JPH0826081B2 - キトサンのｎ−カルボキシアルキル誘導体を不溶化する方法 - Google Patents
キトサンのｎ−カルボキシアルキル誘導体を不溶化する方法Info
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- JPH0826081B2 JPH0826081B2 JP5511669A JP51166993A JPH0826081B2 JP H0826081 B2 JPH0826081 B2 JP H0826081B2 JP 5511669 A JP5511669 A JP 5511669A JP 51166993 A JP51166993 A JP 51166993A JP H0826081 B2 JPH0826081 B2 JP H0826081B2
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、キトサンのＮ−カルボキシアルキル誘導体
のフィルムをまたはゲルを一時的に不溶化して、種々の
生物医学的用途、たとえば癒着予防のために異なる分解
時間をもつことができる材料を提供する方法に関するも
のである。より詳細には、本発明方法はフィルムを50−
200℃の温度に種々の期間暴露することにより材料を不
溶化するアニーリング法に関するものである。
のフィルムをまたはゲルを一時的に不溶化して、種々の
生物医学的用途、たとえば癒着予防のために異なる分解
時間をもつことができる材料を提供する方法に関するも
のである。より詳細には、本発明方法はフィルムを50−
200℃の温度に種々の期間暴露することにより材料を不
溶化するアニーリング法に関するものである。
先行技術の説明 キチン及びキトサン（部分的には脱アセチル化された
キチン）は周知の生物適合性材料であり、それらの調整
法は1936年５月19日に交付された米国特許第2,040,880
号明細書に記載されている。キトサンの誘導体であるN,
O−カルボキシメチルキトサン、およびその製法は、198
6年10月にE.R.ヘイズに交付された米国特許第4,619,995
号明細書に記載されている。他のキトサン誘導体である
Ｎ−カルボキシブチルキトサンの製法は米国特許第4,83
5,265号明細書に記載されている。
キチン）は周知の生物適合性材料であり、それらの調整
法は1936年５月19日に交付された米国特許第2,040,880
号明細書に記載されている。キトサンの誘導体であるN,
O−カルボキシメチルキトサン、およびその製法は、198
6年10月にE.R.ヘイズに交付された米国特許第4,619,995
号明細書に記載されている。他のキトサン誘導体である
Ｎ−カルボキシブチルキトサンの製法は米国特許第4,83
5,265号明細書に記載されている。
生物医学的用途におけるキチン、キトサンおよび他の
多糖類の利用は、創傷包帯において最も顕著である。創
傷包帯として用いられる材料は米国特許第3,632,754、
4,532,134、4,659,700、4,572,906、4,378,017号、外国
特許である英国特許第2026516号、欧州特許第0200574
号、ならびに国際特許出願公開WO 86/00912およびWO 87
/07618号明細書に示されている。他は生物分解性材料を
用いることにより癒着予防の問題に対処している。1986
年８月５日にイカダらに交付された米国特許第4,603,69
5号明細書には、吸収性ポリエステルポリマーを用いる
ことが示されている。キチンおよびキトサンはインビボ
で加水分解により吸収される。
多糖類の利用は、創傷包帯において最も顕著である。創
傷包帯として用いられる材料は米国特許第3,632,754、
4,532,134、4,659,700、4,572,906、4,378,017号、外国
特許である英国特許第2026516号、欧州特許第0200574
号、ならびに国際特許出願公開WO 86/00912およびWO 87
/07618号明細書に示されている。他は生物分解性材料を
用いることにより癒着予防の問題に対処している。1986
年８月５日にイカダらに交付された米国特許第4,603,69
