JP6982321B2 - 多糖類の不飽和誘導体,その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Description
(式中,Rは−NH−CO−CH3又は−OHを表し,R1は−SO2−ONa,−SO2−OH又は−Hを表し,炭素4の絶対配置がR又はSであり得る)。
一般式Yの多糖
多糖類は生物における広範囲にわたる機能,例えば構築, 貯蔵又は調節機能を有する。一般式Yの多糖も生物に天然に生じる高分子化合物に属する。
(式中,RはCH3−CO−NH−又は−OHを表し,R1は−SO2−ONa,−SO2−OH又は−Hを表す)。これは例えばコンドロイチン硫酸,デルマタン硫酸,カラギーナン,ケラタン硫酸又はヒアルロン酸を含む。
(式中,R1は−H又は−Naであり,
R2は−H,−SO2−ONa又は−SO2−OHである)。
(式中,
R1は−H又は−Naであり,
R2は−H,−SO2−OH又は−SO2−ONaである)。
(式中,R2は−H,−SO2−OH又は−SO2−ONaである)
糖環(saccharide cycle)の一部を形成し,鎖の端に位置していない−C=C−多重結合を有する多糖類は非常にまれである。一般的な多糖類の例として,セルロセン(cellulosenes)として知られているセルロースの5,6-不飽和誘導体 (Vigo T. L. et al. Polymers for Advanced Technologies, 10, 6, 311-320, 1999)又はそれらの2,3-不飽和類似体が記載されている。5,6-不飽和誘導体の調製方法は,エノールエーテルを生ずる,塩基性条件下における6位の脱離基と5位の水素原子との脱離反応に基づく (−C=C−多重結合はヘテロ環の酸素と結合している)。セルロース,アミロース又はキシランの2,3-不飽和誘導体の調製 (D. Horton et al. Carbohydrate Research, 40, 2, 345-352, 1975)は,普通のアルケン(多重結合と酸素の共役のない)を生産するために,脱離基の存在に加えて,還元剤,通常は亜鉛を必要とする。
その利用はほとんど糖環の直接の部分ではない−C=C−多重結合の修飾を目的とする。これらの方法はポリマー骨格への新しい物質の結合に基づき,そこではその構造が重大な方法で変化させられ,つまり,多糖の本来の性質が失われている。そのような場合,多重結合は,通常は重合(Bellini D. WO96/37519),付加(Khetan S. et al. Soft Matter, 5, 1601-1606, 2009)又は付加環化反応(Nimmo Ch. M. et al. Biomacromolecules, 12, 824-830, 2011; Bobula, T. et al. Carbohydrate. Polymers, 125, 153-160, 2015)に使用される。これらの方法は,多糖の有効な架橋(Collins M. N. et al. Carbohydrate Polymers, 92, 1262-1279, 2013; Hacker M. C. et al., Inter. J. of Mol. Sc., 16, 27677-706, 2015)と,該ポリマーへの活性物質の選択的結合(Mero A. et al. Polymers, 6, 346-369, 2014) の両方を導き得る。メタクリレート基の多重結合も,重合反応を行なうために非常によく使用される(Granstrom M. a kol. EP2899214)。
6位の第一級水酸基のアルデヒド基への酸化
この反応は,例えば水中における2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシルラジカルTEMPO/NaClO酸化システムによって行なうことができる。この工程は,好ましくは多糖の繰り返し単位につき0.03〜0.8当量のモル量のNaClO及び0.005〜0.2当量の範囲のモル量のTEMPOを用いて,水中で0〜10℃の温度で行なわれる。出発多糖は,5×103〜5×105の範囲の分子量を有することができ,好ましくは0.1〜8重量%の多糖水溶液が使用される。最後に,エタノール,チオ硫酸ナトリウム等をこの反応混合物に添加して反応を終了させ,そして未反応の試薬(次亜塩素酸塩)の残滓を除去し得る。さもなければ,この酸化はDMSO中,10℃〜50℃の温度で,1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(DMP)システムにより行なうことができ,ここでDMPの量は多糖の繰り返し単位につき0.05〜2当量の範囲である。
2a. R1=−Hの場合,水の脱離が行なわれる(脱水)
