CZ301555B6 - Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace - Google Patents
Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301555B6 CZ301555B6 CZ20080705A CZ2008705A CZ301555B6 CZ 301555 B6 CZ301555 B6 CZ 301555B6 CZ 20080705 A CZ20080705 A CZ 20080705A CZ 2008705 A CZ2008705 A CZ 2008705A CZ 301555 B6 CZ301555 B6 CZ 301555B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- acid
- dtpa
- anhydride
- bis
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 230000004048 modification Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 nitrogenous organic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 30
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 24
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 24
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- IVQOVYWBHRSGJI-UHFFFAOYSA-N hexyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IVQOVYWBHRSGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká modifikace kyseliny hyaluronové pomocí protonizovaného bis anhydridu DTPA (diethylentriaminpentaoctové kyseliny) ve slabe kyselém až neutrálním polárním aprotickém rozpouštedle bez prítomnosti externí báze za vzniku sítovaných produktu. Reakce probíhá pres krok tvorby komplexu, kde acylacním cinidlem je samotný kokation hyaluronanu konkrétne protonizovaný DTPA bis anhydrid. Výsledný sítovaný produkt (linker) obsahuje tri karboxylové skupiny a tri terciální aminy, které jsou schopny efektivne komplexovat ruzné kovy. Výslednou DTPA sítovanou kyselinu hyaluronovou je možné také hydrofobizovat pomocí mono, bis a tris funkcních alkylacních cinidel.
Description
Způsob přípravy DTP A síťovaných derivátů kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu modifikace kyseliny hyaluronové za vzniku síťovaných derivátů DTPA (diethylentriaminpentaoctové kyseliny) a reakcí těchto modifikovaných derivátů. Modifikace kyseliny hyaluronové je provedena pomocí protonizovaného DTPA bis anhydridu ve slabě kyselém až neutrálním polárním aprotickém rozpouštědle bez přítomnosti externí báze za vzniku io síťovaných produktů. Linkery těchto síťovaných derivátů obsahuji tři karboxylové skupiny a tři terciální aminy, které jsou schopny efektivně komplexovat různé kovy a dávají také možnost dále modifikovat karboxylové skupiny DTPA, např. hydrofobizovat síťovaný derivát alkylaěními činidly.
Dosavadní stav techniky
Polysacharidy jsou polymery složené z jednoduchých monosacharidů (monomemích jednotek) spojených glykosidickou vazbou. Podle počtu opakujících se jednotek rozlišujeme oligosacharidy (2 až 10 jednotek) spojených glykosidickou vazbou. Podle počtu opakujících se jednotek rozlišujeme oligosacharidy (2 až 10 jednotek) a polysacharidy (10 a více jednotek). Význam polysacharidú je značný. Polysacharidy plní funkci nutriční, ochrannou, stavební (celulóza, chitin) nebo zásobní (škrob). Polymery obecně isou charakterizovány průměrnou molekulovou hmotností, která se běžně pohybuje okolo 16.103 g.mof1 až 16.106 g.mof1. Počet opakujících se jednotek je dán stupněm polymerizace.
Významným polysacharidem je kyselina hyaluronová:
komponovaná z opakujících se jednotek p-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a p-(l,4)-2V-acetylD-giukosaminu. Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.106 g.mof1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Kyselina hyaluronová, respektive její sůl hyaluronan, je nezbytnou součástí pojivových tkání, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako je hydratace, organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, proliferace a angiogeneze. Tento značně hydrofilní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šířipH.
Kyselina hyaluronová je zástupcem skupiny glykosaminoglykanů, která dále zahrnuje chondroi40 tin sulfát, dermatan sulfát, keratan sulfát a heparan sulfát.
Acylace kyseliny hyaluronové
Acylace polysacharidů je nejčastěji využívaná metoda k zavedeni alkylového řetězce, který mění vlastnosti převážně hydrofilních látek na látky hydrofobnf. Reakce se nejčastěji provádí působením anhydridů příslušných kyselin, chloridů kyselin nebo samotnou kyselinou za přídavku katalyzátorů.
Příprava acyl-derivátů oligomerů kyseliny hyaluronové je patentována Couchmannem a kol. so (US patent US 4 761 401; 1988), kde acylace probíhá jak na hydroxylové, tak na amino skupině deacetylováného hyaluronanu. O-acylace zahrnuje reakci s organickou kyselinou za přídavku
-1CZ 301555 B6 kyselého katalyzátoru (minerální kyseliny, organické nebo Lewisovy kyseliny) a aktivačního činidla (XV-dicyklohexylcarbodiimid, 2-ch lor-1-methyl pyridiniumiodid a ty/V-carbonyl di imidazol), nebo používá anhydridu a chloridů kyselin v přítomnosti báze. Michinori a kol. (JP patent 7309902, 1995) připravili acylovanou kyselinu hyaluronovou reakcí s anhydridy karboxylových kyselin nebo jejich acylhalogenidy ve vodném prostředí obsahujícím s výhodou mísitelné organické rozpouštědlo v přítomnosti katalyzátoru. Saponifíkací acylových skupin kyseliny hyaluronové bylo docíleno derivátů s libovolným počtem acylových skupin. Chlorid kyseliny retinové a anhydrid kyseliny máselné použil k přípravě specifických derivátů hyaluronové kyseliny i Perbellini a kol. (WO 2004/056877 Al; 2004). Pro syntézu v prostředí N,Nío dimethylformamidu byla použita kyselina hyaluronová ve formě tetrabutylamonných solí.