5号明細書には、吸収性ポリエステルポリマーを用いる
ことが示されている。キチンおよびキトサンはインビボ
で加水分解により吸収される。
1991年１月24日に出願され、本発明の譲受人に譲渡さ
れた、出願中の米国特許出願07/644,758号（米国特許第
5,093,319号）は、キトサンおよびその誘導体を癒着予
防に使用することを教示する。これらの特許または特許
出願はいずれも、分解時間を変更させるために体内用キ
チン誘導体からのフィルムおよびゲルを不溶化する簡単
な方法を教示していない。
れた、出願中の米国特許出願07/644,758号（米国特許第
5,093,319号）は、キトサンおよびその誘導体を癒着予
防に使用することを教示する。これらの特許または特許
出願はいずれも、分解時間を変更させるために体内用キ
チン誘導体からのフィルムおよびゲルを不溶化する簡単
な方法を教示していない。
出願中の米国特許出願07/644,758号明細書に記載され
るように、外傷を受けたこと、または炎症による組織表
面へのフィブリン性滲出物の組織化によって瘢痕組織が
生じる。生体組織、たとえば血管、または腎臓、肝臓お
よび腸を含めた器官は粘膜または漿膜せ覆われているの
で、それらは互いに独立して機能しうる。粘膜または漿
膜の例は胸腔および壁側腹腔の体壁膜および器官膜、な
らびに腹腔の腸間膜であり、これらはそれぞれ対応する
器官を保護している。このような漿膜で覆われた身体部
分の外科的外傷または炎症により、罹患部分の大きさに
関係なくフィブリン性滲出物が蓄積する。これによって
最終的に、多くの場合瘢痕形成または癒着と呼ばれる組
織化したフィブリンが形成される。これらの組織間での
このような癒着は上記の述べたもののみでなく、あらゆ
る身体組織に見られる。組織間での瘢痕形成は著しい痛
み、機能低下、および永久的な運動性喪失すら引き起こ
す可能性がある。
るように、外傷を受けたこと、または炎症による組織表
面へのフィブリン性滲出物の組織化によって瘢痕組織が
生じる。生体組織、たとえば血管、または腎臓、肝臓お
よび腸を含めた器官は粘膜または漿膜せ覆われているの
で、それらは互いに独立して機能しうる。粘膜または漿
膜の例は胸腔および壁側腹腔の体壁膜および器官膜、な
らびに腹腔の腸間膜であり、これらはそれぞれ対応する
器官を保護している。このような漿膜で覆われた身体部
分の外科的外傷または炎症により、罹患部分の大きさに
関係なくフィブリン性滲出物が蓄積する。これによって
最終的に、多くの場合瘢痕形成または癒着と呼ばれる組
織化したフィブリンが形成される。これらの組織間での
このような癒着は上記の述べたもののみでなく、あらゆ
る身体組織に見られる。組織間での瘢痕形成は著しい痛
み、機能低下、および永久的な運動性喪失すら引き起こ
す可能性がある。
癒着は整形外科領域において、急性もしくは慢性の関
節炎、化膿性、リウマチ様、淋菌性もしくは結核性の関
節炎、または関節部位の外傷による損傷、たとえば骨折
もしくは捻挫などの状態の結果として強直性疾患が生じ
た場合に起こり、その場合関節を構成している骨の表面
が互いに癒着し、これによって関節の運動が制限され
る。さらに、橈骨と尺骨が互いに癒着した先天性橈骨尺
骨シントシス（syntosis）は、分離した骨がしばしば再
癒着するので、外科手術により治療するのが困難であ
る。癒着が腱の外科処置に際しても顕著である。この場
合、手術後の固定期間中に腱と周囲の鞘または他の周囲
組織との間で癒着する一般的傾向がある。
節炎、化膿性、リウマチ様、淋菌性もしくは結核性の関
節炎、または関節部位の外傷による損傷、たとえば骨折
もしくは捻挫などの状態の結果として強直性疾患が生じ
た場合に起こり、その場合関節を構成している骨の表面
が互いに癒着し、これによって関節の運動が制限され
る。さらに、橈骨と尺骨が互いに癒着した先天性橈骨尺
骨シントシス（syntosis）は、分離した骨がしばしば再
癒着するので、外科手術により治療するのが困難であ
る。癒着が腱の外科処置に際しても顕著である。この場
合、手術後の固定期間中に腱と周囲の鞘または他の周囲
組織との間で癒着する一般的傾向がある。
より最近になって、脊髄ラミネクトミー処置後に形成
