JPH0669490B2 - 体組織間の癒着を防止するための、インプラント及びその製造方法 - Google Patents
体組織間の癒着を防止するための、インプラント及びその製造方法Info
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- JPH0669490B2 JPH0669490B2 JP60503288A JP50328885A JPH0669490B2 JP H0669490 B2 JPH0669490 B2 JP H0669490B2 JP 60503288 A JP60503288 A JP 60503288A JP 50328885 A JP50328885 A JP 50328885A JP H0669490 B2 JPH0669490 B2 JP H0669490B2
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
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- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、カルボキシル基含有架橋ポリサッカライドの
分解性ゲルを用いて体組織間の癒着(adhesions)又は
合着(accretions)を防止する方法に関する。本発明
は、この目的に適したゲル物質およびゲル物質を製造す
る方法も含む。
分解性ゲルを用いて体組織間の癒着(adhesions)又は
合着(accretions)を防止する方法に関する。本発明
は、この目的に適したゲル物質およびゲル物質を製造す
る方法も含む。
実地外科(practical surgery)の多くの症例におい
て、組織間の直接接触を防止するとともに、術後期間は
実際に行った外科の種類によって異なるがこの期間中こ
の接触抑制作用を維持するための簡単な手段および方法
が強く望まれている。前記した外科的処置は多方面、多
岐に及び、例えば胃腸傷害を伴う小腸或いは腸間膜の癒
着を防止することが重要な腹部領域の手術;尿管や膀胱
および卵管や子宮の機能に対する悪影響を防ぐことが重
要な尿性器の手術;肉芽組織の発育を最低限にすること
が重要な神経外科手術が含まれる。腱を手術したときに
は、腱と周囲の鞘あるいは他の周囲組織とが術後の固定
期間中に癒着する傾向が一般的にある。この問題を解決
するために各種縫合を用いたり治癒過程で腱を消極的に
(passive)運動させる試みがなされたが、この試みは
本質的に不成功であった。眼科外科では、角膜と虹彩間
の癒着を防止する目的で前眼房にある角度で使用され自
由に(at one′s disposal)分解しうるインプラントが
しばしば要望されている。このインプラントは特に、重
大な損傷が起きた後の再構築の症例で利用される。また
分解性(degradable)あるいは永久インプラントはしば
しば、例えば斜視手術や(結膜下過空間(subconjunc
tival filtration space)における癒着を防止する)緑
内障手術の状況下での癒着防止のための望ましい手段で
ある。
て、組織間の直接接触を防止するとともに、術後期間は
実際に行った外科の種類によって異なるがこの期間中こ
の接触抑制作用を維持するための簡単な手段および方法
が強く望まれている。前記した外科的処置は多方面、多
岐に及び、例えば胃腸傷害を伴う小腸或いは腸間膜の癒
着を防止することが重要な腹部領域の手術;尿管や膀胱
および卵管や子宮の機能に対する悪影響を防ぐことが重
要な尿性器の手術;肉芽組織の発育を最低限にすること
が重要な神経外科手術が含まれる。腱を手術したときに
は、腱と周囲の鞘あるいは他の周囲組織とが術後の固定
期間中に癒着する傾向が一般的にある。この問題を解決
するために各種縫合を用いたり治癒過程で腱を消極的に
(passive)運動させる試みがなされたが、この試みは
本質的に不成功であった。眼科外科では、角膜と虹彩間
の癒着を防止する目的で前眼房にある角度で使用され自
由に(at one′s disposal)分解しうるインプラントが
しばしば要望されている。このインプラントは特に、重
大な損傷が起きた後の再構築の症例で利用される。また
分解性(degradable)あるいは永久インプラントはしば
しば、例えば斜視手術や(結膜下過空間(subconjunc
tival filtration space)における癒着を防止する)緑
内障手術の状況下での癒着防止のための望ましい手段で
ある。
