的水溶性有机化合物。
用于本发明的极性有机溶剂只要能得到难溶于水的可溶性纤维素衍生物即可,对其没有特别限定,可以使用甲醇、乙酸等低级醇类溶剂,甘油和乙二醇等多元醇类溶剂,丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂,二烷、四氢呋喃等醚类溶剂,甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂,二甲亚砜、四氢噻吩-1等亚砜类溶剂,六甲基磷酰三胺等磷酰胺类溶剂和乙腈等。这些极性有机溶剂可单独使用也可两种以上并用。
这些极性有机溶剂可以一次添加,也可以再添加至已回收了难溶于水的可溶性纤维素衍生物的酸性溶液中,对添加方法没有限定。此外,可以在配制可溶性纤维素衍生物的酸性水溶液后,在该水溶液中适量添加极性有机溶剂;也可以使可溶性纤维素衍生物的粉末直接溶于极性有机溶剂和水的混合溶剂后,再使溶液酸化。
使可溶性纤维素衍生物水溶液通过阳离子交换柱的方法中可使用填充了强离子性阳离子交换树脂的柱子。可溶性纤维素衍生物的浓度可根据可溶性纤维素衍生物的分子量、醚化值等作适当选择,优选1质量%以下,更优选0.5质量%以下。
所用的离子交换树脂只要具有使可溶性纤维素衍生物的钠与氢交换的能力即可,没有特别限定,优选具有磺酸基的强离子性阳离子交换树脂。
将可溶性纤维素衍生物酸性水溶液浓缩的情况下,可采用的浓缩方法包括超离心分离、通风干燥、减压干燥、冷冻干燥等。从容易处理考虑,浓缩前酸性水溶液中的可溶性纤维素衍生物的浓度优选5质量%以下,更优选1质量%以下。
以下,对可作为医疗材料的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的成形加工等进行说明。首先,为适应机体必须对所用酸进行除去、洗净的操作。酸的除去可通过用中性缓冲液置换难溶于水的可溶性纤维素衍生物周围的液体而进行,如果缓冲液成分的混入不适合时以精制水置换,以此得到难溶于水的可溶性纤维素衍生物。所用的中性缓冲液只要不损害难溶于水的可溶性纤维素衍生物的功能即可,对其没有特别限定,例如可用药理学上允许的磷酸缓冲液。
对中和方法也没有特别限定,通常可使用分批法、过滤法、使液体通过填充柱的方法等。中和条件包括中和液用量和次数等,只要是能中和配制酸性溶液时所用的酸等成分的条件即可,可根据难溶于水的可溶性纤维素衍生物的形态和用途作适当选择。
以上得到的难溶于水的可溶性纤维素衍生物可根据其使用目的,以浸于溶剂的状态,含有溶剂的湿润状态或经通风干燥、真空干燥或冷冻干燥等处理而实现的干燥状态供应。
制备时通过选择可溶性纤维素衍生物及配制可溶性纤维素衍生物酸性水溶液的容器和操作,可对难溶于水的可溶性纤维素衍生物进行成形加工等处理,获得片状、膜状、破碎状、海绵状、块状、纤维状及管状等所需形态的难溶于水的可溶性纤维素衍生物。难溶于水的可溶性纤维素衍生物的制备后的加工,包括经机械粉碎成为细微的破碎状或压延成膜状、纺丝等。
采用冷冻解冻法时,根据冷冻时所用的容器,例如方形或圆形容器,能够得到方形或圆形的片状、膜状、海绵状等难溶于水的可溶性纤维素衍生物。将一次得到的难溶于水的可溶性纤维素衍生物在蒸馏水或生理盐水等中以粉碎机破碎,可形成难溶于水的可溶性纤维素衍生物的悬浮液。使悬浮液在各种容器中干燥,也可得到片状、膜状、块状等形态的可溶性纤维素衍生物。此外,由于以冷冻解冷冻得到的难溶于水的可溶性纤维素衍生物具有纤维状或膜状结构,所以为捕集难溶于水的可溶性纤维素衍生物,将其悬浮液在具有足够细孔的滤器上展开,然后干燥,这样也能够容易地成形为均匀的片状、膜状。
此外,本发明的难溶于水的可溶性纤维素衍生物可与高分子化合物混合使用。可使用的高分子化合物包括天然高分子化合物、合成高分子化合物、水溶性高分子化合物、非水溶性高分子化合物,只要不会对组织致炎并无障碍性等有害作用即可,对其没有限定。它们可在配制水难溶性的可溶性纤维素衍生物时混合入可溶性纤维素衍生物的酸性溶液中,也可以与配制的难溶于水的可溶性纤维衍生物混合,只要不影响到可溶性纤维素衍生物的难溶于水化即可,没有特别限定。
混合使用的高分子化合物的代表例包括多糖类、蛋白质、核酸类及合成高分子类,对其没有特别限定。
多糖类包括除了透明质酸或透明质酸盐之外的葡糖胺基聚糖类(肝素、硫酸肝素、硫酸皮肤素等)、硫酸软骨素(6-硫酸软骨素等)、硫酸角质素、藻酸及其生物学上允许的盐、纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、淀粉、直链淀粉、聚乳酸、角叉菜胶等。
蛋白质包括胶原、明胶、白蛋白、弹性蛋白、各种球蛋白、酪蛋白、谷蛋白等及其生物学上可接受的合成衍生物等。
合成高分子包括聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羟乙酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、它们的共聚物及丙烯酸或甲基丙烯酸聚(羟乙)酯、聚丙烯酰胺等、聚乙烯醇、马来酸和富马酸的共聚物等衍生物等。
本发明对这些高分子化合物没有特别限定。
以下,对作为医疗用具使用时必须的灭菌处理进行说明。由于可溶性纤维素衍生物的糖链结构对热和放射线等比较稳定,所以难溶于水的可溶性纤维素衍生物制成的组织包被性医疗材料可通过γ射线灭菌、电子射线灭菌、环氧乙烷气体灭菌、等离子气体灭菌等各种灭菌方法进行灭菌处理。经过这样严格的处理后发现难溶于水的可溶性纤维素衍生物的溶解性会发生变化,改变了冷冻解冻法的冷冻时间等制造条件,预先制造更稳定的材料,使机体内的滞留性得到控制。
下面,对本发明的医用材料中的防粘连材料进行说明。
本发明获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的防粘连材料以片状、膜状、破碎状、海绵状、块状、纤维状、流动状或管状等用于外科手术。膜状或片状防粘连材料一般直接贴附于外科手术部位,微细的破碎状、流动状防粘连材料一般经注射器等涂布于外科手术部位,还可用于腹腔镜手术。
下面,对本发明的医疗材料中的创伤覆盖材料进行说明。
本发明获得的难溶于水的可溶性纤维素衍生物的创伤覆盖材料可以片状、膜状、破碎状、海绵状、块状、纤维状、流动状或管状等形态使用。膜状或片状的创伤覆盖材料一般直接贴附于患部,可根据创伤的形状和大小等作适当选择。
以下,通过实施例对本发明进行更详细的说明,但本发明并不仅限于此。
实施例1