される″ラミネクトミー膜″の予防における関心が高ま
っている。ラミネクトミー膜は、ラミネクトミーに際し
て切除された骨に代わる、十分に組織化されたフィブリ
ン性組織塊である。このフィブリン性組織塊は硬膜をそ
の上にある筋肉に結合させる。これにより脊柱管が狭く
なり、このため馬尾または神経根に圧力がかかる。この
瘢痕組織形成は再手術を必要とし、これは時間がかか
り、かつ硬膜断裂および突出した神経根の損傷の可能性
をもたらし、その結果運動性が低下し、感覚が変化し、
痛みを伴う感覚異常が生じる危険性がある。
される″ラミネクトミー膜″の予防における関心が高ま
っている。ラミネクトミー膜は、ラミネクトミーに際し
て切除された骨に代わる、十分に組織化されたフィブリ
ン性組織塊である。このフィブリン性組織塊は硬膜をそ
の上にある筋肉に結合させる。これにより脊柱管が狭く
なり、このため馬尾または神経根に圧力がかかる。この
瘢痕組織形成は再手術を必要とし、これは時間がかか
り、かつ硬膜断裂および突出した神経根の損傷の可能性
をもたらし、その結果運動性が低下し、感覚が変化し、
痛みを伴う感覚異常が生じる危険性がある。
瘢痕組織蓄積を予防するための種々の処置に関して多
数の報文が出版されている。流動パラフィン、ショウノ
ウ油、コンドロイチン硫酸および尿素による処置が示す
効果は、それら一時的に機能するにすぎないので不十分
である。他の予防処置、たとえばシリコーン膜、グッタ
ペルカまたはポリ（テトラフルオロエチレン）膜が、癒
着形成に対するバリヤーとして作用させるために用いら
れている。しかしこれらの材料は不活性であり、従って
体内に残留し、多くの場合異物として認識されるであろ
う。従ってそのバリヤー材料を取り出すために２回目の
手術が必要となる可能性がある。
数の報文が出版されている。流動パラフィン、ショウノ
ウ油、コンドロイチン硫酸および尿素による処置が示す
効果は、それら一時的に機能するにすぎないので不十分
である。他の予防処置、たとえばシリコーン膜、グッタ
ペルカまたはポリ（テトラフルオロエチレン）膜が、癒
着形成に対するバリヤーとして作用させるために用いら
れている。しかしこれらの材料は不活性であり、従って
体内に残留し、多くの場合異物として認識されるであろ
う。従ってそのバリヤー材料を取り出すために２回目の
手術が必要となる可能性がある。
発明の概要 本発明の目的は、フィブリン性滲出物の蓄積を予防
し、予め定められた種々の期間内にインビボで分解す
る。改良されたキトサンＮ−カルボキシアルキル誘導体
の製法を提供することである。
し、予め定められた種々の期間内にインビボで分解す
る。改良されたキトサンＮ−カルボキシアルキル誘導体
の製法を提供することである。
本発明の他の目的は、キトサンのＮ−カルボキシアル
キル誘導体を不溶化するための簡単なアニーリング法を
提供することである。
キル誘導体を不溶化するための簡単なアニーリング法を
提供することである。
従ってこれらおよび関連する目的が、キトサンのＮ−
カルボキシアルキル誘導体のフィルムを不溶化する方法
により達成される。キトサンのＮ−カルボキシアルキル
誘導体を中性pHの水溶液またはわずかに酸性の溶液に溶
解する。次いでこの溶液をキャスチングし、乾燥させて
薄い透明なフィルムを作成する。あるいは溶液を型（た
とえばペトリ皿）に注入し、凍結乾燥させて、型、溶液
濃度および溶液容量に応じて異なる寸法のスポンジ状フ
ィルムを作成する。得られたフィルムは、目的とする不
溶化期間および最終的には生物吸収期間に応じてそれら
を種々の期間、50−200℃の温度に暴露するアニーリン
グ処理により不溶化される。
カルボキシアルキル誘導体のフィルムを不溶化する方法
により達成される。キトサンのＮ−カルボキシアルキル
誘導体を中性pHの水溶液またはわずかに酸性の溶液に溶
解する。次いでこの溶液をキャスチングし、乾燥させて
薄い透明なフィルムを作成する。あるいは溶液を型（た
とえばペトリ皿）に注入し、凍結乾燥させて、型、溶液
濃度および溶液容量に応じて異なる寸法のスポンジ状フ
ィルムを作成する。得られたフィルムは、目的とする不
溶化期間および最終的には生物吸収期間に応じてそれら