管状インプラントを、前眼房から良好な流れを得るため
に、涙管閉鎖を妨げるために且つ涙のう鼻腔吻合術で優
れた結果を得るために使用することができる。
に、涙管閉鎖を妨げるために且つ涙のう鼻腔吻合術で優
れた結果を得るために使用することができる。
エングクビスト(Engkvist)らがスカンド.ジェー.プ
ラスト.レコンストラ.サージ.(scand.J.Plast.Reco
nstr.Surg.)14(1980),71-87に記載した特殊な関節手
術では、シリコーンプレートシラスティック(Silasti
c)1/2(ダウ・コーニング)を軟骨性組織の癒着を防止
するために外科的に導入している。この場合12−16週間
後に再びインプラントを外科的に取り出さなければなら
ない。従って現在ある技術では、挿入される材料が高度
の機械的安定性を保証するために剛性なものである場合
には常に適当な時間経過後材料を取り除かなければなら
ない。機械的安定性が重要な用件でない他の場合には、
通常ヒアルロン酸または非架橋デキストランが使用され
ている。しかしヒアルロン酸のような高粘度物質を接触
面に対して使用したとしても十分満足しうる保護期間は
得られない。
ラスト.レコンストラ.サージ.(scand.J.Plast.Reco
nstr.Surg.)14(1980),71-87に記載した特殊な関節手
術では、シリコーンプレートシラスティック(Silasti
c)1/2(ダウ・コーニング)を軟骨性組織の癒着を防止
するために外科的に導入している。この場合12−16週間
後に再びインプラントを外科的に取り出さなければなら
ない。従って現在ある技術では、挿入される材料が高度
の機械的安定性を保証するために剛性なものである場合
には常に適当な時間経過後材料を取り除かなければなら
ない。機械的安定性が重要な用件でない他の場合には、
通常ヒアルロン酸または非架橋デキストランが使用され
ている。しかしヒアルロン酸のような高粘度物質を接触
面に対して使用したとしても十分満足しうる保護期間は
得られない。
従って、組織間の癒着もしくは合着を防止すべく適当な
形態で使用することができ且つ望ましくは所定期間後分
解する性質を有している物質(product)が求められて
いる。
形態で使用することができ且つ望ましくは所定期間後分
解する性質を有している物質(product)が求められて
いる。
架橋カルボキシル含有ポリサッカライドのゲルが分解性
インプラントとして使用されるのに極めて適していると
の知見を得た。
インプラントとして使用されるのに極めて適していると
の知見を得た。
本発明に係る新規な分解性ゲルは、カルボキシル基含有
ポリサッカライド、例えばカルボキシメチルスターチ、
カルボキシメチルデキストラン,カルボキシメチルセル
ロースおよびグルコサミノグリカン(ヘパリン,ヘパラ
ンサルフェート、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸
等)から成り、且つ二官能性あるいは多官能性エポキシ
ドにより架橋されている。前記エポキシドとしては、1,
4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE),1,2-
エタンジオールジグリシジルエーテル(EDDE),1-(2,3
-エポキシプロピル)‐2,3-エポキシシクロヘキサン
(ベークライト・エポキシ樹脂ERL 4206、ユニオンカー
バイド,N,N-ジグリシジルアニリン[ロイコサーム(Leu
ktherm)×50、バイエル]およびエポキシ置換ペンタエ
リスリトール(シェル162)が例示される。これらの架
橋剤並びに適当なエポキシ化合物は当業者に公知であ
る。ポリサッカライドも、もともとカルボキシル基を含
有するか或いは誘導化されてカルボキシル基を含有する
ようになる公知のポリサッカライドから選択される。架
橋は、酸性媒質中、酸性触媒の存在下で実施された。架
橋反応における触媒として作用することが知られている
多くの物質の中に、無機酸例えば硫酸,硝酸,塩化水素
酸および燐酸、有機のモノーもしくはポリカルボン酸例
えばギ酸,酢酸,プロピオン酸,乳酸,トリクロロ酢酸
およびコハク酸の如き低級脂肪酸および安息香酸,サリ
チル酸およびパラトルエンスルホン酸の如き芳香族モノ
ーもしくはポリ官能性カルボン酸或いはスルホン酸が包
含される。“ポリカルボン酸”という用語は、1個以上
のカルボキシル基を有する全ての酸を指す。塩が形成さ
れうる場合には遊離酸をその水素塩で置換することも可
能である。
ポリサッカライド、例えばカルボキシメチルスターチ、