これは好ましくは水−有機媒体中で行うことができ,該有機溶媒は水混和性で,溶媒/水の体積比が3/1〜1/2の範囲にあるものである。好ましくは,ピリジン,トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基,又は無機塩基,例えばCa(OH)2をこの工程で使用し得る。該反応における塩基の量は多糖の繰り返し単位に基づき0.01〜20当量,好ましくは5〜10当量である。有機溶媒として,水混和性の非プロトン性極性溶媒,好ましくはDMSO又はスルホランを使用し得る。酸化は,0.1〜12時間,好ましくは1〜4時間行なわれ;反応の第2工程は30〜80℃,好ましくは50〜60℃の温度で,12〜150時間,好ましくは20〜40時間行われる。
2b.R1=−SO2ONa又はSO2−OHの場合には,各々NaO−SO2−ONa又はHO−SO2−ONaの脱離が行なわれる。環の4位の−OR1基が5位の水素に関してアンチペリプラナー位置にある場合,脱離は,塩基の追加の必要なしに,及び反応温度を増加させる必要なしに自発的に進行する。工程1+2bの反応時間は,0.1〜12時間,好ましくは1〜4時間である。糖環の4位の−OR1基が5位の水素に関してアンチペリプラナー位置にない場合,パート2aに記載した方法も有効な脱離に使用し得る。
を含むことを要することを示唆している。2位の基は所定の修飾の成果の成功に重要ではなく;ほとんどの多糖についてRは−OH又は−NHCO−CH3である。
図1−実施例25により調製されたΔHAの細胞の生存率に対する効果
この図は,NHDF-初代ヒト皮膚線維芽細胞の抑制と比較した,MDA-MB-231−乳腺がん,A-549−肺腺がん,HEP-G2−肝細胞がんのがん細胞の増殖抑制の変化を示す。その方法は実施例27に述べられている。
図2−非修飾多糖HA,CS及び標準の−トロロックス−6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボキシル酸と比較したΔHA及びΔCS材料の抗酸化性
HA−ヒアルロン酸
ΔHA−4位及び5位が脱水されたヒアルロン酸(実施例22)
CS−コンドロイチン硫酸
ΔCS−4位及び5位が脱水されたコンドロイチン硫酸(実施例2)
2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル(DTTH)を用いて実施例23に記載された方法により試験された。
統計的有意差t検定 −*p<0.05;** p<0.01;*** p<0.001
DS =置換度= 100% *(修飾された糖単位のモル量)/(多糖の繰り返し単位のモル量)
ここに使用される当量(eq.)の用語は,特記しない限り特定の多糖類の繰り返し単位に関するものである。パーセンテージは特記しない限り重量パーセントとして記載している。
出発多糖の分子量は,SECMALLS方法によって決定した重量平均分子量である。
コンドロイチン硫酸(CS)の酸化及び脱離=α,β-不飽和CSアルデヒドの調製
5℃に冷却された,リン酸水素二ナトリウム・十二水和物(2.2当量),臭化ナトリウム(0.8当量)及び4-AcNH-TEMPO(0.01当量)を含むCS(200mg,Mw=4×104)の2%水溶液に,次亜塩素酸ナトリウム溶液(0.8当量,活性塩素11%)を徐々に添加した。その混合物を5℃の温度で2時間撹拌した。その後,エタノール(10当量)を該反応(the reaction)に添加し,該反応を室温でさらに1時間撹拌した。その生成物をIPAを用いた沈殿により単離し,NMRによって分析した。
D=23%(NMRにより決定した)
α,β-不飽和CSアルデヒドの還元=ΔCSの調製
蒸留水中のα,β−不飽和CSアルデヒド(200mg,0.5mmol) の2w/v%溶液を調製し,その溶液を5℃に冷却し,その後水素化ホウ素ナトリウム2当量を添加した。その反応混合物を5℃で4時間撹拌した。その生成物をイソプロパノールを用いた沈殿によって単離し,NMRによって分析した。
DS=25%(NMRにより決定した)
ΔCSのスペクトル分析: NMR 1H (500 MHz, D2O, δ ppm): 2.02 及び2.04 (3H; Ac-NH-; bs); 4.03 (2H; H6; bs); 4.22 (1H; H2; bs); 4.26 (1H; H3; bs); 5.06 (1H; H1; bs); 5.18 (1H; H4; bs); NMR 1H-1H COSY (D2O);クロスピーク; δ ppm: 4.22-5.06; 4.26-5.18; NMR 1H-13C HSQC (D2O); クロスピーク; δ ppm: 4.03-61.0; 4.22-50.5; 4.26-73.4; 5.06-98.3; 5.18-98.9; NMR DOSY (D2O); log D ((2.02 及び2.04; Ac-NH-); (4.03; H6); (4.22; H2); (4.26; H3); (5.06; H4); (5.18; H1)) 〜 -10.4 m2s-1; log D (4.72; H2O) 〜 -8;6 m2s-1; IR (KBr; cm-1): 1660 (ν-C=C- st);