を種々の期間、50−200℃の温度に暴露するアニーリン
グ処理により不溶化される。
本発明のこれらおよび他の目的および利点は、本発明
の幾つかの実施形態を示した以下の詳細な記述から明ら
かになるであろう。採用した例は説明のためのものにす
ぎず、本発明の限定としてのものではないと解すべきで
ある。
の幾つかの実施形態を示した以下の詳細な記述から明ら
かになるであろう。採用した例は説明のためのものにす
ぎず、本発明の限定としてのものではないと解すべきで
ある。
好ましい形態の説明 フィブリンの形成および組織化を阻止するために用い
られる生物分解性ポリマーフィルムは、最終的にはゲル
または溶液の状態に戻り、究極的には身体により吸収お
よび代謝される材料である。出願中の米国特許出願07/6
44,758号明細書に教示されるように、これらの材料には
キトサンのアミノ Ｎ−カルボキシアルキル誘導体が含
まれる。キトサンは、本発明の目的に関しては50％以上
が脱アセチル化されたものと定義される部分脱アセチル
化キチンである。
られる生物分解性ポリマーフィルムは、最終的にはゲル
または溶液の状態に戻り、究極的には身体により吸収お
よび代謝される材料である。出願中の米国特許出願07/6
44,758号明細書に教示されるように、これらの材料には
キトサンのアミノ Ｎ−カルボキシアルキル誘導体が含
まれる。キトサンは、本発明の目的に関しては50％以上
が脱アセチル化されたものと定義される部分脱アセチル
化キチンである。
本発明に用いられるＮ−カルボキシアルキル誘導体
は、架橋して不溶性材料を形成したものでない水溶性ポ
リマーである。これらの材料の個々の例は、Ｎ−カルボ
キシメチルキトサン、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、
N,O−カルボキシメチルキトサン、およびN,O−カルボキ
シブチルキトサン、Ｎ−カルボキシエチルキトサン、N,
O−カルボキシエチルキトサン、N,O−カルボキシプロピ
ルキトサン、硫酸化Ｎ−カルボキシアルキルキトサン、
およびＮ−カルボキシプロピルキトサンである。ただし
これらの材料は、一時的に不溶化されてインビトロで２
−５日から最高１年までの期間内に分解し始める材料を
形成することができる。これらの材料のフィルムを50−
200℃の熱に種々の期間暴露すると、不溶化期間および
最終的には生物吸収期間が変化することが見出された。
一般に暴露温度が高いほど、また暴露時間が長いほど、
フィルムを可溶化する時間は長くなる。分解時間を変化
させるために、熱暴露の温度および期間を50−200℃で2
0分から24時間までのいずれかにおいて変化させるが、
これは10分程度の短期間であってもよく、好ましくは10
分ないし２時間である。
は、架橋して不溶性材料を形成したものでない水溶性ポ
リマーである。これらの材料の個々の例は、Ｎ−カルボ
キシメチルキトサン、Ｎ−カルボキシブチルキトサン、
N,O−カルボキシメチルキトサン、およびN,O−カルボキ
シブチルキトサン、Ｎ−カルボキシエチルキトサン、N,
O−カルボキシエチルキトサン、N,O−カルボキシプロピ
ルキトサン、硫酸化Ｎ−カルボキシアルキルキトサン、
およびＮ−カルボキシプロピルキトサンである。ただし
これらの材料は、一時的に不溶化されてインビトロで２
−５日から最高１年までの期間内に分解し始める材料を
形成することができる。これらの材料のフィルムを50−
200℃の熱に種々の期間暴露すると、不溶化期間および
最終的には生物吸収期間が変化することが見出された。
一般に暴露温度が高いほど、また暴露時間が長いほど、
フィルムを可溶化する時間は長くなる。分解時間を変化
させるために、熱暴露の温度および期間を50−200℃で2
0分から24時間までのいずれかにおいて変化させるが、
これは10分程度の短期間であってもよく、好ましくは10
分ないし２時間である。
これらの材料は天然産物から、または米国特許第4,83
5,265および4,619,995号明細書に記載の発酵法により製
造される。本発明に用いられるキトサンの生物分解性Ｎ
−カルボキシアルキル誘導体の分子量は、好ましくは1,
000−3,000,000ダルトンである。