カルボキシメチルデキストラン,カルボキシメチルセル
ロースおよびグルコサミノグリカン(ヘパリン,ヘパラ
ンサルフェート、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸
等)から成り、且つ二官能性あるいは多官能性エポキシ
ドにより架橋されている。前記エポキシドとしては、1,
4-ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE),1,2-
エタンジオールジグリシジルエーテル(EDDE),1-(2,3
-エポキシプロピル)‐2,3-エポキシシクロヘキサン
(ベークライト・エポキシ樹脂ERL 4206、ユニオンカー
バイド,N,N-ジグリシジルアニリン[ロイコサーム(Leu
ktherm)×50、バイエル]およびエポキシ置換ペンタエ
リスリトール(シェル162)が例示される。これらの架
橋剤並びに適当なエポキシ化合物は当業者に公知であ
る。ポリサッカライドも、もともとカルボキシル基を含
有するか或いは誘導化されてカルボキシル基を含有する
ようになる公知のポリサッカライドから選択される。架
橋は、酸性媒質中、酸性触媒の存在下で実施された。架
橋反応における触媒として作用することが知られている
多くの物質の中に、無機酸例えば硫酸,硝酸,塩化水素
酸および燐酸、有機のモノーもしくはポリカルボン酸例
えばギ酸,酢酸,プロピオン酸,乳酸,トリクロロ酢酸
およびコハク酸の如き低級脂肪酸および安息香酸,サリ
チル酸およびパラトルエンスルホン酸の如き芳香族モノ
ーもしくはポリ官能性カルボン酸或いはスルホン酸が包
含される。“ポリカルボン酸”という用語は、1個以上
のカルボキシル基を有する全ての酸を指す。塩が形成さ
れうる場合には遊離酸をその水素塩で置換することも可
能である。
本発明は、カルボキシル含有ポリサッカライドと二官能
性或いは多官能性エポキシドとをpH2〜5、好ましくは
2.5〜4.5、前記した酸性触媒の存在下で反応させること
から成る分解性ゲルの製造方法にも係る。
性或いは多官能性エポキシドとをpH2〜5、好ましくは
2.5〜4.5、前記した酸性触媒の存在下で反応させること
から成る分解性ゲルの製造方法にも係る。
本発明の好ましい具体例では、カルボキシル含有ポリサ
ッカライドはヒアルロン酸またはその塩例えばナトリウ
ム塩である。ヒアルロン酸は広範囲に亘る分子量を有し
ており、分子量はその採取源および使用した精製方法に
応じて異なる。本発明のゲルを製造するには、20,000〜
5.000,000、特に500,000〜3,000,000のものが適当であ
る。分子量が106を超える場合には反応混合物中のヒア
ルロン酸濃度は5〜10重量%が適当である。出発物質と
して低分子量ポリサッカライドを用いてゲルを形成する
にはかなり高濃度を使用しなければならない。同様に、
架橋剤の量も、特に所望されるゲルの性質に応じてヒア
ルロン酸の約10〜約500重量%という広範囲で変更可能
である。反応は30〜80℃の高温で実施するのが有利であ
るが、酸加水分解の危険を最小限にするためには30〜50
℃の温度が好ましい。反応時間は通常3〜20時間である
が、好ましくは5〜15時間である。
ッカライドはヒアルロン酸またはその塩例えばナトリウ
ム塩である。ヒアルロン酸は広範囲に亘る分子量を有し
ており、分子量はその採取源および使用した精製方法に
応じて異なる。本発明のゲルを製造するには、20,000〜
5.000,000、特に500,000〜3,000,000のものが適当であ
る。分子量が106を超える場合には反応混合物中のヒア
ルロン酸濃度は5〜10重量%が適当である。出発物質と
して低分子量ポリサッカライドを用いてゲルを形成する
にはかなり高濃度を使用しなければならない。同様に、
架橋剤の量も、特に所望されるゲルの性質に応じてヒア
ルロン酸の約10〜約500重量%という広範囲で変更可能
である。反応は30〜80℃の高温で実施するのが有利であ
るが、酸加水分解の危険を最小限にするためには30〜50
℃の温度が好ましい。反応時間は通常3〜20時間である
が、好ましくは5〜15時間である。
生理学的食塩液に膨潤されるゲルの乾燥固体含量は0.5
〜10重量%が好ましい。
〜10重量%が好ましい。
下記に示す実施例1と同様にして製造したゲルを1R分析
したところ、O−エステル基に特徴的な約1745cm-1に有
意なピークを示すIRスペクトルが得られた。このピーク
はゲルをリン酸緩衝液(pH6.8)で処理した後のスペク