将25℃的1%的粘度为150~250mPa·s的羧甲基纤维素钠(醚化值0.62~0.68,换算分子量1.28×105~1.35×105道尔顿,第一工业制药制)溶于蒸馏水,使其浓度达到1质量%。用1N的硝酸将所得水溶液的pH调整为1.5后,将酸性水溶液15ml放入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后将容器放置于温度设定为-20℃的冷库中。放置3天后,于25℃解冻。然后用水和浓度100mM的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。将此难溶于水的羧甲基纤维素冷冻干燥,形成含量约为1.5mg/cm2的片状物。
实施例2
室温下使实施例1所用的羧甲基纤维素与1N硝酸混合,使其浓度达到20质量%,在4℃的冷库中存放3天。然后用水和100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得块状的难溶于水的羧甲基纤维素。对此难溶于水的羧甲基纤维素施加约30N/cm2的压力使其延展,然后在约50℃的温度下使其干燥,形成含量约为1.5mg/cm2的薄膜。
实施例3
使实施例1所用的羧甲基纤维素溶于蒸馏水,浓度达到1质量%。然后用1N硝酸将该水溶液的pH值调整为1.0,将3L该酸性水溶液放入4L的容器内,于4℃的冷库中存放40天。通过离心分离回收析出的难溶于水的羧甲基纤维素,用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得块状的难溶于水的羧甲基纤维素。将此难溶于水的羧甲基纤维素悬浮于生理盐水后,倾入聚苯乙烯制容器中,然后在约50℃的温度下干燥,形成含量约为1.5mg/cm2的薄膜。
实施例4
使实施例1所用的羧甲基纤维素溶于蒸馏水,浓度达到1质量%。然后用1N硝酸将该水溶液的pH值调整为1.0,再添加二甲亚砜使其浓度达到5质量%。将100ml该溶液装入200ml的玻璃瓶中,在4℃的冷库中存放10天。然后,用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,再使难溶于水的羧甲基纤维素悬浮于生理盐水。将此悬浮液倾入聚苯乙烯制容器中,然后在约50℃的温度下干燥,形成含量约为1.5mg/cm2的薄膜。
实施例5
使实施例1所用的羧甲基纤维素溶于蒸馏水,浓度达到0.3质量%。然后将该溶液倾入填充了TSKgel SP-TOYOPEARL 550的内径约5cm、长约15cm的玻璃柱,以0.5mmol/L磷酸加以平衡。将配制的羧甲基纤维素溶液注入使用了液相色谱仪用泵P-500的离子交换柱中,使0.5mmol/L磷酸以0.5ml/分的流速通过该柱子,得到具有粘性的难溶于水的羧甲基纤维素溶液。将用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)进行充分透析后获得的难溶于水的羧甲基纤维素溶液放入聚苯乙烯制容器中,经冷冻干燥,形成含量约为1.2mg/cm2的片状物。
实施例6
使实施例1所用的羧甲基纤维素溶于蒸馏水,浓度达到2质量%。用1N的硝酸将此水溶液的pH值调整到1.5后,将15ml该酸性水溶液注入30ml的容器中,然后在温度设定为80℃的减压条件下干燥,获得膜状的难溶于水的羧甲基纤维素。用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和此难溶于水的羧甲基纤维素后,再次在约50℃的温度下干燥,形成含量约为1.8mg/cm2的薄膜。
实施例7大鼠盲肠擦伤模型的防粘连试验
粘连诱导法
SD大鼠(雌性,9周龄以上)肌注麻碎药(氯胺酮溶液)麻醉后,取仰卧位固定,以聚维酮碘消毒腹部皮肤后剪毛。沿大鼠腹肌正中线开腹,从腹腔内取出盲肠,用有孔(16mm)的聚四氟乙烯薄片固定盲肠。从孔露出的盲肠部分用盖有纱布的搅拌棒(13mm)推挤,摩擦约120次(每面2个部位)。用实施例1~6所得的难溶于水的羧甲基纤维素约4cm×4cm的薄片接触擦伤部位后,将盲肠复原缝合。将不敷贴防粘连材料的盲肠原样复原,作为对照。这样的处理在包括对照组大鼠的各实验中每-实验用7~10只大鼠。术后1周左右剖腹检查,按以下判定标准(Fertility and Sterility 66,5,814-821)评分,评价防粘连效果,其结果示于表1。
判定标准
○:无粘连
1:膜状粘连,表面容易确认
2:轻度粘连,表面可自由剥离
3:中度粘连,表面剥离困难
4:紧密粘连,表面不能剥离
表1
实验No. | 粘连评分 | 粘连发生率(%) | 备注 |
1234567 | 0.60.71.21.10.91.31.7 | 35465561324985 | 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6对照组 |
由表1可见,对照组大鼠的粘连评分为1.7,敷贴了实施例1~6获得的片状物或薄膜的大鼠的评分为0.6~1.3,这说明难溶于水的羧甲基纤维素具有防粘连效果。
实施例8 难溶于水的羧甲基纤维素的显微镜观察
实施例1~4所得的难溶于水的羧甲基纤维素用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和后,在约50℃干燥。对每一样品用数字显微镜(Keyenece公司制,VH-7000型)进行观察,发现仅实施例1所得的难溶于水的羧甲基纤维素具有纤维状结构或膜状结构。实施例1所得的难溶于水的羧甲基纤维素及作为对照的实施例3所得的难溶于水的羧甲基纤维素如图(照片)所示。
所得的难溶于水的羧甲基纤维素在蒸馏水中以微型均化器(NISSEI EXCELAUTO HOMOGENIZAER)破碎成浆状后,在印刷用的丝网上铺展、干燥,形成膜状。图1中实施例1所得的难溶于水的羧甲基纤维素形成了均匀的膜,而图2的其他难溶于水的羧甲基纤维素未形成均一的膜。
实施例9
使实施例1所用的羧甲基纤维素溶于蒸馏水,浓度达到1质量%。用1N硝酸将配制的水溶液的pH值调整为1.5后,将15ml该酸性水溶液注入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后放置在温度设定为一20℃的冷库中。放置5天后,于25℃解冻,再用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。
实施例10