5,265および4,619,995号明細書に記載の発酵法により製
造される。本発明に用いられるキトサンの生物分解性Ｎ
−カルボキシアルキル誘導体の分子量は、好ましくは1,
000−3,000,000ダルトンである。
好ましい形態においては、これらのポリマーは破壊さ
れて粘弾性材料になるフィルム、スポンジまたは織物シ
ートの形のものであろう。これらの例は、本明細書の記
載に従って熱でアニーリングすることにより不溶化され
たN,O−カルボキシメチルキトサンまたはＮ−カルボキ
シブチルキトサンのフィルムの使用である。これらの材
料を不溶化させる正確なメカニズムは分かっていない
が、脱水メカニズムもしくは結晶化メカニズムまたはこ
れら両者の組み合わせがこの現象を引き起こすと仮定さ
れる。不溶化する前にフィルムに抗血栓形成性物質、た
とえばヘパリンなどの添加物を添加することができる。
れて粘弾性材料になるフィルム、スポンジまたは織物シ
ートの形のものであろう。これらの例は、本明細書の記
載に従って熱でアニーリングすることにより不溶化され
たN,O−カルボキシメチルキトサンまたはＮ−カルボキ
シブチルキトサンのフィルムの使用である。これらの材
料を不溶化させる正確なメカニズムは分かっていない
が、脱水メカニズムもしくは結晶化メカニズムまたはこ
れら両者の組み合わせがこの現象を引き起こすと仮定さ
れる。不溶化する前にフィルムに抗血栓形成性物質、た
とえばヘパリンなどの添加物を添加することができる。
出願中の米国特許出願07/644,758号明細書に記載され
るように、フィブリン性蓄積を予防するたににこれらの
材料を罹患部位に注入するための粘稠なゲル状にするこ
ともできる。このゲルは、比較的短いインビボ滞留時間
が望まれる用途、および／またはこの形態の材料を配置
することが癒着予防に最適である用途に用いることがで
きる。ゲルは、不溶化したフィルムを無菌の水性媒質に
装入し、そしてこの溶液をフィルムが水和および膨潤し
てゼラチン状素材を形成するまで、高められた温度に加
熱することにより調製しうる。
るように、フィブリン性蓄積を予防するたににこれらの
材料を罹患部位に注入するための粘稠なゲル状にするこ
ともできる。このゲルは、比較的短いインビボ滞留時間
が望まれる用途、および／またはこの形態の材料を配置
することが癒着予防に最適である用途に用いることがで
きる。ゲルは、不溶化したフィルムを無菌の水性媒質に
装入し、そしてこの溶液をフィルムが水和および膨潤し
てゼラチン状素材を形成するまで、高められた温度に加
熱することにより調製しうる。
この場合もフィルムの場合と同様に、水溶液の温度お
よびフィルムを溶液中に残留させる期間を変化させるこ
とによって、粘稠なゲルの不溶化度を変化させることが
できる。
よびフィルムを溶液中に残留させる期間を変化させるこ
とによって、粘稠なゲルの不溶化度を変化させることが
できる。
本発明は、所望によりその用具の加熱または蒸気殺菌
処理中に不溶化工程を実施しうるという利点をさらに備
えている。たとえば、用具を120℃を越える温度で標準
的オートクレーブサイクル期間、オートクレーブ殺菌す
る際にフィルムを不溶化することができる。
処理中に不溶化工程を実施しうるという利点をさらに備
えている。たとえば、用具を120℃を越える温度で標準
的オートクレーブサイクル期間、オートクレーブ殺菌す
る際にフィルムを不溶化することができる。
ここで以下の実施例を参照しながら本発明をさらに詳
細に説明する。ただしこれらの実施例は本発明の説明と
して提示され、本発明の精神および精神を限定するため
のものではないことを認識すべきである。
細に説明する。ただしこれらの実施例は本発明の説明と
して提示され、本発明の精神および精神を限定するため
のものではないことを認識すべきである。
実施例１ 1gの医療用N,O−カルボキシメチルキトサン（ノバ・
ケム、ノバスコシア）を100ccの精製水に溶解した。次
いで得られた１％溶液を一連のセルロース膜（12、８、
0.45μｍ）により濾過して、不溶物をすべて除去した。
次いでこの溶液を、発熱物質および他の疎水性不純物の
除去につき特異的なポリペプチドで特別に処理された0.