トルにもみられた。この段階で多くのカルボキシル基は
イオン化され、よって前記ピークに関与することはな
い。これらの結果から、酸触媒されたゲルはO−エステ
ル架橋(bridge)を含んでいることが示される。アルカ
リ触媒作用[例えば、ラウレント(Laurent)ら、アク
タシム.スカンド.(Acta Chim. Scand.),18(1964)
274-275参照]により生じたゲルは1745cm-1でそのよう
なピークを示さない。
したところ、O−エステル基に特徴的な約1745cm-1に有
意なピークを示すIRスペクトルが得られた。このピーク
はゲルをリン酸緩衝液(pH6.8)で処理した後のスペク
トルにもみられた。この段階で多くのカルボキシル基は
イオン化され、よって前記ピークに関与することはな
い。これらの結果から、酸触媒されたゲルはO−エステ
ル架橋(bridge)を含んでいることが示される。アルカ
リ触媒作用[例えば、ラウレント(Laurent)ら、アク
タシム.スカンド.(Acta Chim. Scand.),18(1964)
274-275参照]により生じたゲルは1745cm-1でそのよう
なピークを示さない。
本発明の新規なゲルは分解性である。ヒアルロン酸塩ゲ
ルをラットにインプラントすると、ゆっくり膨潤すると
同時に次第にその形状および剛性を失うことが知見され
た。32時間後ゲルは原形(integrity, intactness)を
留めなくなる。従って、前記ゲルは数日間接触抑制作用
(contact-inhibiting effect)を維持しなければなら
ない症例に使用するのに適している。
ルをラットにインプラントすると、ゆっくり膨潤すると
同時に次第にその形状および剛性を失うことが知見され
た。32時間後ゲルは原形(integrity, intactness)を
留めなくなる。従って、前記ゲルは数日間接触抑制作用
(contact-inhibiting effect)を維持しなければなら
ない症例に使用するのに適している。
接触抑制作用をかなり長時間維持したいときには、例え
ば架橋度の高い本発明のゲル或いはスウェーデン特許出
願第8403090-7号明細書に記載されている種類のアルカ
リ触媒ゲル(alkali-catalyzed gel)を選択する。この
ような種類の架橋ヒアルロン酸ゲル、特に前記スウェー
デン特許出願明細書に記載のゲルは極めて徐々に分解す
るので、その接触抑制作用は数ヵ月間も持続する。前記
スウェーデン特許出願明細書には代用硝子体液としてあ
る種のアルカリ触媒ゲルを使用することが記載されてい
るが、これは本発明に包含されない。
ば架橋度の高い本発明のゲル或いはスウェーデン特許出
願第8403090-7号明細書に記載されている種類のアルカ
リ触媒ゲル(alkali-catalyzed gel)を選択する。この
ような種類の架橋ヒアルロン酸ゲル、特に前記スウェー
デン特許出願明細書に記載のゲルは極めて徐々に分解す
るので、その接触抑制作用は数ヵ月間も持続する。前記
スウェーデン特許出願明細書には代用硝子体液としてあ
る種のアルカリ触媒ゲルを使用することが記載されてい
るが、これは本発明に包含されない。
ゲルは目的とする特殊な用途に応じて多くの各種形態で
製造されうる。個々の成分を添加後、反応混合物を適当
な容器に移し、そこで所望の形態例えば薄層,ロッド,
チューブの重合化生成物が得られる。重合工程後、ゲル
を所望により粉砕する。こうして得られた生成物はゲル
により充満されるべき空間もしくは空洞に注入するに適
したものである。
製造されうる。個々の成分を添加後、反応混合物を適当
な容器に移し、そこで所望の形態例えば薄層,ロッド,
チューブの重合化生成物が得られる。重合工程後、ゲル
を所望により粉砕する。こうして得られた生成物はゲル
により充満されるべき空間もしくは空洞に注入するに適
したものである。
ポリサッカライドを十分に精製して中毒あるいは望まし
くない免疫反応を起こす恐れのある成分を取り除くこと
が必要である。同様に、最終的なゲルは注意深く洗浄し
て例えば未反応の架橋剤を含まないものでなければなら
ない。ゲルを滅菌あるいはオートクレープ処理してもよ
い。
くない免疫反応を起こす恐れのある成分を取り除くこと
が必要である。同様に、最終的なゲルは注意深く洗浄し
て例えば未反応の架橋剤を含まないものでなければなら
ない。ゲルを滅菌あるいはオートクレープ処理してもよ
い。
体組織の相互癒着(synechia)あるいは合着を防ぐため
に本発明方法を実施するには、1個あるいはそれ以上の
ゲル片を外科手術中に分離状態を維持したい組織間の間