Dále je z PV 2006-605 znám způsob modifikace polysacharidů, mj. i kyseliny hyaluronové, pomocí směsných anhydridu v prostředí vody nebo organického rozpouštědla, případně v přítomnosti přídavných látek. Nevýhodou tohoto způsobu oproti vynálezu je nízký stupeň substituce kyseliny hyaluronové a nutnost přídavného kroku způsobu, spočívající v tom, že nestabilní sloučeninu RCO-O-CO-OR1 je nutné si připravit těsně před reakcí.
JP 3975267 popisuje způsob acylace polysacharidů zahrnující reakci polysacharidu s anhydridem karboxylové kyseliny, kde je však nutné použít velký přebytek halogenidu kovu, z Čehož plynou vysoké nároky na čištění produktu a vysoké vstupní náklady. Jelikož DTPA je známá jako vysoce účinné komplexační činidlo, není vhodná pro použití ve způsobu podle JP 3975267 z důvodu extrémní náročnosti odstraňování přítomného kovu ze struktury HA-DTPA-kov. Další nevýhodou JP 3975267 je nutnost použití velkého přebytku anhydridu, což může významně navýšit vstupní náklady. Ještě další nevýhodou JP 3975267 je, že jako rozpouštědlo je nutné použít karboxylovou kyselinu, která má stejný řetězec jako použitý anhydrid, t.j. kyselina octová acetanhydrid, kyselina propionová - propionanhydrid apod. V případě, že příslušná karboxylová kyselina není v podmínkách reakce kapalná (např. kys. benzoová aj.), postup nelze použít vůbec (není přítomné rozpouštědlo). Navíc jako rozpouštědlo je nutné použít karboxylovou kyselinu, která alespoň částečně rozpouští HA, což úplně vylučuje použití např. lipofilních karboxylových kyselin.
Síťování kyseliny hyaluronové
Síťování neboli „crosslinking“ kyseliny hyaluronové bylo popsáno několika způsoby. Mezi nej35 jednodušší způsoby patří síťování pomocí POC13 (US 5 783 691). Balasz a kol. síťovali kyselinu hyaluronovou pomocí divinyísulfonu (US 4 582 865). Dalšími reaktivními elektrofily vhodnými pro síťování jsou aldehydy (US 4 713 448). Velmi rozšířenými Činidly schopnými reagovat se dvěma polymery jsou epoxidy nebo bisepoxidy (WO 86/00912, WO 2007/129828), kde nejznámějším zástupcem této skupiny je epichlorhydrin.
Použitím EDC je možné zvýšit reaktivitu karboxylové skupiny kyseliny hyaluronové, která je pak schopna síťovacích reakcí s polyanionickými sloučeninami (US 4 937 270). Jiným zástupcem polynukleofilních reaktantů jsou polyhydrazidy (WO 2006/001046). Způsob síťování kyseliny hyaluronové pomocí polyanhydridu, poly(alkyloylchloridu), polyepoxidu, polykarbodiimidu byl shrnut v patentu (WO 00/46252). Při reakci bis karbodiimidu s kyselinou hyaluronovou (WO 2005/067994) dochází k síťování pomocí reaktivního elektrofilního činidla. Možnosti síťovat pomocí redox reakcí je zachycena v patentu (EP 1683812 Al), kde vzniká disutfidické přemostění z thiolových derivátů kyseliny hyaluronové. Zvláštní skupinu síťování tvoří fotochemické reakce. Je známo, že vinylenová skupina skořicové kyseliny nebo její aryl-substituovaný ana50 log je schopný fotochemicky cyklizovat na cyklobutan. Tuto skutečnost využili autoři patentu (EP 1217008 Al), kteří N-deacylovaný derivát hyaluronové kyseliny acylovali na dusíku glukosaminové části polysacharidu s chloridem kyseliny skořicové. Samotné síťování proběhlo ozařováním světlem vlnové délky 280 nm. Kromě skořicové kyseliny je taky možné použít jiné fotoreaktivní skupiny navázané na kyselinu hyaluronovou (WO 97/18224, EP 0763754 A2), které ozářením světlem vhodné vlnové délky dávají síťované deriváty. Patenty, které se věnovaly
-2acylaci a síťování kyseliny hyaluronové v přítomnosti báze nebo v bazickém rozpouštědle, byly publikovány Yui a kol (US 6 673 919), resp. Nguyenem a kol. (US 5 690 961).