5ミクロンのらせん流膜（カタログ番号4200−アラーチ
ェック、メイン州ポートランド）上へらせん流限外濾過
装置（フィルトロン（Filtron）、マサチュセッツ州ノ
ーウッド）により約１時間、再循環および貫流させた。
次いで得られた溶液から、同じ限外濾過装置上で300K分
子量カットオフの膜（フィルトロン、マサチュセッツ州
ノーウッド）により水で十分に透析することにより、す
べての低分子量不純物を排除した。
ケム、ノバスコシア）を100ccの精製水に溶解した。次
いで得られた１％溶液を一連のセルロース膜（12、８、
0.45μｍ）により濾過して、不溶物をすべて除去した。
次いでこの溶液を、発熱物質および他の疎水性不純物の
除去につき特異的なポリペプチドで特別に処理された0.
5ミクロンのらせん流膜（カタログ番号4200−アラーチ
ェック、メイン州ポートランド）上へらせん流限外濾過
装置（フィルトロン（Filtron）、マサチュセッツ州ノ
ーウッド）により約１時間、再循環および貫流させた。
次いで得られた溶液から、同じ限外濾過装置上で300K分
子量カットオフの膜（フィルトロン、マサチュセッツ州
ノーウッド）により水で十分に透析することにより、す
べての低分子量不純物を排除した。
次いでこの溶液から、非粘着性表面、たとえばガラス
製ペトリ皿またはマイラーフィルム（mylar film）片上
にキャスチングする（蒸発させる）ことにより、および
300mlの溶液を直径90mmの使い捨てペトリ皿に添加し、
そしてトレー乾燥機内で−50℃において72時間凍結乾燥
することにより、フィルムを作成した。次いで得られた
フィルム（キャスチングしたもの、または凍結乾燥した
もの）を121℃のオーブンに20分間装入しておくことに
より（標準的オートクレーブサイクルと相関する）、こ
れらのフィルムを不溶化した。両方のフィルムを水性媒
質に装入したところ、５日以内に溶解した。実際に起こ
った溶解に基づけば、このフィルムは約２カ月以内に溶
解するであろう。
製ペトリ皿またはマイラーフィルム（mylar film）片上
にキャスチングする（蒸発させる）ことにより、および
300mlの溶液を直径90mmの使い捨てペトリ皿に添加し、
そしてトレー乾燥機内で−50℃において72時間凍結乾燥
することにより、フィルムを作成した。次いで得られた
フィルム（キャスチングしたもの、または凍結乾燥した
もの）を121℃のオーブンに20分間装入しておくことに
より（標準的オートクレーブサイクルと相関する）、こ
れらのフィルムを不溶化した。両方のフィルムを水性媒
質に装入したところ、５日以内に溶解した。実際に起こ
った溶解に基づけば、このフィルムは約２カ月以内に溶
解するであろう。
実施例２ 上記実施例１の記載に従って、ペトリ皿内にキャスチ
ングすることにより３枚のフィルムを作成した。それぞ
れを異なる温度に30分間暴露した。１枚目は76℃に、２
枚目は121℃に、３枚目は168℃に加熱された。１枚のフ
ィルムはキャスチングされ、処理されなかった。これを
対照として用いた。
ングすることにより３枚のフィルムを作成した。それぞ
れを異なる温度に30分間暴露した。１枚目は76℃に、２
枚目は121℃に、３枚目は168℃に加熱された。１枚のフ
ィルムはキャスチングされ、処理されなかった。これを
対照として用いた。
これら４枚のフィルムを5ccのPBSに入れ、そして37℃
のインキュベーターに装入した。種々の時間で試料を取
り出し、溶解性につき視覚的に観察した。次いでインキ
ュベーション媒質を皿から取り出し、サイズ排除クロマ
トグラフィーにより可溶性生成物を分析した。対照フィ
ルムは１日以内に完全に可溶化した。76℃で処理したフ
ィルムは１−２日で完全な溶解性を示した。121℃で処
理したフィルムは４−５日目に完全な溶解性を示し、一
方168℃で処理したフィルムは14日目まで溶解性の徴候
を示さなかった。
のインキュベーターに装入した。種々の時間で試料を取
り出し、溶解性につき視覚的に観察した。次いでインキ
ュベーション媒質を皿から取り出し、サイズ排除クロマ
トグラフィーにより可溶性生成物を分析した。対照フィ
ルムは１日以内に完全に可溶化した。76℃で処理したフ
ィルムは１−２日で完全な溶解性を示した。121℃で処
理したフィルムは４−５日目に完全な溶解性を示し、一
方168℃で処理したフィルムは14日目まで溶解性の徴候
を示さなかった。
実施例３ 上記実施例１の記載に従って３枚のフィルムを作成し
た。ただしアニーリング温度を121℃に一定に維持し、
暴露時間を15分間から23時間まで変化させた。この場合
も、処理しなかったフィルムを対照として用いた。すべ
てのフィルムを上記に従って評価した。
た。ただしアニーリング温度を121℃に一定に維持し、
暴露時間を15分間から23時間まで変化させた。この場合
も、処理しなかったフィルムを対照として用いた。すべ
てのフィルムを上記に従って評価した。
15分間処理したフィルムは２−３日以内に完全な溶解
性を示し、60分間処理したフィルムは14日目中に溶解性
を示し（完全な溶解性はなお達成されなかった）、一方
２時間処理したフィルムは14日以後も溶解性を示さなか
った。
性を示し、60分間処理したフィルムは14日目中に溶解性
を示し（完全な溶解性はなお達成されなかった）、一方
２時間処理したフィルムは14日以後も溶解性を示さなか
った。
このようにインビボでのフィルムの分解はアニーリン
グ時間および温度を高めることにより延長しうる。整形
外科の一般的用途については、14日以内に分解するフィ
ルムが望ましく、これは121℃で約60分間のアニーリン
グにより達成することができる。