将25℃的1%粘度为1000~2800mPa·s的羧甲基纤维素钠(醚化值0.65~0.96,换算分子量约3.0×105道尔顿、Hercules公司制)溶于蒸馏水,用1N硝酸将配制的水溶液的pH值调整为1.5后,将15ml该酸性水溶液注入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后放置在温度设定为-20℃的冷库中。放置1天后,于25℃解冻,再用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。
实施例11
除了在-20℃的温度下放置3天之外,其他都与实施例10相同操作,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。
比较例1
除了未使羧甲基纤维素的水溶液酸化而直接放置之外,其他操作都与实施例1相同,其结果是,未得到难溶于水的羧甲基纤维素。此水溶液冷冻干燥后变成海绵状。
比较例2
除了未使羧甲基纤维素的水溶液酸化而直接放置之外,其他操作都与实施例10相同,其结果是,未得到难溶于水的羧甲基纤维素。此水溶液冷冻干燥后变成海绵状。
实施例12难溶于水的羧甲基纤维素的溶解性试验
配置以下组成的pH7.4的磷酸缓冲生理盐水。
磷酸缓冲生理盐水
氯化钾 0.02质量%
磷酸二氢钾 0.02质量%
磷酸氢二钠十二水合物 0.29质量%
氯化钠 0.81质量%
按含干重50mg羧甲基纤维素的难溶于水的羧甲基纤维素用50ml磷酸缓冲生理盐水浸渍的比例,将所得的难溶于水的羧甲基纤维素浸于磷酸缓冲生理盐水中。此外,比较例1及比较例2所得的海绵状羧甲基纤维素也分别以50mg用50ml磷酸缓冲生理盐水的比例浸于磷酸缓冲生理盐水中。从磷酸缓冲生理盐水中羧甲基纤维素的浓度求出60℃静置时羧甲基纤维素在磷酸缓冲生理盐水中溶出的比例。
因此可从上述试验求出难溶于水的羧甲基纤维素在60℃中性水溶液中的溶解性。
羧甲基纤维素浓度的测定
使用凝胶渗透色谱法(GPC)从示差折光率检测器的峰面积求得磷酸缓冲生理盐水中的羧甲基纤维素浓度。即于不同时间采集磷酸缓冲生理盐水以0.45μm滤膜滤过后注入凝胶渗透色谱仪。其结果示于表2。
表2
例如,实验No.8中实施例1得到的难溶于水的羧甲基纤维素,其羧甲基纤维素的溶解率3小时后为24%,5小时后为35%,10小时后为55%。即,3小时后难溶于水的羧甲基纤维素残存76%,5小时后也有65%。其他实施例所得的难溶于水的羧甲基纤维素也同样。所有的难溶于水的羧甲基纤维素在溶解性试验中3小时后的羧甲基纤维素的溶解率都在50%以下。
与此相比,比较例1及比较例2未得到难溶于水的羧甲基纤维素,3小时后羧甲基纤维素的溶解率在90%以上。
此外,通过实验No.8与实验No.14的比较,实验No.15与实验No.16的比较,或者实验No.8与实例No.15比较,实验No.14与实验No.16的比较,可知对酸性条件下冷冻解冻而得到的难溶于水的羧甲基纤维素可通过选择配制条件而控制其溶解性。
实施例13
除了在-20℃的放置时间改为1天之外,其他操作都与实施例10相同,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。将此难溶于水的羧甲基纤维素冷冻干燥,形成含量约为2.0mg/cm2的片状物。
实施例14
对实施例13得到的难溶于水的羧甲基纤维素薄片以钴60作放射源进行γ射线灭菌,剂量为25kGy。
实施例15
除了在-20℃的放置时间改为7天之外,其他操作都与实施例10相同,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素。将此难溶于水的羧甲基纤维素冷冻干燥,形成含量约为2.0mg/cm2的片状物。然后以钴60作放射源,进行γ射线灭菌,剂量为25kGy。
实施例16
实施例10所得的难溶于水的羧甲基纤维素经冷冻干燥,形成含量约为2.0mg/cm2的片状物后,以钴60作放射源,进行γ射线灭菌,剂量为25kGy。
实施例17
实施例11所得的难溶于水的羧甲基纤维素经冷冻干燥,形成含量约为2.0mg/cm2的片状物后,以钴60作放射源,进行γ射线灭菌,剂量为25kGy。
实施例18经γ射线灭菌的难溶于水的羧甲基纤维素的溶解性试验
如实施例12所述,对实施例13~16所得的经γ射线灭菌的难溶于水的羧甲基纤维素片进行溶解性试验,其结果示于表3。
表3
将实验No.19与实验No.20比较,可以了解γ射线灭菌可使溶解性改变。但是,从实验No.20~实验No.23的结果可知,酸性条件下的冷冻解冷冻中,使冷冻时间发生变化,预先制备更稳定的难溶于水的羧甲基纤维素,也可能控制溶解性。
实施例19
在实施例11所得的难溶于水的羧甲基纤维素中加入蒸馏水,使羧甲基纤维素浓度达到1质量%。然后用微型均化器(NISSEI EXCEL AUTO HOMOMGENIZAER)破碎,得到难溶于水的羧甲基纤维素的浆状物。将此浆状物铺展在印刷用丝网上,于约40℃干燥形成难溶于水的羧甲基纤维素含量约为2.0mg/cm2的薄膜。再对此薄膜以钴60作放射源进行γ射线灭菌,剂量为25kGy。
实施例20通过冷冻解冻法获得的难溶于水的羧甲基纤维素的防粘连试验
如实施例7所述,对实施例13、实施例16及实施例19所得的片状物或薄膜进行防粘连试验。另以市售的“Seprafilm”(Genzyme公司制)作对照,其结果示于表4。
表4
实验No. | 粘连评分 | 粘连发生率(%) | 备注 |
2425262728 | 0.50.60.41.21.6 | 2533164588 | 实施例13实施例16实施例19Seprafilm对照组 |
从表4可看出,对照组的粘连评分为1.6,对比后发现本发明所得的难溶于水的羧甲基纤维素具有防粘连效果。
实施例21大鼠皮肤缺损模型的创伤治疗效果试验
7周龄(约200g)的Wister系雄性大鼠的背部剪毛,在乙醚麻醉下用眼科剪在背部去除直径2cm的圆形皮肤,形成皮肤完全缺损创伤。未处理组仅敷以医疗用非织造纱布(40×40mm,2块重叠)。在创面上覆盖实施例1、实施例9、实施例15、实施例17、实施例19和比较例2配制的薄片或薄膜(30×30mm)后,敷以医疗用非织造纱布(40×40mm,2块重叠)。每组用6只大鼠。医疗用非织造纱布用粘合绷带固定,再以橡皮膏带固定。
通过测定不同时间创伤面积的变化进行治疗效果的比较。即用下式求出与最初创面的面积的比值,考虑其不同时间的变化,其结果示于表5。
表5
从表5可看出,与对照组的面积比随时间变化相比,本发明所得的难溶于水的羧甲基纤维素随时间变化较大,证明具有创伤治疗效果。比较例2获得的羧甲基纤维素的海绵引起的面积比变化与对照组相比略大,但与难溶于水的羧甲基纤维素引起的变化相比要小,所以认为其创伤治疗效果较弱。