US 6 509 039 Bl popisuje zesíťované produkty biopolymerů obsahujících aminoskupiny, kons krétně produkty chitosanu nebo želatiny, s poly-anhydridy karboxylových kyselin, vznikající v prostředí kyseliny octové a acetonu. Nejdůležitější rozdíl mezi US 6 509 039 Bl a tímto vynálezem spočívá v tom, že popisuje modifikaci polysacharidů obsahujících volnou aminoskupinu, zatímco kyselina hyaluronová (HA) neobsahuje volnou aminoskupinu. Postupy aplikované v patentu US 6 509 039 Bl by nebyly schopné významněji modifikovat HA, protože HA nemá io dostatečně reaktivní skupinu pro reakci s anhydridem v navrhovaných podmínkách.
Mezi nevýhody výše uvedených známých řešení patří náročné čištění síťovaných derivátů kyseliny hyaluronové od toxických nízkomolekulámích polárních sloučenin, které jsou uvězněny v síti derivátů, složitost známých postupů aj. Způsob podle vynálezu je oproti známým analogům i s jednodušší a nevyžaduje přítomnost výrazně toxických rozpouštědel nebo acylačních katalyzátorů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob přípravy derivátů kyseliny hyaluronové reakcí kyseliny hyaluronové s protonizovaným bis anhydridem DTPA (diethylentriaminpentaoctové kyseliny) dle Schématu 1:
Schéma 1: Reakce proton izovaného DTPA bis anhydridu s kys. hyaluronovou (HA-CH2-OH)
Reakce probíhá ve slabě kyselém až neutrálním polárním aprotickém rozpouštědle bez přítom30 nosti externí báze za vzniku síťovaných produktů. Rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující DMSO, sulfolan nebo dialkylsulfony. Ve způsobu podle vynálezu je kyselina hyaluronová s výhodou ve formě volné kyseliny a má s výhodou molekulovou hmotnost v rozsahu 1.104 až 5.106 g-mol“1 a polydisperzitu v rozsahu 1,02 až 5,0.
Navrhovaný postup je oproti známým analogům jednodušší a nevyžaduje přítomnost výrazně toxických rozpouštědel nebo acylačních katalyzátorů.
-3CZ 301555 B6
KovXn
O—CO y—COO
HA^ V/
Kov
O—CO y—COOH
HA-'
-nHX / \:oo
HA—Λ >—N o—CO \—COO
COOH
HA^ r b-CO \—COOH
Schéma 2: Reakce HA-DTPA-HA s kovy a alkylačními činidly
Navázání DTPA bis anhydridů esterickou vazbou probíhá při 15 až 70 °C, s výhodou při 60 °C, což je možné vysvětlit tím, že DTPA bis anhydrid je protonizován karboxylovou skupinou kyseliny hyaluronové za vzniku komplexu, kde acylačním činidlem je samotný kokation hyaluronanu. Příslušná acylace probíhá buď přímo na některé hydroxy skupině, anebo na karboxylátové skupině glukoronové části a následně intramolekulově na hydroxy skupině - viz Schéma 3.
Schéma 3: Detailní schéma reakce protonizovaného DTPA bis anhydridů s kyselinou hyaluronovou.
-4'HNMR spektrum směsi kyseliny hyaluronové a DTPA bis anhydridů v deuterovaném DMSO v časech 0,lh až 24h (viz obr. 1) potvrzuje zánik původních signálů vodíků -N-CHr-CHj-Npatřících DTPA bis anhydridů (3,3; 3,4; 3,65; 3,85 ppm) a vznik nové kvality (píků) v oblasti 3,2 až 3,8 ppm indikující vznik protonovaného DTPA bis anhydridů. Tabulkové údaje pro pKa hodnoty analogických systémů (R-COOH - pKa ~ 4, alkyl3N - pKa ~ 11) tuto možnost také preferují.
Ve způsobu podle vynálezu se kyselina hyaluronová s výhodou rozpustí v DMSO nebo sulfolanu, io pak se přidá DTPA bis anhydrid a směs se míchá bez přístupu vzdušné vlhkosti při teplotě 15 až °C, s výhodou pri 60 °C, po dobu 1 až 150 h, s výhodou 24 h.
Linker, tj. získaný zesíťovaný derivát, obsahuje tři karboxylové skupiny a tři terciální aminy, které jsou schopny efektivně komplexovat různé kovy a dávají taky možnost hydrofobizovat karboxylové skupiny DTPA linkeru pomocí mono, bis a trisfunkčních alkylačních činidel - viz Schéma 2.