隙に導入する。こうして導入されたゲルを生理学的に許
容されうる溶液中で部分的に膨潤させてもよい。また、
膨潤したゲルを粉砕して粘着抑制作用が望まれている部
位に注入してもよい。
に本発明方法を実施するには、1個あるいはそれ以上の
ゲル片を外科手術中に分離状態を維持したい組織間の間
隙に導入する。こうして導入されたゲルを生理学的に許
容されうる溶液中で部分的に膨潤させてもよい。また、
膨潤したゲルを粉砕して粘着抑制作用が望まれている部
位に注入してもよい。
実施例 1.架橋ヒアルロン酸ゲルの調製 1(a)分子量約3×106のヒアルロン酸ナトリウム400
mgをプラスチック試験管内の蒸留水4mlに溶解させた。
約2時間後、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル
(BDDE)600μlを添加し、撹拌後氷酢酸150μlを添加
した。混合物を60〜70℃で15時間放置後、形成されたゲ
ルを水で洗浄した。膨潤ゲルの固体含量は、(生理食塩
液中の膨潤ゲルの重量の)3.3重量%であった。
mgをプラスチック試験管内の蒸留水4mlに溶解させた。
約2時間後、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル
(BDDE)600μlを添加し、撹拌後氷酢酸150μlを添加
した。混合物を60〜70℃で15時間放置後、形成されたゲ
ルを水で洗浄した。膨潤ゲルの固体含量は、(生理食塩
液中の膨潤ゲルの重量の)3.3重量%であった。
1(b)実施例1(a)の方法を繰返した。但し、BDDE
200μlおよび氷酢酸200μlを使用し、反応温度、反応
時間は夫々50℃、5時間とした。ゲルの固体含量は5.0
%であった。
200μlおよび氷酢酸200μlを使用し、反応温度、反応
時間は夫々50℃、5時間とした。ゲルの固体含量は5.0
%であった。
1(C)実施例1(a)の方法を繰返した。但し、ヒア
ルロン酸ナトリウム600mg、BDDE400μl、氷酢酸200μ
lを使用した。ゲルの固体含量は8.4%であった。
ルロン酸ナトリウム600mg、BDDE400μl、氷酢酸200μ
lを使用した。ゲルの固体含量は8.4%であった。
1(d)実施例1(a)の方法を繰返した。但し、分子
量1×106のヒアルロン酸ナトリウム400mgおよび触媒と
して乳酸150mgを使用した。得られたゲルの固体含量は
1.6%であった。
量1×106のヒアルロン酸ナトリウム400mgおよび触媒と
して乳酸150mgを使用した。得られたゲルの固体含量は
1.6%であった。
1(e)実施例1(a)の方法を繰返した。2N硫酸400
μl、50%トリクロロ酢酸200μl、水1.5mlおよびジメ
チルスルホキシド1.5ml中に安息香酸1.5g含む溶液200μ
lを使用した。
μl、50%トリクロロ酢酸200μl、水1.5mlおよびジメ
チルスルホキシド1.5ml中に安息香酸1.5g含む溶液200μ
lを使用した。
上記した例全てにおいて架橋ヒアルロン酸塩のゲルを得
た。
た。
1(f)分子量約3×106のヒアルロン酸ナトリウム150
mgを水1.5mlに溶解させた。溶液を均質化して氷酢酸75
μlおよびエポキシ置換ペンタエリスリトール(シェル
162,置換度約3.5)75mgを添加した。混合物60℃で1晩
放置後、こうして形成されたゲルを水で洗浄した。膨潤
ゲルの固体含量は2.4%であった。
mgを水1.5mlに溶解させた。溶液を均質化して氷酢酸75
μlおよびエポキシ置換ペンタエリスリトール(シェル
162,置換度約3.5)75mgを添加した。混合物60℃で1晩
放置後、こうして形成されたゲルを水で洗浄した。膨潤
ゲルの固体含量は2.4%であった。
1(g)実施例1(a)の方法を繰返した。但し、架橋
剤としてN,N-ジグリシジルアニリン(ロークサーム×5
0、バイエル)75mgおよび触媒として2N硫酸400μlを使
用した。ゲルの固体含量は3.7%であった。
剤としてN,N-ジグリシジルアニリン(ロークサーム×5
0、バイエル)75mgおよび触媒として2N硫酸400μlを使
用した。ゲルの固体含量は3.7%であった。
1(h)実施例1(a)の方法を繰返した。但し、分子
量約500,000のヒアルロン酸ナトリウム200mg、BDDE250
μlおよび氷酢酸100μlを使用した。50℃で1晩反応
させた。こうして架橋ヒアルロン酸ゲルが形成された。
同様に、分子量約3×106のヒアルロン酸(遊離酸の形
態)200mgを氷酢酸100μlの存在下でBDDE200μlと反