实施例22
将实施例15获得的难溶于水的羧甲基纤维素冷冻干燥,形成含量为5.0mg/cm2的片状物。
实施例23
在实施例15所得的难溶于水的羧甲基纤维素中加入生理盐水,使羧甲基纤维素的浓度达到1质量%,然后用微型均化器(NISSEI EXCEL AUTOHOMOGENIZAER)破碎,获得难溶于水的羧甲基纤维素含量约为3质量%的浆状物。
实施例24 难溶于水的羧甲基纤维素对家兔头盖骨缺损模型的骨修复
对实施例22及实施例23所得的片状(直径1cm,高3mm)及浆状的难溶于水的羧甲基纤维素进行试验。作为对照,设置仅给予生理盐水的未处理组。
治疗效果试验
日本白色种家兔(约2.5kg)15只,分3组,每组5只,一组使用实施例22的片状难溶于水的羧甲基纤维素,一组使用实施例23的浆状物,一组为未处理组。剃除家兔头部的毛,在乙醚麻醉下用微型钻头在头盖骨上造成骨缺损部(直径5mm),在骨缺损部中填充各种难溶于水的羧甲基纤维素,然后缝合。
埋入9周后,处死埋入了难溶解性透明质酸的家兔和埋入了冷冻干燥的透明质酸的家兔,切开头部,观察埋入部位的状态,发现骨缺损部(直径5mm)再生,头盖骨结合,修复。以埋入物中的羧甲基纤维素为基准,算出难溶于水的羧甲基纤维素的残存率,同时观察埋入部位的状态,其结果示于表6。
表6
实验No. | 骨修复的比率 | 备注 |
353637 | 4/54/51/5 | 实施例22实施例23未处理组 |
从表6可看出,所有家兔虽都能正常生长,但埋入了难溶于水的羧甲基纤维素的局部组织未见异常,而未处理组的组织出现了轻微炎症。此外,确认难溶于水的羧甲基纤维素使用组具有骨修复促进作用。
实施例25
用蒸馏水溶解实施例1所用的羧甲基纤维素与分子量约3.5×104道尔顿的6-硫酸软骨素(生化学工业制),使它们的浓度分别达到0.5质量%。用1N硝酸将配制的水溶液的pH调整为1.5,将15ml该酸性水溶液倾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于温度设定为-20℃的冷库中。放置5天后,于25℃解冻。然后用水及10mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素组合物。
实施例26
用蒸馏水溶解实施例10所用的羧甲基纤维素和聚乙烯醇(聚合度1500,和光纯药制),使它们的浓度分别达到0.5质量%和10质量%。用1N硝酸将配制的水溶液的pH调整到1.5后,将15ml此酸性水溶液倾入30ml的聚苯乙烯制容器,再放置于温度设定为-20℃的冷库中。放置5天后,于25℃解冻。然后用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素组合物。
实施例27
用蒸馏水溶解实施例10所用的羧甲基纤维素和褐藻酸钠(Funakashi公司制),使它们的浓度达到0.5质量%。用1N硝酸将配制的水溶液的pH调整为1.5后,将15ml此酸性水溶液倾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于温度设定为-20℃的冷库中。放置7天后,于25℃解冻。然后用水及100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素组合物。
实施例28
用蒸馏水溶解实施例10所用的羧甲基纤维素及壳聚糖(和光纯药制),使它们的浓度分别达到1.0质量%和0.1质量%,用1N硝酸将配制的水溶液的pH调整为1.5后,将15ml此酸性水溶液倾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于温度设定为-20℃的冷库中。放置5天后,于25℃解冻。然后用水和100mM浓度的磷酸缓冲液(pH6.8)中和,获得海绵状的难溶于水的羧甲基纤维素组合物。
实施例29难溶于水的羧甲基纤维素的细胞毒性试验
对实施例1~实施例6、实施例9、实施例11及实施例14~实施例17所得的难溶于水的羧甲基纤维素,以及实施例25~实施例28所得的难溶于水的羧甲基纤维素组合物进行细胞毒性试验
在培养正常人皮肤成纤维细胞时使本发明所得的难溶于水的羧甲基纤维素类共存但不接触,根据细胞增殖情况评价其细胞毒性。配制的样品用磷酸缓冲生理盐水浸渍后冷冻干燥,将该冷冻干燥物机械粉碎,取20mg放入Falcon公司制的细胞培养垫片(孔径:3μm)中,然后浸在已接种细胞的培养基中。此外,将不共存难溶于水的羧甲基纤维素的条件下的培养作为对照。
培养条件:平板:细胞培养用的12孔板
培养基:DMEM培养基+10%胎牛血清,2ml/孔
温度:37℃(5%的CO2下)
搁细胞数:1×104个/孔
培养开始后2天、5天及8天,用倒置显微镜观察细胞密度。在难溶于水的羧甲基纤维素共存时也显现出与对照组同样良好的增殖,这说明本发明的难溶于水的羧甲基纤维素及其组合物没有细胞毒性作用。
产业上利用的可能性
利用本发明可不使用任何化学交联剂和化学修饰剂而由可溶性纤维素衍生物获得难溶于水的羧甲基纤维素。而且,可避免使用化学交联剂和化学修饰剂引发的对机体适应性的不良影响,且溶解性容易控制,所以可作为医用材料使用。
Claims (9)
1.被用于体内埋植或敷贴于组织的组织包被性医疗材料的制造方法,所述的组织包被性医疗材料包含已难溶于水的可溶性纤维素衍生物,其特征在于,所述的方法包括通过如下步骤对实质上未经化学交联剂或化学修饰剂改性的可溶性纤维素衍生物进行处理:
a)对pH为3.5以下的可溶性纤维素的酸性溶液进行冷冻和解冻,
b)让该可溶性纤维素的酸性溶液静置,
c)使该可溶性纤维素的酸性溶液与极性有机溶剂混合,
d)使所述的可溶性纤维素衍生物溶液通过阳离子交换柱,或
e)使该可溶性纤维素衍生物的酸性溶液浓缩,从而在不使用化学交联剂或化学修饰剂的条件下使所述的可溶性纤维素衍生物难溶于水,在60℃的中性水溶液中经过3小时的该难溶于水的纤维素衍生物的溶解率在50%以下。
2.如权利要求1所述的制造方法,其特征在于对所述难溶于水的可溶性纤维素衍生物的溶解性进行了控制。
3.被用于体内埋植或敷贴于组织的组织包被性医疗材料,该材料用权利要求1所述的方法制得。
4.如权利要求3所述的组织包被性医疗材料,其中,难溶于水的可溶性纤维素衍生物具有纤维状结构或膜状结构。
5.如权利要求3或4所述的组织包被性医疗材料,所述材料由难溶于水的可溶性纤维素衍生物与除了透明质酸或透明质酸盐以外的其他高分子形成。