Komplexy síťovaných derivátů kyseliny hyaluronové a diethylentriaminpentaoctové kyseliny s atomy kovů se připraví reakcí chloridu nebo acetátu příslušného kovu, jako například kovů alkalických zemin - Ca, Mg nebo přechodných kovů - Fe, Gd, In, Zn, Eu, Tb ve vodě nebo v polárním aprotickém rozpouštědle pri teplotě 15 až 70 °C, s výhodou při 20 °C po dobu 1 min až 24 h. Z hlediska komplexačních vlastností DTPA se nabízí možnost tvorby chelátových komplexů DTPA hyaluronanu např. s gadoliniem pro diagnostické účely nebo s radioaktivním indiem 1I3In pro účely sledování distribuce hyaluronanu v živém organismu nebo zinkem, který by mohl v komplexu s DTPA hyaluronanem vykazovat určitou aktivitu využitelnou v kosmetice.
Hydrofobizace síťovaných derivátů kyseliny hyaluronové a diethylentriaminpentaoctové kyseliny nastává po reakci s mono, bis nebo tris funkčními alkylačními činidly ve vodě nebo v polárním aprotickém rozpouštědle nebo směsi těchto rozpouštědel a báze při teplotě 15 až 70 °C, s výho30 dou pri 60 °C, po dobu 1 až 150 h. Alkylační činidla obecného vzorce R-X zahrnují alkyl(aryl)halogenidy, kde Rje lineární nebo rozvětvený řetězec Ci az C30 volitelně sobsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin a X je halogen, nebo alkyl(aryl)sulfáty, kde R má výše uvedený význam a X je skupina -O-SO2-R. Použité báze zahrnují anorganické sloučeniny obecného vzorce MHCO3, M2CO3, MF, kde M je alkalický kov, nebo dusíkaté organické báze obecného vzorce R3N, kde Rje alkyl Cj až C3o s lineárním nebo rozvětveným řetězcem volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin.
Zde uváděné molekulové hmotnosti kyseliny hyaluronové a jejích derivátů jsou hmotnostně střední molekulové hmotnosti.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje změny v 'H NMR spektru směsi kyseliny hyaluronové a DTPA bis anhydridů v DMSO v čase 0,1 h až 24 h.
-5CZ 301555 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTP A bis anhydridem.
Kyselá forma kyselina hyaluronové HA-COOH (10 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém io DMSO (5 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (95 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min. a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát 1 1. Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 88 mg produktu.
Mw = 2800 kDa, Polydisperzita = 2,563 (stanoveno pomocí metody SEC-MALL),
IR 1739cm-1, stupeň substituce 110% (počítáno zNMR na dimer polysacharidu), lHNMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), 13C NMR DTPA (δ 183,0, 182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm).
Příklad 2
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTPA bis anhydridem
Kyselá forma kyseliny hyaluronové HA-COOH (10 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém sulfolanu (5 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (95 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při 60 °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát 1 1. Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 78 mg produktu.
Mw = 2600 kDa, Polydisperzita = 2,951 (stanoveno pomocí metody SEC-MALL),
IR 1739 cm1, stupeň substituce 98 % (počítáno z NMR na dimer polysacharidu),*H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), l3C NMR DTPA (δ 183,0, 182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm).
Příklad 3
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTPA bis anhydridem
Kyselá forma kyseliny hyaluronové HA-COOH (350 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém DMSO (5 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (95 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při 60 °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát
1 1. Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 83 mg produktu.
IR 1739 cm”1, stupeň substituce 90 % (počítáno z NMR na dimer polysacharidu),1 H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), 13C NMR DTPA (δ 183,0, 182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm).
-6Příklad 4
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTPA bis cmhydridem
Kyselá forma kyseliny hyaluronové HA-COOH (350 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém
DMSO (5 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (25 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min io a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát
I. Výsledný roztok byl lyofilízován za vzniku 61 mg produktu.
IR 1739 cm'\ stupeň substituce 30 % (počítáno z NMR na dimer polysacharidu),*H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), 13C NMR
DTPA (δ 183,0, 182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm
Příklad 5
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTPA bis cmhydridem
Kyselá forma kyseliny hyaluronové HA-COOH (350 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém DMSO (5 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (10 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při 60 °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát 1 1. Výsledný roztok byl lyofilízován za vzniku 53 mg produktu.
IR 1739 cm-1, stupeň substituce 6 % (počítáno z NMR na dimer polysacharidu), *H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), I3C NMR DTPA (δ 183,0, 182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm).
Příklad 6
Modifikace kyseliny hyaluronové s DTPA bis anhydridem
Kyselá forma kyseliny hyaluronové HA-COOH (2000 kDa, 50 mg) byla rozpuštěna v bezvodém DMSO (10 ml) při 60 °C. DTPA bisanhydrid (95 mg) byl přidán k roztoku polysacharidu při
60 °C a směs byla míchána 24 h bez přístupu vzdušné vlhkosti. Po ochlazení ledovou vodou byla přidána destilovaná voda a roztok 150 mg Na2CO3 v 30 ml vody, směs se míchala 30 min a potom byla zředěna destilovanou vodou na 100 ml a dialyzována proti destilované vodě 7 krát 11. Výsledný roztok byl lyofilízován za vzniku 68 mg produktu.