応させた。
量約500,000のヒアルロン酸ナトリウム200mg、BDDE250
μlおよび氷酢酸100μlを使用した。50℃で1晩反応
させた。こうして架橋ヒアルロン酸ゲルが形成された。
同様に、分子量約3×106のヒアルロン酸(遊離酸の形
態)200mgを氷酢酸100μlの存在下でBDDE200μlと反
応させた。
1(i)実施例1(a)と同様にして実験を行った。1
例ではヒアルロン酸ナトリウム300mgおよびBDDE150μl
を氷酢酸150μlの存在下で反応させ、もう1例ではヒ
アルロン酸ナトリウム300mgおよびBDDE250μlを氷酢酸
250μlの存在下で反応させた。得られたゲルの架橋剤
含量はGLCで測定して夫々9、21重量%であった。
例ではヒアルロン酸ナトリウム300mgおよびBDDE150μl
を氷酢酸150μlの存在下で反応させ、もう1例ではヒ
アルロン酸ナトリウム300mgおよびBDDE250μlを氷酢酸
250μlの存在下で反応させた。得られたゲルの架橋剤
含量はGLCで測定して夫々9、21重量%であった。
2.架橋カルボキシメチルデキストラン,カルボキシメチ
ルセルロースおよびコンドロイチン硫酸のゲルの調製 2(a)分子量約2×106のカルボキシメチルデキスト
ラン600mgを水3mlに溶解させた。次いでBDDE300μlお
よび氷酢酸300μlを添加し、混合物を50℃で一晩放置
した。次いで形成されたゲルを水で洗浄した。
ルセルロースおよびコンドロイチン硫酸のゲルの調製 2(a)分子量約2×106のカルボキシメチルデキスト
ラン600mgを水3mlに溶解させた。次いでBDDE300μlお
よび氷酢酸300μlを添加し、混合物を50℃で一晩放置
した。次いで形成されたゲルを水で洗浄した。
2(b)カルボキシメチルセルロース[フルカ(Fluk
a)CMC、ナトリウム塩)]400mgを水3mlに溶解後、実施
例2(a)と同様にして反応を行った。但し、BDDE200
μlおよび氷酢酸200μlを使用した。乳白色の弾性ゲ
ルが得られた。
a)CMC、ナトリウム塩)]400mgを水3mlに溶解後、実施
例2(a)と同様にして反応を行った。但し、BDDE200
μlおよび氷酢酸200μlを使用した。乳白色の弾性ゲ
ルが得られた。
2(c)コンドロイチン硫酸[ナトリウム塩、シグマ
(Sigma)]800mgを水2mlに溶解し、その後反応を実施
例2(a)と同様にして行った。但し、BDDE200μlお
よび氷酢酸100μlを使用した。硬いゲルが得られた。
(Sigma)]800mgを水2mlに溶解し、その後反応を実施
例2(a)と同様にして行った。但し、BDDE200μlお
よび氷酢酸100μlを使用した。硬いゲルが得られた。
3.架橋ヒアルロン酸のアルカリ触媒ゲルの調製 分子量3×106のヒアルロン酸ナトリウム2.5gを0.5%Na
OH18.75mlに溶解し、澄明な均質溶液が得られるまで撹
拌した。BDDE0.94mlを添加し、十分混合後溶液を容器に
導入した。50℃、2時間で所望の形状を有するゲルが形
成された。使用する前にゲルを注意深く洗浄し、オート
クレーブ内で滅菌した。
OH18.75mlに溶解し、澄明な均質溶液が得られるまで撹
拌した。BDDE0.94mlを添加し、十分混合後溶液を容器に
導入した。50℃、2時間で所望の形状を有するゲルが形
成された。使用する前にゲルを注意深く洗浄し、オート
クレーブ内で滅菌した。
これは、その製造方法がSE8403090-7に詳細に記載され
ている架橋カルボキシ含有ポリサッカロイドのより安定
なゲルの例である。
ている架橋カルボキシ含有ポリサッカロイドのより安定
なゲルの例である。
4.インビボ(ラット)におけるヒアルロン酸塩ゲルの分
解 実施例1と同様にして製造したゲルを切断して小片にし
た。これらを秤量し、小さなプレキシグラス(Plexigla
s) チャンバーに挿入した。前記チャンバーにナイロン
ネットをかぶせた。ラットの皮下にインプラントした。
適当な期間後、ゲル片をとり出し、秤量し、ヒアルロン
酸含量について分析した。得られた結果a)を以下に示
す。ヒアルロン酸塩含量を3種の相互に別々の方法で測
定した。即ち、オルシノール法[メジャバーム ダブリ
ュー.(Mejbaum W.),フィジオール.ケム.(Physio
l.Chem.)、258(1939)、117]、ヒアルロニダーゼ法
[ディスチェゼット.(Dische Z.)、ジェー.バイオ
ロ.ケム.(J.Biol.Chem.)167(1947)、189]および
カルバゾール法[ジャールディアン ジー.ダブリュ.