6.如权利要求3或4所述的可溶性纤维素衍生物,其中,可溶性纤维素衍生物为羧甲基纤维素。
7.如权利要求3或4所述的组织包被性医疗材料,所述组织包被性医疗材料为防粘连材料。
8.如权利要求3或4所述的组织包被性医疗材料,所述组织包被性医疗材料为创伤覆盖材料。
9.如权利要求3或4所述的组织包被性医疗材料,所述组织包被性医疗材料为骨再生用覆盖材料。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP318587/1999 | 1999-11-09 | ||
JP31858799 | 1999-11-09 | ||
JP318587/99 | 1999-11-09 | ||
JP39244/00 | 2000-02-17 | ||
JP2000039244 | 2000-02-17 | ||
JP39244/2000 | 2000-02-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1423568A CN1423568A (zh) | 2003-06-11 |
CN100379462C true CN100379462C (zh) | 2008-04-09 |
Family
ID=26569417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008182973A Expired - Fee Related CN100379462C (zh) | 1999-11-09 | 2000-08-18 | 一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7514097B1 (zh) |
EP (1) | EP1228771A4 (zh) |
KR (1) | KR20020062301A (zh) |
CN (1) | CN100379462C (zh) |
AU (1) | AU782519B2 (zh) |
CA (1) | CA2390556C (zh) |
WO (1) | WO2001034214A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101381975B (zh) * | 2008-10-15 | 2010-08-25 | 中国印钞造币总公司 | 一种透明纤维及其制备方法和含有该纤维的纸制品 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1539282A2 (en) * | 2002-08-06 | 2005-06-15 | GenVec, Inc. | Improved injection system |
KR100459494B1 (ko) * | 2002-12-12 | 2004-12-03 | 한국원자력연구소 | 상처 치료용 수화겔의 제조방법 |
GB0310721D0 (en) * | 2003-05-09 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Use of a wound dressing in the treatment of pressure sores |
JP4726402B2 (ja) * | 2003-06-13 | 2011-07-20 | 泰晴 野一色 | 管腔形成誘導性材料 |
US20070020314A1 (en) * | 2003-06-30 | 2007-01-25 | Hirotaka Haro | Adhesion inhibiting material for vertebral/spinal operation |
CN1220528C (zh) * | 2003-08-19 | 2005-09-28 | 大连永兴医用材料有限公司 | 羧甲基壳聚糖/羧甲基纤维素防手术粘连膜及其制备方法 |
KR100605382B1 (ko) * | 2004-05-03 | 2006-07-31 | 이석근 | 멍게 또는 미더덕-유래 셀룰로오스 막을 포함하는 피부상처 보호막 및 골형성 유도막 |
DK1911769T3 (da) | 2005-08-04 | 2014-01-13 | Teijin Ltd | Cellulosederivat |
US8313762B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-11-20 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent |
JP5165217B2 (ja) * | 2006-07-07 | 2013-03-21 | 生化学工業株式会社 | ゲル状又はフィルム状組成物並びにその製造方法及び用途 |
CA2722145A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge |
AU2009240512B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-07-10 | Medtronic, Inc. | Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide |
AU2009240514B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-12-18 | Medtronic, Inc. | Cold ionizing radiation sterilization |
EP2296637B1 (en) | 2008-04-24 | 2014-04-02 | Medtronic, Inc | Chitosan-containing protective composition |
AU2010349618A1 (en) * | 2010-03-31 | 2012-10-25 | Hogy Medical Co., Ltd. | Adhesion-preventing material |
WO2013003619A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Tyco Healthcare Group Lp | Dissolution of oxidized cellulose |