IR 1739 cm“1, stupeň substituce 76 % (počítáno z NMR na dimer polysacharidu),’H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20 % aq NaOD) DTPA (δ 2,55 4H, 2,6 4H, 3,10 2H, 3,5 6H), BC NMR DTPA (δ 183,0,182,8, 61,5, 61,1, 54,5, 54,4 ppm).
-7CZ 301555 B6
Příklad 7
Příprava komplexů HA-DTPA-Gd
R = Na,H, HA R'=Na,H
Schéma 4
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce ío 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, 1 g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok
GdCl3.6H2O (40 mg GdCl3.6H2O,0,04 eq ve vodě) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddialyzovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost gadolinia pomocí chelatačního barviva xylenolové oranže v acetátovém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci Gd v 10“3 mg/ml, je možné usoudit, že víc než 95 % přidaného gadolinia bylo vázáno v HA-DTPA.
Příklad 8
Příprava komplexů HA-DTPA-Fe
R-Na,H, HA R'=Na,H
Schéma 5
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, 1 g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok FeCl3 (20 mg FeCl3, 0,04 eq ve vodě) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný
-8CZ □«!□□□ DO i
i roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddialyzovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost železa pomocí chelataěního barviva xylenolové oranže v acetátovém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci Fe v 10^ mg/ml, je možné usoudit, že víc než 97 % přidaného železa bylo vázáno v HA-DTPA.
Příklad 9
Příprava komplexů HA-DTPA-In
R = Na,H,HA
R1=Na,H
Schéma 6
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce 15 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, 1 g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok
InCl3 (17 mg lnCl3, 0,04 eq ve vodě) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddialyzovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost india pomocí chelataěního barviva xylenolové oranže v acetátovém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci In v 10 4 mg/ml, je možné usoudit, že víc než 97 % přidaného india bylo vázáno v HA-DTPA.
Příklad 10
Příprava komplexů HA-DTPA- Eu
R = Na,H,HA R’=Na,H
Schéma 7
-9CZ 301555 B6
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, 1 g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok EuCl3 (40 mg EuC13, 0,04 eq ve vodě) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddialyžovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost europia pomocí chelatačního barviva xylenolové oranže v acetátovém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci Eu v 10“3 g/ml, je možné usoudit, že víc než 95 % přidaného europia bylo vázáno v HA-DTPA.
io
Příklad 11
Příprava komplexů HA-DTPA-Tb
R = Na,H, HA R'=Na,H
Schéma 8
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce 20 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, l g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok
TbCl3 (40 mg TbCl3, 0,04 eq ve vodě) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddialyzovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost therbia pomocí chelatačního barviva xylenolové oranže v acetátovém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci Tb v 10 3 g/ml, je možné usoudit, že víc než 95 % přidaného therbia bylo vázáno v HA-DTPA.
-10Vii uu
Příklad 12
Schéma 9
Do roztoku HA-DTPA (modifikované kyseliny hyaluronové z příkladu 5) (stupeň substituce 6 % mol, počítáno na dimer kyseliny hyaluronové, 1 g) ve vodě (100 ml) byl přidán 1% roztok ZnCh (0,04 eq) ve vodě a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl pak dialyzován oproti 1 litru destilované vody, přičemž v oddíalyzovaném roztoku po odpaření solventu nebyla zjištěna přítomnost zinku pomocí chelatačního barviva xylenolové oranže v acetáto15 vém pufru. Z této skutečnosti a z faktu, že takto lze detekovat koncentraci Zn v 10^ mg/ml, je možné usoudit, že víc než 97 % přidaného zinku bylo vázáno v HA-DTPA.
Příklad 13
Příprava komplexů HA-DTPA-Ca
R = Na,H, HA R*=Na,H
Schéma 10
Do roztoku HA-DTPA (0,1 g, stupeň substituce 30 % mol, počítáno na dimer hyaluronové kyseliny, derivát z příkladu 4) v 10 ml vody byl přidán roztok CaCl2 (0,3 eq) ve vodě (2 ml) a směs
-11CZ 301555 B6 byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla pak zředěna na 300 ml dialyzována oproti 7 krát 1 I destilované vody. Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 110 mg produktu.
IR 1739 cm'1, 'H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20% aq NaOD) DTPA (δ 2,4 4H, 2,7 4H, 5 3,15 2H, 3,30 6H) l3C NMR DTPA (δ 64,4, 62,6, 58,5, 57,9 ppm).