デルマタン硫酸(DeS)の酸化及び脱離=α,β−不飽和DeSアルデヒドの調製
5℃に冷却された,リン酸水素二ナトリウム・十二水和物(2.2当量),臭化ナトリウム(0.8当量)及び4-AcNH-TEMPO(0.01当量)を含むDeS(200mg,0.42mmol)の2%水溶液に,次亜塩素酸ナトリウム(0.8当量,活性塩素11%)の水溶液を徐々に添加し,その混合物を5℃で2時間撹拌した。その後,エタノール(10当量)を該反応に添加し,該反応を室温でさらに一時間撹拌した。その生成物をIPAを用いた沈殿によって単離し,NMRによって分析した。
DS=20%(NMRにより決定した)
α,β−不飽和デルマタン硫酸アルデヒドの還元=ΔDeSの調製
蒸留水中のα,β−不飽和DeSアルデヒド(200mg,0.5mmol)の2w/v%溶液を調製した。該溶液を5℃に冷却し,その後,水素化ホウ素ナトリウム(DeS二糖につき2当量)を添加した。その反応混合物を5℃で4時間撹拌した。その生成物をイソプロパノールを用いた沈殿によって単離し,NMRによって分析した。
DS=23%(NMRにより決定した)
ΔDeSのスペクトル分析:NMR 1H (500 MHz, D2O, δ ppm):2.01 (3H, Ac-NH-, bs), 5.05 (1H, H1, bs), 5.17 (1H, H1, bs)
カラギーナン(KA)の酸化及び脱離=α,β- 不飽和KAアルデヒドの調製
10℃に冷却された,リン酸水素二ナトリウム・十二水和物(2.2当量),臭化ナトリウム(0.8当量)及び4-AcNH-TEMPO(0.01当量)を含むKA(200mg,0.31mmol)の1%水溶液に,次亜塩素酸ナトリウム(0.8当量,活性塩素11%)の水溶液を徐々に添加した。その混合物を10℃で2時間撹拌した。その後,エタノール(10当量)を該反応に添加し,該反応を室温でさらに1時間撹拌した。その生成物をIPAを用いた沈殿によって単離し,NMRによって分析した。
DS=10%(NMRにより決定した)
α,β−不飽和のカラギーナンアルデヒドの還元=ΔKAの調製
蒸留水中のα,β -不飽和のKAアルデヒド(200mg,0.5mmol)の2w/v%の溶液を調製した。該溶液を5℃に冷却し,その後,水素化ホウ素ナトリウム(KA二糖につき2当量)を添加した。この反応混合物を5℃で4時間撹拌した。その生成物をイソプロパノールを用いた沈殿によって単離し,NMRによって分析した。
DS=13%(NMRにより決定した)
NMR 1H (500 MHz, D2O, δ ppm): 5.07 (1H, H1, bs), 5.18 (1H, H1, bs)
ケラタン硫酸(KS)の酸化=KSアルデヒドの調製
NaClO(0.3当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(20当量)を含むKS(1g,Mw=2×104)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を0℃で24時間撹拌し,その後,0.1gのチオ硫酸ナトリウムを添加し,その混合物をさらに10分間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=3%(NMRにより決定した)
KSアルデヒドの脱離=α,β−不飽和KSアルデヒド=調製
6.7mlのDMSO及びDIPEA塩基(5当量)を,水中の3%KSアルデヒド溶液(0.1g,DSの酸化度(oxidation degree of DS)=3%,実施例7)に添加した。その混合物を60℃の温度で72時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=2%(NMRにより決定した)
1H NMR (D2O) δ 9.22 (s, 1H, -CH=O), 6.32 (m, 1H, -CH=C-CH=O)
α,β−不飽和KSアルデヒドの還元=ΔKSの調製
水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を蒸留水中のα,β−不飽和KSアルデヒド(200mg,実施例8)の2%溶液に添加した。その反応混合物を5℃で3時間撹拌し,その後,イソプロパノールで沈殿させ,NMRによって分析した。
DS=2%(NMRにより決定した)
1H NMR (D2O) 5.05 (1H, H1, bs), 5.17 (1H, H4, bs)
ヒアルロン酸(HA)の酸化=HA−アルデヒドの調製
NaClO(0.5当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(20当量)を含むHA(1g,Mw=2×105)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を0℃で12時間撹拌し,その後,0.5mlのエタノールを添加し,その混合物をさらに1時間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=10%(NMRにより決定した)