KR101461652B1 (ko) * | 2011-12-16 | 2014-11-21 | 주식회사 삼양바이오팜 | 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 |
US9271937B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-03-01 | Covidien Lp | Oxidized cellulose microspheres |
US9499636B2 (en) | 2012-06-28 | 2016-11-22 | Covidien Lp | Dissolution of oxidized cellulose and particle preparation by cross-linking with multivalent cations |
US10413566B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-17 | Covidien Lp | Thixotropic oxidized cellulose solutions and medical applications thereof |
KR101318421B1 (ko) * | 2013-04-08 | 2013-10-16 | 한국생산기술연구원 | 지혈 및 상처치유용 카복시메틸셀룰로오스 폼 및 그의 제조방법 |
KR101841469B1 (ko) * | 2015-01-30 | 2018-03-23 | (주)메디팁 | 바이오폴리머를 이용한 창상 피복재의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 바이오폴리머를 이용한 창상 피복재 |
JP6547511B2 (ja) * | 2015-08-10 | 2019-07-24 | 日立化成株式会社 | ナノ薄膜転写シート及びその製造方法 |
CN110496240B (zh) * | 2019-09-28 | 2022-08-23 | 浙江美华鼎昌医药科技有限公司 | 一种可溶解的纤维素鼻敷料的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
EP0705878A2 (en) * | 1994-10-06 | 1996-04-10 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US5760200A (en) * | 1987-09-18 | 1998-06-02 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
WO1999001166A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Coloplast A/S | A method for preparing a non-fibrous porous material |
US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US261780A (en) | 1882-07-25 | stevens | ||
DE1397893U (zh) | ||||
US2617800A (en) | 1949-06-10 | 1952-11-11 | Phillips Petroleum Co | Purification of carboxymethyl cellulose by ion exchange resins |
US3064313A (en) * | 1960-06-14 | 1962-11-20 | Hercules Powder Co Ltd | Preparation of free acid cellulose ether films |
DE1239284B (de) | 1963-01-23 | 1967-04-27 | Vaessen Schoemaker Holding Bv | Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht gelierbaren Carboxymethylderivaten der Amylose oder der Staerke |
GB1086323A (en) | 1963-07-18 | 1967-10-11 | Courtaulds Ltd | Derivative of carboxy methyl cellulose |
SE430609B (sv) * | 1976-12-21 | 1983-11-28 | Sca Development Ab | Sett att ur cellulosaderivat framstella absorberande material |
FI793150A (fi) | 1978-10-12 | 1980-04-13 | Battelle Memorial Institute | Foerfarande foer tvaerbindning av karboxymetylcellulosa och erhaollna produkter |
FR2489145A1 (fr) | 1980-09-04 | 1982-03-05 | Geistlich Soehne Ag | Compositions pharmaceutiques accelerant la guerison de blessures |
US4521594A (en) | 1983-05-20 | 1985-06-04 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sodium carboxymethylcellulose |
JPS6239506A (ja) | 1985-08-14 | 1987-02-20 | Unitika Ltd | 抜歯窩充填物 |
JPS62183768A (ja) | 1986-02-10 | 1987-08-12 | テルモ株式会社 | 生体適合性材料およびその製造方法 |
SE452469B (sv) | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