ICP 3,1% Ca.
io Přiklad 14
Příprava komplexů HA-DTPA-Mg
R = Na,H,HA R’=Na,H
Schéma 11
Do roztoku HA-DTPA (0,1 g, stupeň substituce 30 % mol, počítáno na dimer hyaluronové kyseliny, derivát z příkladu 4) v 10 ml vody byl přidán roztok MgCb (0,3 eq) ve vodě (2 ml) a směs byla míchána 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs byla pak zředěna na 300 ml dialyzována oproti 7 krát 11 destilované vody. Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 110 mg produktu.
IR 1739 cm1, 'H NMR (měřeno po přidání 0,02 ml 20% aq NaOD) DTPA (δ 2,4 4H, 2,7 4H, 3,15 2H, 3,30 6H) l5C NMR DTPA (δ 64,4,62,6, 58,5,57,9 ppm).
ICP 2,3% Mg.
Příklad 15
Alkylace HA-DTPA-HA s alkylhalogenidy
Síťovaná forma kyseliny hyaluronové HA-DTPA (100 mg, derivát z příkladu 1) byla rozpuštěna ve vodě na 1% roztok a DMSO bylo přidáváno až do vzniku jemného zákalu pri teplotě místnos35 ti. Do směsi přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (2 eq), hexyíbromid (2 eq) a roztok byl zahříván na 60 °C 48 h. Po ochlazení ledovou vodou byl přidán nasycený vodný roztok Na2CO3 (5 eq), směs se míchala 30 min a pak byla zředěna destilovanou vodou na 150 ml, dialyzována oproti 5 litrům destilované vody (opakováno 7 krát). Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 90 mg produktu.
- 12CL JU1333 BO
IR 1738 cm’1, lH NMR hexyl (8 0,85 3H, 1,3 4H, 1,35 2H, 1,70 2H, 4,25 2H)
Přiklad 16
Alkylace HA-DTPA-HA s alkyltosyláty
Síťovaná forma kyseliny hyaluronové HA-DTPA (100 mg, derivát z příkladu 1) byla rozpuštěna ve vodě na 0,5% roztok. Do směsi přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (2 eq), hexyl tosylát io (2 eq) a roztok byl zahříván na 60 °C 48 h. Po ochlazení ledovou vodou byl přidán nasycený vodný roztok Na2CO3 (5 eq), směs se míchala 30 min a pak byla zředěna destilovanou vodou na
150 ml, dialyzována oproti 5 litrům destilované vody (opakováno 7 krát). Výsledný roztok byl lyofilizován za vzniku 90 mg produktu.
IR 1737 cm“1, *H NMR hexyl (δ 0,86 3H, 1,3 4H, 1,35 2H, 1,70 2H, 4,27 2H).
Claims (6)
- 20 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů kyseliny hyaluronové reakcí kyseliny hyaluronové s anhydridem karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, žese kyselina hyaluronová rozpustí ve25 slabě kyselém až neutrálním polárním aprotickém rozpouštědle, přidá se anhydrid karboxylové kyseliny při teplotě v rozmezí od 15 °C do 70 °C a směs se míchá po dobu 1 až 150 hodin, přičemž anhydrid karboxylové kyseliny je protonizovaný pomocí kyseliny hyaluronové na protonizovaný bis anhydrid diethylen-triaminpentaoctové kyseliny.30
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová je ve formě volné kyseliny.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozsahu 1.104 až 5.106 g.moT1 a polydisperzitu v rozsahu 1,02 až35 5,0.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že slabě kyselé až neutrální polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující DMSO, sulfolan nebo díalkylsulfony.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce kyseliny hyaluronové s protonizovaným bis anhydridem diethylentriaminpentaoctové kyseliny probíhá při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin.45 6. Použití derivátu získaného způsobem podle nároku 1 pro přípravu komplexu derivátu kyseliny hyaluronové s navázanou diethylentriaminpentaoctovou kyselinou s atomy kovů, kde derivát reaguje s halogenidem nebo acetátem kovu v prostředí vody a/nebo polárního aprotického rozpouštědla.so 7, Použití podle nároku 6, kde atomy kovů jsou kovy alkalických zemin Ca, Mg nebo přechodné kovy Fe, Gd, In, Zn, Eu, Tb a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující DMSO, sulfolan nebo dialkylsulfony.-138. Použití derivátu získaného způsobem podle nároku 1 pro hydrofobizaci derivátu kyseliny hyaluronové s navázanou diethylentriaminpentaoctovou kyselinou pomocí alkylačních činidel, kde derivát reaguje s mono, bis anebo tris funkčním alkylačním činidlem obecného vzorce R-X5 obsahujícím jednu až tri skupiny X, kde Rje alkylový lineární nebo rozvětvený řetězec C| až C30, volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin, a kde X je halogen nebo skupina - O SO2 R, v prostředí vody a/nebo polárního aprotického rozpouštědla a báze, pri teplotě 15 °C až 70 °C po dobu 1 až 150 hodin.