グ時間および温度を高めることにより延長しうる。整形
外科の一般的用途については、14日以内に分解するフィ
ルムが望ましく、これは121℃で約60分間のアニーリン
グにより達成することができる。
本発明の材料は、身体内部軟組織間の癒着を予防する
ために、まずキトサンのＮ−カルボキシアルキル誘導体
の水溶液を調製し、次いで該水溶液から水を除去するこ
とによりフィルムを作成し、次いで該フィルムを少なく
とも70℃の温度に最低15分間加熱することによりフィル
ムを不溶化し、そして該フィルムを不溶化し、そして該
フィルムを不溶化後に上記組織間に装入することによる
方法に用いることができる。
ために、まずキトサンのＮ−カルボキシアルキル誘導体
の水溶液を調製し、次いで該水溶液から水を除去するこ
とによりフィルムを作成し、次いで該フィルムを少なく
とも70℃の温度に最低15分間加熱することによりフィル
ムを不溶化し、そして該フィルムを不溶化し、そして該
フィルムを不溶化後に上記組織間に装入することによる
方法に用いることができる。
本発明の幾つかの実施例につき記載したが、本発明の
精神および範囲を逸脱することなくこれに多様な変更お
よび修正をなしうることは明らかである。
精神および範囲を逸脱することなくこれに多様な変更お
よび修正をなしうることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マン，ノエル・エヌ アメリカ合衆国ニュージャージー州07005, ブーントン・タウンシップ，ロッカウェ イ・ドライブ ２
Claims (12)
- 【請求項１】キトサンのＮ−カルボキシアルキル誘導体
から製造された癒着防止フィルムを50−200℃の温度に1
0分間から24時間までの予め定められた期間加熱するこ
とにより、該フィルムを一時的に不溶化する方法。 - 【請求項２】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
N,O−カルボキシメチルキトサンである、請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項３】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
Ｎ−カルボキシメチルキトサンである、請求の範囲第１
項に記載の方法。 - 【請求項４】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
N,O−カルボキシエチルキトサンである、請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項５】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
Ｎ−カルボキシエチルキトサンである、請求の範囲第１
項に記載の方法。 - 【請求項６】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
N,O−カルボキシブチルキトサンである、請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項７】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
Ｎ−カルボキシブチルキトサンである、請求の範囲第１
項に記載の方法。 - 【請求項８】Ｎ−カルボキシアルキルキトサン誘導体が
キトサンの硫酸化Ｎ−カルボキシアルキル誘導体であ
る、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項９】フィルムが、キトサンのＮ−カルボキシア
ルキル誘導体の水溶液を平坦な表面にキャスチングし、
そして水性媒質を蒸発させることにより製造される、請
求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１０】フィルムが、キトサンのＮ−カルボキシ
アルキル誘導体の水溶液を型に装入し、そして凍結乾燥
させることにより製造される、請求の範囲第１項に記載
の方法。 - 【請求項１１】フィルムが抗血栓形成薬を含有する、請
求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１２】フィルムが用具を120℃を超える温度で
標準的なオートクレーブサイクル期間、オートクレーブ
殺菌する間に不溶化される、請求の範囲第１項に記載の
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218791A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| US812187 | 1991-12-20 | ||
| PCT/US1992/010417 WO1993013137A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-08 | Process for insolubilizing n-carboxyalkyl derivatives of chitosan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06511279A JPH06511279A (ja) | 1994-12-15 |