JP2538213B2 (ja) | 1986-07-31 | 1996-09-25 | ダイセル化学工業株式会社 | 高吸水性組成物 |
GB8708960D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Shell Int Research | Preparation of polymer-grafted cellulose fibres |
US5705485A (en) | 1987-09-18 | 1998-01-06 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
IT1219942B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
JPH01301624A (ja) | 1988-05-31 | 1989-12-05 | Nippon Zeon Co Ltd | 癒着防止材 |
FI103583B (fi) | 1989-02-10 | 1999-07-30 | Alko Yhtioet Oy | Vesiliukoisesta karboksimetyyliselluloosasta entsymaattisesti valmiste ttu hydrolysaatti |
JP2805086B2 (ja) | 1989-06-20 | 1998-09-30 | グンゼ株式会社 | 生体組織用充填材 |
JP3106251B2 (ja) | 1991-01-23 | 2000-11-06 | 雪印乳業株式会社 | 植物繊維とキトサンの複合多孔質体の調製方法 |
IT1259090B (it) | 1992-04-17 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Biomaterialli per protesi d'osso |
GB9219457D0 (en) | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Fisons Plc | Reducing interferences in plasma source mass spectrometers |
GB9301258D0 (en) | 1993-01-22 | 1993-03-17 | Courtaulds Plc | Use of absorbent fibre |
GB2276819B (en) | 1993-03-23 | 1996-12-11 | Johnson & Johnson Medical | Aqueous wound treatment composition comprising a polysaccharide and hexylene glycol |
JPH0790121A (ja) | 1993-09-22 | 1995-04-04 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | カルボキシメチルセルロースナトリウム塩のゲル状物の製造方法 |
US6140257A (en) | 1996-04-12 | 2000-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Composite fibres, wound dressings incorporating such fibres and a method for making same |
GB2318577B (en) | 1996-10-28 | 2000-02-02 | Johnson & Johnson Medical | Solvent dried polysaccharide sponges |
JP3792824B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-07-05 | 第一工業製薬株式会社 | 水性ゲル基材の製法およびそれによって得られた水性ゲル基材 |
JP3981448B2 (ja) | 1997-10-03 | 2007-09-26 | ダイセル化学工業株式会社 | 新規なカルボキシメチルセルロースナトリウム塩含有水性ゲル組成物及びその製造法 |
JP3578627B2 (ja) | 1998-05-15 | 2004-10-20 | 株式会社ホギメディカル | 創傷患部の治癒を促進する組織シーラント |
JP2000178304A (ja) | 1998-12-15 | 2000-06-27 | Denki Kagaku Kogyo Kk | ヒアルロン酸ゲルの製造方法 |
WO2000049084A1 (fr) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Composition gelifiee a base d'acide hyaluronique, procede de production associe et matiere medicale contenant ladite composition |
-
2000
- 2000-08-18 WO PCT/JP2000/005564 patent/WO2001034214A1/ja active IP Right Grant
- 2000-08-18 CN CNB008182973A patent/CN100379462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-18 CA CA002390556A patent/CA2390556C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-18 AU AU65970/00A patent/AU782519B2/en not_active Ceased