- 10 9. Použití podle nároku 8, kde báze je vybrána ze skupiny zahrnující anorganické sloučeniny obecného vzorce MHCO3, M2CO3, MF, kde M je alkalický kov, nebo dusíkaté organické sloučeniny obecného vzorce R3N, kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci až C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin, a rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující DMSO, sulfolan nebo dialkylsulfony.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080705A CZ301555B6 (cs) | 2008-11-06 | 2008-11-06 | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
| CA2742428A CA2742428A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Method of preparation of dtpa crosslinked hyaluronic acid derivatives and modification of said derivatives |
| EP09801645A EP2350135A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Method of preparation of dtpa crosslinked hyaluronic acid derivatives and modification of said derivatives |
| PCT/CZ2009/000131 WO2010051783A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Method of preparation of dtpa crosslinked hyaluronic acid derivatives and modification of said derivatives |
| RU2011121239/13A RU2011121239A (ru) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Способ получения производных гиалуроновой кислоты |
| KR1020117012900A KR20110082609A (ko) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Ｄｔｐａ가 가교된 히알루론산 유도체의 제조 방법 및 상기 유도체의 변형 방법 |
| JP2011534998A JP2012507615A (ja) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Ｄｔｐａ架橋ヒアルロン酸誘導体の調製方法及び前記誘導体の修飾 |
| BRPI0916131A BRPI0916131A2 (pt) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | método de preparação de derivados do ácido hialurônico e uso de um derivado obtido pelo método |
| US13/127,871 US20110218331A1 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-05 | Method of Preparation of DTPA Crosslinked Hyaluronic Acid Derivatives and Modification of Said Dervivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080705A CZ301555B6 (cs) | 2008-11-06 | 2008-11-06 | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008705A3 CZ2008705A3 (cs) | 2010-04-14 |
| CZ301555B6 true CZ301555B6 (cs) | 2010-04-14 |
Family
ID=41694684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080705A CZ301555B6 (cs) | 2008-11-06 | 2008-11-06 | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110218331A1 (cs) |
| EP (1) | EP2350135A1 (cs) |
| JP (1) | JP2012507615A (cs) |
| KR (1) | KR20110082609A (cs) |
| BR (1) | BRPI0916131A2 (cs) |
| CA (1) | CA2742428A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301555B6 (cs) |
| RU (1) | RU2011121239A (cs) |
| WO (1) | WO2010051783A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010163485A (ja) * | 2009-01-13 | 2010-07-29 | Teijin Ltd | カルボキシ多糖類の溶液 |
| CZ2009836A3 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
| CZ302503B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
| KR101480393B1 (ko) * | 2011-10-13 | 2015-01-09 | 전남대학교병원 | 간암 진단을 위한 조영제용 가돌리늄 착물과 이를 이용한 간암 진단용 조영제 |
| CZ303879B6 (cs) | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
| CZ2012282A3 (cs) * | 2012-04-25 | 2013-11-06 | Contipro Biotech S.R.O. | Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi |
| CZ304512B6 (cs) | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
| CZ2012842A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
| CZ2014451A3 (cs) | 2014-06-30 | 2016-01-13 | Contipro Pharma A.S. | Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití |
| CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
| CZ306479B6 (cs) | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
| CZ306662B6 (cs) | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
| CZ308106B6 (cs) | 2016-06-27 | 2020-01-08 | Contipro A.S. | Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| WO2018079812A1 (ja) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | キユーピー株式会社 | ゲル組成物及びその製造方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
| US6509039B1 (en) * | 1996-02-09 | 2003-01-21 | Merck Patent Gesellschaft | Crosslinked products of biopolymers containing amino groups |
| JP3975267B2 (ja) * | 2002-06-03 | 2007-09-12 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 多糖物質のアシル化方法 |
| CZ2006605A3 (cs) * | 2006-09-27 | 2008-04-09 | Cpn Spol. S R. O. | Zpusob modifikace polysacharidu |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| US4582865A (en) | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| GB8519416D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
| US4937270A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US5783691A (en) | 1989-02-08 | 1998-07-21 | Biomatrix, Inc. | Crosslinked hyaluronate gels, their use and method for producing them |
| JP3563440B2 (ja) | 1994-05-16 | 2004-09-08 | 生化学工業株式会社 | アシル化ヒアルロン酸の製造法 |
| US5789462A (en) | 1995-09-13 | 1998-08-04 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
| WO1997018224A1 (en) | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Human stem cell antigen 2 |
| GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| EP1217008B1 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-01 | Seikagaku Corporation | Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same |