| JPH0826081B2 true JPH0826081B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=25208800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5511669A Expired - Lifetime JPH0826081B2 (ja) | 1991-12-20 | 1992-12-08 | キトサンのｎ−カルボキシアルキル誘導体を不溶化する方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0617707A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0826081B2 (ja) |
| AU (1) | AU3235593A (ja) |
| CA (1) | CA2125402A1 (ja) |
| WO (1) | WO1993013137A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5931165A (en) * | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
| US5888988A (en) * | 1995-05-08 | 1999-03-30 | Chitogenics, Inc. | Covalently linked N,O-carboxymethylchitosan and uses thereof |
| US5679658A (en) * | 1995-05-08 | 1997-10-21 | Chitogenics, Inc. | N,O-carbonxymethylchitosan for prevention of surgical adhesions |
| US5791352A (en) * | 1996-06-19 | 1998-08-11 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods and compositions for inhibiting tissue adhesion |
| US6645947B1 (en) * | 1999-05-20 | 2003-11-11 | Chitogenics, Inc. | Adhesive N, O-carboxymethylchitosan coatings which inhibit attachment of substrate-dependent cells and proteins |
| US7265097B2 (en) | 2002-08-20 | 2007-09-04 | Chitogenics, Inc. | Methods of drug delivery using sulphated chitinous polymers |
| FR2844717B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2006-07-07 | Richard Cancel | Plaque de renfort comprenant notamment du chitosane |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4326523A (en) * | 1980-08-25 | 1982-04-27 | International Minerals & Chemical Corp. | Method of supplying micronutrients to animals |
| US4619995A (en) * | 1984-12-24 | 1986-10-28 | Nova Chem Limited | N,O-carboxymethyl chitosan and preparative method therefor |
| DK0426368T3 (da) * | 1989-10-31 | 1995-03-13 | Howmedica | Præparater indeholdende chitinderivater til forebyggelse af adhæsion |
-
1992
- 1992-12-08 CA CA002125402A patent/CA2125402A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 AU AU32355/93A patent/AU3235593A/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 EP EP93900814A patent/EP0617707A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-08 WO PCT/US1992/010417 patent/WO1993013137A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 JP JP5511669A patent/JPH0826081B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3235593A (en) | 1993-07-28 |
| CA2125402A1 (en) | 1993-07-08 |
| EP0617707A1 (en) | 1994-10-05 |
| WO1993013137A1 (en) | 1993-07-08 |
| JPH06511279A (ja) | 1994-12-15 |
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