(Jourdian G.W.)ら、アナル・バイオケム.(Anal.Bi
ochem.)、96(1979)、474]である。これらの3種の
方法によって得られた結果は相互に良く一致していたの
でカルバゾール法によって得られた結果のみを示した。
解 実施例1と同様にして製造したゲルを切断して小片にし
た。これらを秤量し、小さなプレキシグラス(Plexigla
s) チャンバーに挿入した。前記チャンバーにナイロン
ネットをかぶせた。ラットの皮下にインプラントした。
適当な期間後、ゲル片をとり出し、秤量し、ヒアルロン
酸含量について分析した。得られた結果a)を以下に示
す。ヒアルロン酸塩含量を3種の相互に別々の方法で測
定した。即ち、オルシノール法[メジャバーム ダブリ
ュー.(Mejbaum W.),フィジオール.ケム.(Physio
l.Chem.)、258(1939)、117]、ヒアルロニダーゼ法
[ディスチェゼット.(Dische Z.)、ジェー.バイオ
ロ.ケム.(J.Biol.Chem.)167(1947)、189]および
カルバゾール法[ジャールディアン ジー.ダブリュ.
(Jourdian G.W.)ら、アナル・バイオケム.(Anal.Bi
ochem.)、96(1979)、474]である。これらの3種の
方法によって得られた結果は相互に良く一致していたの
でカルバゾール法によって得られた結果のみを示した。
5.ヒアルロン酸塩ゲルフィルムを用いる腹膜癒着の防止 ウィスター系雄ラット(250350g)48匹を用いた。これ
らのうち3匹の動物は、手術後生き残らなかったり(テ
ストグループのうちの1匹の動物)、或いは術後1日目
に腹膜炎で死亡した(コントロールグループのうち2匹
の動物)ため除外した。
らのうち3匹の動物は、手術後生き残らなかったり(テ
ストグループのうちの1匹の動物)、或いは術後1日目
に腹膜炎で死亡した(コントロールグループのうち2匹
の動物)ため除外した。
アセプロマジンとエトルフィンの10%溶液[イモビロン
(Immobilon) ,ファルマシアA/S]を筋肉内注射して
麻酔し、ジプレノルフィン[ロイボン(Reuivon) ,
ファルマシアA/S]の10%溶液を用いて術後逆転(posto
perative reversal)を行った。
(Immobilon) ,ファルマシアA/S]を筋肉内注射して
麻酔し、ジプレノルフィン[ロイボン(Reuivon) ,
ファルマシアA/S]の10%溶液を用いて術後逆転(posto
perative reversal)を行った。
4cm正中切開により開腹を行った。腹膜およびその下の
筋肉の正中線1×3cmの右側1cmを切除した。次いで腹膜
欠損部を非外傷性3/0シングルシルク縫合糸7本を用い
て閉じた。この時点で、動物をテストグループ,コント
ロールグループにランダムに割り当てた。
筋肉の正中線1×3cmの右側1cmを切除した。次いで腹膜
欠損部を非外傷性3/0シングルシルク縫合糸7本を用い
て閉じた。この時点で、動物をテストグループ,コント
ロールグループにランダムに割り当てた。
テストグループには、実施例1aまたは3に従って調製し
た2×2cmのヒアルロン酸塩ゲルフィルムを露出した組
織表面間に導入した。
た2×2cmのヒアルロン酸塩ゲルフィルムを露出した組
織表面間に導入した。
7日目に全てのラットをエーテルを用いて殺し、左側の
曲線切開部(left-sided curved incision)から腹部を
開いた。正中線の右側の縫合された3cm長さの腹膜欠損
部を観察し、癒着した欠損部分を測定した(mm)。次い
で腹部の癒着以外の病変部分も調べた。
曲線切開部(left-sided curved incision)から腹部を
開いた。正中線の右側の縫合された3cm長さの腹膜欠損
部を観察し、癒着した欠損部分を測定した(mm)。次い
で腹部の癒着以外の病変部分も調べた。
ヒアルロン酸塩ゲルフィルムで処置したグループのテス
トグループでは、癒着は認められなかった。
トグループでは、癒着は認められなかった。
コントロールグループでは、全ての動物で大網を含む癒
着がみられ、8匹の動物では小腸も癒着していた。付着
部分の正中線(median length)は27mmであった。
着がみられ、8匹の動物では小腸も癒着していた。付着
部分の正中線(median length)は27mmであった。
癒着以外の病変状態、即ち、腸閉塞,腹膜炎,腹部膿瘍
もしくは腹水は全く認められなかった。
もしくは腹水は全く認められなかった。
6.腱−腱鞘間の術後癒着の防止 6羽の家兎を各々3匹ずつテストグループとコントロー
ルグループに分けて使用した。各動物の前肢の2個の腱
を分け、腱を縫合糸で再結合させた後実施例1bまたは3