| US6673919B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-01-06 | Chisso Cororation | Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof |
| ITMI20022745A1 (it) | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Coimex Scrl United Companies | Esteri misti dell'acido ialuronico ad attivita' citostatica e prodifferenziante e procedimento per la loro produzione. |
| EP1683812B1 (en) | 2003-11-14 | 2014-11-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Crosslinked polysaccharide microparticles and method for their preparation |
| US8124120B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| ITRM20040318A1 (it) | 2004-06-28 | 2004-09-28 | Univ Palermo | Idrogeli di acido ialuronico e alfa, beta-poliaspartilidrazide e loro applicazioni in campo biomedico e farmaceutico. |
| WO2007129828A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Seoul National University Industry Foundation | Preparation method of porous hyaluronic acid sponge for cell delivery system |
-
2008
- 2008-11-06 CZ CZ20080705A patent/CZ301555B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-05 EP EP09801645A patent/EP2350135A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-05 CA CA2742428A patent/CA2742428A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-05 RU RU2011121239/13A patent/RU2011121239A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-05 KR KR1020117012900A patent/KR20110082609A/ko not_active Withdrawn
- 2009-11-05 WO PCT/CZ2009/000131 patent/WO2010051783A1/en active Application Filing
- 2009-11-05 US US13/127,871 patent/US20110218331A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-05 JP JP2011534998A patent/JP2012507615A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-05 BR BRPI0916131A patent/BRPI0916131A2/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
| US6509039B1 (en) * | 1996-02-09 | 2003-01-21 | Merck Patent Gesellschaft | Crosslinked products of biopolymers containing amino groups |
| JP3975267B2 (ja) * | 2002-06-03 | 2007-09-12 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 多糖物質のアシル化方法 |
| CZ2006605A3 (cs) * | 2006-09-27 | 2008-04-09 | Cpn Spol. S R. O. | Zpusob modifikace polysacharidu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20110082609A (ko) | 2011-07-19 |
| RU2011121239A (ru) | 2012-12-20 |
| CZ2008705A3 (cs) | 2010-04-14 |
| CA2742428A1 (en) | 2010-05-14 |
| US20110218331A1 (en) | 2011-09-08 |
| EP2350135A1 (en) | 2011-08-03 |
| JP2012507615A (ja) | 2012-03-29 |
| WO2010051783A1 (en) | 2010-05-14 |
| BRPI0916131A2 (pt) | 2015-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301555B6 (cs) | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace | |
| CA2420618C (en) | Percarboxylated polysaccharides, and a process for their preparation | |
| Heinze et al. | Interactions of ionic liquids with polysaccharides–2: Cellulose | |
| AU2001291815A1 (en) | Percarboxylated polysaccharides, and a process for their preparation | |
| CZ302856B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu polysacharidu | |
| CA2481491A1 (en) | Amidinated or guanidinated polysaccharides, their use as absorbents and a process for producing same | |
| US20160312385A1 (en) | Nanofibers Containing Photocurable Ester Derivative of Hyaluronic Acid or Its Salt, Photocured Nanofibers, Method of Synthesis Thereof, Preparation Containing Photocured Nanofibers and Use Thereof | |
| CN112812200B (zh) | 巯基改性高分子化合物及其制备方法和用途 | |
| Würfel et al. | Chemical Modification of Pectin and Polygalacturonic Acid: A Critical Review. | |
| ITPD950089A1 (it) | Acido ialuronico e suoi derivati esterei per la preparazione di matri- ci per il rilascio controllato di farmaci | |
| Kaur et al. | Recent Progress in chemical modification of the natural polysaccharide guar gum | |
| Pitarresi et al. | New hyaluronic acid based brush copolymers synthesized by atom transfer radical polymerization | |
| Petta et al. | Enhancing hyaluronan pseudoplasticity via 4-(4, 6-dimethoxy-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride-mediated conjugation with short alkyl moieties | |
| EP1023328B1 (en) | Carboxylated polysaccharides 6-substituted | |
| US10618984B2 (en) | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof | |
| JP2003252905A (ja) | 架橋ヒアルロン酸 | |
| Pestov et al. | Selective mono-N-2-carboxyethylation of chitosan in the presence of magnesium halides | |
| Richter et al. | Synthesis of amylose acetates and amylose sulfates with high structural uniformity | |
| Biagiotti et al. | Esterification of poly (γ-glutamic acid)(γ-PGA) mediated by its tetrabutylammonium salt | |
| CZ2009399A3 (cs) | Zpusob prípravy esteru hyaluronanu | |
| Kitosan | DETERMINATION OF SODIUM HYDROXIDE CONCENTRATION UNDER HETEROGENEOUS CONDITIONS FOR THE PREPARATION OF N-CARBOXYMETHYL CHITOSAN | |
| CN114727912B (zh) | 交联透明质酸丁酸酯或丁酸酯-甲酸酯衍生物及其交联方法 | |
| Gao | Regioselective chlorination of cellulose esters | |
| CN109803984A (zh) | 制备酯化纤维素醚的有效方法 | |
| KR20250110639A (ko) | 폴리머 재료 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191106 |