- 2000-08-18 KR KR1020027005853A patent/KR20020062301A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-18 US US10/129,751 patent/US7514097B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-18 EP EP00953516A patent/EP1228771A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5760200A (en) * | 1987-09-18 | 1998-06-02 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
EP0705878A2 (en) * | 1994-10-06 | 1996-04-10 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
WO1999001166A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Coloplast A/S | A method for preparing a non-fibrous porous material |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101381975B (zh) * | 2008-10-15 | 2010-08-25 | 中国印钞造币总公司 | 一种透明纤维及其制备方法和含有该纤维的纸制品 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7514097B1 (en) | 2009-04-07 |
WO2001034214A1 (fr) | 2001-05-17 |
CA2390556A1 (en) | 2001-05-17 |
EP1228771A1 (en) | 2002-08-07 |
CA2390556C (en) | 2009-05-19 |
AU782519B2 (en) | 2005-08-04 |
EP1228771A4 (en) | 2003-01-29 |
KR20020062301A (ko) | 2002-07-25 |
CN1423568A (zh) | 2003-06-11 |
AU6597000A (en) | 2001-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100379462C (zh) | 一种包含难溶于水的可溶性纤维素衍生物的组织包被性医疗材料及其制造方法 | |
JP7263459B2 (ja) | 癒着予防のためのハイドロゲル膜 | |
EP3659631B1 (en) | Wound dressing comprising hyaluronic acid-calcium and polylysine and manufacturing method therefor | |
ES2223583T3 (es) | Barrera antiadherente de acido hialuronico. | |
JP3231793B2 (ja) | 特に術後癒着を防ぐために用いることができるコラーゲン材料 | |
US9044529B2 (en) | Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether | |
KR20190004735A (ko) | 의료용 수화젤 조성물, 의료용 수화젤, 그 제조 방법 및 용도 | |
JP2019042527A (ja) | カチオン化キトサンを含有する医薬 | |
US20190202998A1 (en) | Visible light-curable water-soluble chitosan derivative, chitosan hydrogel, and preparation method therefor | |
KR20100093516A (ko) | 외과용 하이드로겔 | |
KR20010102231A (ko) | 히알루론산 겔 조성물과 그의 제조방법 및 그것을함유하는 의용 재료 | |
JP2013544549A (ja) | 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜 | |
CN102068714A (zh) | 一种胶原海绵及其制备方法 | |
CA2572297A1 (en) | Non-adhesive hydrogels | |
US10207021B2 (en) | Low sweel tissue adhesive and sealant formulations | |
US20200325249A1 (en) | Visible light-curable water-soluble chitosan derivative, chitosan hydrogel, and preparation method therefor | |
Logun et al. | Expanding hydrophobically modified chitosan foam for internal surgical hemostasis: Safety evaluation in a murine model | |
EP3934659A1 (en) | System and method to reduce tissue or organ adhesion | |
KR102444452B1 (ko) | 온도 감응성 고분자 조성물 | |
JP2022546512A (ja) | 温度感応型組織癒着防止用ハイドロゲル組成物及びその製造方法 | |
AU2009208729A1 (en) | Preparation of terminally-sterilized collagen that is soluble at neutral pH | |
JP4044291B2 (ja) | 水膨潤性高分子ゲルおよびその製造法 | |
JP2008543922A (ja) | 生体吸収性ヒドロゲル | |
JPH0826081B2 (ja) | キトサンのn−カルボキシアルキル誘導体を不溶化する方法 | |
CN112206307B (zh) | 一种可注射的温敏型水凝胶及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080409 Termination date: 20090918 |