HAの酸化=HA−アルデヒドの調製
NaClO(0.5当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,N−アセチルアミノ−TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(20当量)を含むHA(1g,Mw=2×105)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を10℃で12時間撹拌し,その後,0.1mlのエタノールを添加し,その混合物をさらに1時間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=9%(NMRにより決定した)
HAの酸化=HA−アルデヒドの調製
NaClO(0.3当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,TEMPO(0.2当量)及びNaHCO3(20当量)を含むHA(1g,Mw=2×105)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を5℃で48時間撹拌し,その後,0.1mlのエタノールを添加し,その混合物をさらに1時間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=5%(NMRにより決定した)
ヒアルロン酸(HA)の酸化=HA−アルデヒドの調製
NaClO(0.7当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(20当量)を含むHA(1g,Mw=2×105)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を0℃で0.5時間撹拌し,その後,0.1mlのエタノールを添加し,その混合物をさらに1時間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=9%(NMRにより決定した)
ヒアルロン酸(HA)の酸化=HA−アルデヒドの調製
NaClO(0.5当量)の水溶液を,NaCl1%,KBr1%,TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(20当量)を含むHA(1g,Mw=2×105)の1%水溶液に窒素下で徐々に添加した。その混合物を0℃で12時間撹拌し,その後,0.1mlのエタノールを添加し,その混合物をさらに1時間撹拌した。結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットル(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=10%(NMRにより決定した)
ヒアルロン酸(HA)の酸化=HAアルデヒドの調製
1,1,1-トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(デス・マーチンペルヨージナン)1.2当量を1%の酸型ヒアルロナン(1g,Mw=1×105)の無水(non-aqueous)DMSO溶液に添加し,この混合物を20℃で5時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液を蒸留水で0.2%まで希釈し,5リットルの(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3)の混合物に対して3回(1日1回),及び5リットルの蒸留水に対して7回(1日2回)透析した。その後,結果として生じた溶液を蒸発させ分析した。
DS=40%(NMRにより決定した)
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
6.7mlのDMSO及びDIPEA塩基(5当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS(oxidation degree DS)=40%,実施例15)の水溶液に添加した。その混合物を60℃で72時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=20%(NMRにより決定した)
1H NMR (D2O) δ 9.24 (s, 1H, -CH=O), 6.32 (m, 1H, -CH=C-CH=O)
UV-Vis (D2O) 252 nm, π-π* 遷移 α,β-不飽和アルデヒド
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