に従って調製したヒアルロン酸塩ゲルフィルムを腱の周
囲に巻きつけた。腱鞘を部分的にシールした。4週間後
動物を殺し、処置した腱を観察した。
ルグループに分けて使用した。各動物の前肢の2個の腱
を分け、腱を縫合糸で再結合させた後実施例1bまたは3
に従って調製したヒアルロン酸塩ゲルフィルムを腱の周
囲に巻きつけた。腱鞘を部分的にシールした。4週間後
動物を殺し、処置した腱を観察した。
コントロールグループでは、処置した腱の殆んどに周囲
腱鞘の癒着がみられた。しかし、テストグループでは癒
着は極めてまれで大きさも小さかった。
腱鞘の癒着がみられた。しかし、テストグループでは癒
着は極めてまれで大きさも小さかった。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−34978(JP,A) 特開 昭55−500785(JP,A) 特開 昭60−130601(JP,A) 米国特許3042667(US,A) 英国特許854715(GB,A)
Claims (7)
- 【請求項1】pH2〜5の範囲内のジ−又はポリ官能基エ
ポキシドによる反応で調製された、架橋されたカルボキ
シル含有ポリサッカライドから成り、pH約6.8における
測定にてIR吸収スペクトルで1745cm-1にピークを有す
る、体組織間の癒着を防止するためのインプラント。 - 【請求項2】ポリサッカライドがカルボキシメチルデキ
ストラン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース及びグルコサミノグリカンから成る群から
選択される、請求の範囲1に記載のインプラント。 - 【請求項3】ポリサッカライドがヒアルロン酸である請
求の範囲2に記載のインプラント。 - 【請求項4】pH2〜5の範囲内でポリサッカライドとビ
−又はポリ官能基エポキシドを酸の存在下で反応させる
ことによる、pH約6.8における測定にてIR吸収スペクト
ルで1745cm-1にピークを有する架橋されたカルボキシル
含有ポリサッカライドから成る体組織間の癒着を防止す
るためのインプラントの製造方法。 - 【請求項5】ポリサッカライドがカルボキシメチルデキ
ストラン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース及びグルコサミノグリカンから成る群から
選択される、請求の範囲4に記載の方法。 - 【請求項6】ポリサッカライドがヒアルロン酸である請
求の範囲5に記載の方法。 - 【請求項7】反応がpH2.5〜4.5の範囲内で行なわれる、
請求の範囲4ないし6のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8403817-3 | 1984-07-23 | ||
SE8403817A SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
PCT/SE1985/000282 WO1986000912A1 (en) | 1984-07-23 | 1985-07-16 | Gel for preventing adhesion between body tissues and process for its production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61502729A JPS61502729A (ja) | 1986-11-27 |
JPH0669490B2 true JPH0669490B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=20356585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60503288A Expired - Lifetime JPH0669490B2 (ja) | 1984-07-23 | 1985-07-16 | 体組織間の癒着を防止するための、インプラント及びその製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4886787A (ja) |
EP (1) | EP0190215B1 (ja) |
JP (1) | JPH0669490B2 (ja) |
CA (1) | CA1263647A (ja) |
DE (1) | DE3573785D1 (ja) |
SE (1) | SE456346B (ja) |
WO (1) | WO1986000912A1 (ja) |
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