6.7mlのDMSO及びトリエチルアミン塩基(20当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS=10%,実施例10)の水溶液に添加した。その混合物を30℃で150時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=5%(NMRにより決定した)
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
6.7mlのDMSO及びピリジン塩基(0.01当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS=10%,実施例10)の水溶液に添加した。その混合物を80℃で12時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=3%(NMRにより決定した)
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
1.7mlのDMSO及びピリジン塩基(10当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS=10%,実施例10)の水溶液に添加した。その混合物を60℃で48時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=4%(NMRにより決定した)
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
10mlのDMSO及びDIPEA塩基(5当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS=10%,実施例10)の水溶液に添加した。その混合物を60℃で48時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=5%(NMRにより決定した)
HA−アルデヒドの脱離=α,β−不飽和HAアルデヒドの調製
6.7mlのスルホラン及びDIPEA塩基(5当量)を,3%のHA−アルデヒド(0.1g,酸化度DS=10%,実施例10)の水溶液に添加した。その混合物を50℃で72時間撹拌した。その後,結果として生じた溶液をイソプロパノール/ヘキサン混合物によって沈殿させ,固体部分を真空乾燥した。
DS=5%(NMRにより決定した)
α,β−不飽和HAアルデヒドの還元=ΔHAの調製
水素化ホウ素ナトリウム(10 当量)を,5℃の,2%のα,β−不飽和HAアルデヒド(200mg,実施例16)の蒸留水溶液に添加した。この反応混合物を5℃で1時間撹拌し,その後,イソプロパノールで沈殿させ,NMRによって分析した。
DS=20%(NMRにより決定した)
1H NMR (D2O) 5.06 (1H, H1, bs), 5.17 (1H, H1, bs)
α,β−不飽和HAアルデヒドの還元=ΔHAの調製
水素化ホウ素ナトリウム(0.1 当量)を,5℃の,2%のα,β−不飽和HAアルデヒド(200mg,実施例17)の蒸留水溶液に添加した。この反応混合物を5℃で20時間撹拌し,その後,イソプロパノールで沈殿させ,NMRによって分析した。
DS=4%(NMRにより決定した)
α,β−不飽和HAアルデヒドの還元=ΔHAの調製
水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を,40℃の,2%のα,β−不飽和HAアルデヒド(200mg,実施例17)の蒸留水溶液に添加した。この反応混合物を40℃で1時間撹拌し,その後,イソプロパノールで沈殿させ,NMRによって分析した。
DS=5%(NMRにより決定した)。
α,β−不飽和HAアルデヒドの還元=ΔHAの調製
水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を,20℃の,2%のα,β−不飽和HAアルデヒド(200mg,実施例17)の蒸留水溶液に添加した。この反応混合物を20℃で4時間撹拌し,その後,イソプロパノールで沈殿させ,NMRによって分析した。
DS=5%(NMRにより決定した)。
酸化活性の測定(図2)
実施例22によって調製したΔHA多糖類と実施例2によって調製したΔCSの抗酸化力を安定なフリーラジカルである2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル(DPPH)によって測定した。この測定は, Brand-Williams W. et al.の「LWT- Food Science and Technology」(28, 1, 25-30, 1995)の記載に基づき,マイナーな修正を加えて行った。簡潔に述べると,0.01%のDPPHメタノール溶液100μLを,50mMのTris(pH7.1)に溶解した試験物質100μLに添加した。15分後に吸光度の減少を515nmで測定した。トロロックス(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボキシル酸)をポジティブコントロールとして使用した。データは3つの独立した実験で測定した。t検定を統計的有意差の評価に使用した*p<0.05,** p<0.01,*** p<0.001(図2)。
実施例25によって調製した誘導体の細胞毒性の試験(図1)
該HA誘導体の細胞毒性効果を,非がん細胞−初代ヒト皮膚繊維芽細胞について,そして乳がん細胞株(MDA−MB−231),肺がん細胞株(A−549)及び肝細胞がん細胞株(HEP−G2)について比較した。実験の目的で,細胞を適切な培地(10%FBS−ウシ胎児血清)中で標準条件(37℃,5%CO2)下で培養した。80%コンフルエントに達した後に,細胞を継代し,自動カウンターCASY TT,Rocheにより測定し,培地200μl中96ウェルパネルに各ウェル細胞5000個の密度で入れた。24時間後,培地を濃度1,000;500;100;及び10μg/mLの試験物質の10%培地溶液に替えた。細胞の生存率を処理後24,48及び72時間後にMTT試験により測定した−20μLのMTT溶液(5mg/mL)を各ウェルに添加し,続いて2.5時間のインキュベーション及び30分間の可溶化溶液(IPA:DMSO 1:1 s10%のTriton X-100及び9.9% 37%HCl)による細胞溶解を行った。その後,吸光度を570nm及び690nm(バックグラウンド補正)でマイクロプレートリーダVERSAmaxによって測定した。処理された細胞の生存率を図1中の0に相当する未処理のコントロールとの相関によって評価した。0より高い値は,細胞活性化(誘導体の細胞毒性がないこと)を表し,0より低い値は,細胞の生存率が減少していること(即ち誘導体の細胞毒性効果)を示す。NHDFの場合に,試験誘導体に細胞毒性がなかったことが図1において明らかである。がん細胞株(MDA−MB−231,A−549,HEP−G2)の場合に,誘導体の細胞毒性が観察された。示された試験の結果に基づいて,誘導体の潜在的ながん治療効果を推定できる(図1)。
Claims (14)
- 前記誘導体の分子量が5×103〜5×105の範囲にあり,前記多糖が,コンドロイチン硫酸,カラギーナン,デルマタン硫酸,ヒアルロン酸又はケラタン硫酸を含む群から選択されることを特徴とする請求項1記載の多糖の誘導体。
- 前記出発多糖がコンドロイチン硫酸,カラギーナン,デルマタン硫酸,ヒアルロン酸又はケラタン硫酸であることを特徴とする請求項3記載の調製法。
- 前記第1工程において,C−6位の前記酸化が,0〜10℃の温度で水中におけるR3−TEMPO/NaClO(R3は水素又はN−アセチル基である)システム(多糖の繰り返し単位につきNaClOのモル量が0.3〜0.8当量の範囲内にあり,R3−TEMPOのモル量が0.005〜0.2当量の範囲内にある)により,又は10〜50℃の温度におけるDMSO中の1,1,1-トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(DMP)(ここでDMPの量は多糖の繰り返し単位につき0.05〜2当量の範囲内である)により行われることを特徴とする請求項3又は4記載の調製法。
- 前記出発多糖がヒアルロン酸又はケラタン硫酸であること,及び前記第2工程において,前記酸化された多糖が30〜80℃の温度で,塩基の存在下で,水/極性非プロトン性溶媒の混合物中で脱離反応を受けることを特徴とする請求項3〜5いずれか1項記載の調製法。
- 前記塩基の量が前記繰り返し多糖単位につき0.01〜20当量であり,該塩基が有機塩基,又は無機塩基を含む群から選択されることを特徴とする請求項6記載の調製法。
- 前記非プロトン性溶媒が水混和性であり,溶媒/水の体積比が3/1〜1/2の範囲にあることを特徴とする請求項6又は7記載の調製法。
- 前記第2反応工程が12〜150時間続けられることを特徴とする請求項6〜8いずれか1項記載の調製法。
- 前記出発多糖がコンドロイチン硫酸,カラギーナン又はデルマタン硫酸であり,前記酸化された多糖が,第2工程において直接前記反応混合物中で自発的に脱離されてα,β−不飽和アルデヒドを形成し,その自発的な脱離がいかなる塩基,有機溶媒も加える必要なしに,また反応温度を上げることなしに進むことを特徴とする請求項3〜5いずれか1項記載の調製法。
- 前記出発多糖の分子量が5×103〜5×105の範囲にあることを特徴とする請求項3〜10いずれか1項記載の調製法。
- 前記第3工程において,水素化ホウ素ナトリウムを,水中で,繰り返し多糖単位について計算して0.1〜10当量,5〜40℃の温度で,5〜10の範囲のpHで添加することを特徴とする請求項3〜11いずれか1項記載の調製法。
- 増強された抗酸化効果を有する材料の調製のための請求項1又は2記載の誘導体の使用。
- 前記多糖がヒアルロン酸である,抗がん作用を有する材料の調製のための請求項2記載の誘導体の使用。
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