CZ2009835A3 - Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace - Google Patents

Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace Download PDF

Info

Publication number
CZ2009835A3
CZ2009835A3 CZ20090835A CZ2009835A CZ2009835A3 CZ 2009835 A3 CZ2009835 A3 CZ 2009835A3 CZ 20090835 A CZ20090835 A CZ 20090835A CZ 2009835 A CZ2009835 A CZ 2009835A CZ 2009835 A3 CZ2009835 A3 CZ 2009835A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hyaluronic acid
aldehyde
polysaccharide
hyaluronan
water
Prior art date
Application number
CZ20090835A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302503B6 (cs
Inventor
Buffa@Radovan
Kettou@Sofiane
Pospíšilová@Lucie
Huerta-Angeles@Gloria
Chládková@Drahomíra
Velebný@Vladimír
Original Assignee
Contipro C A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contipro C A.S. filed Critical Contipro C A.S.
Priority to CZ20090835A priority Critical patent/CZ302503B6/cs
Priority to DK10812840.6T priority patent/DK2510016T3/en
Priority to RU2012125154/05A priority patent/RU2559447C2/ru
Priority to PL10812840T priority patent/PL2510016T3/pl
Priority to EP10812840.6A priority patent/EP2510016B1/en
Priority to HUE10812840A priority patent/HUE031497T2/en
Priority to KR1020127017887A priority patent/KR101766693B1/ko
Priority to JP2012542356A priority patent/JP5886754B2/ja
Priority to BR112012013955A priority patent/BR112012013955B1/pt
Priority to US13/512,484 priority patent/US9434791B2/en
Priority to PCT/CZ2010/000129 priority patent/WO2011069475A2/en
Publication of CZ2009835A3 publication Critical patent/CZ2009835A3/cs
Publication of CZ302503B6 publication Critical patent/CZ302503B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy derivátu hyaluronanu s aldehydickou skupinou v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu ve vode. Oxidaci kyseliny hyaluronové lze provést pomocí systému TEMPO/NaClO v protickém prostredí v prítomnosti anorganických solí. Pripravený aldehyd lze použít na vázání aminu, diaminu, aminokyselin, peptidu a jiných sloucenin obsahujících aminoskupinu, pomocí reduktivní aminace, napríklad s NaBH.sub.3.n.CN ve vode nebo v systému voda-organické rozpouštedlo. V prípade použití diaminu nebo sloucenin s obsahem trí nebo víc aminoskupin, je možné pripravit sítované deriváty hyaluronanu. Sítované deriváty lze pripravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substituovaným aminoalkylovou skupinou HA-alkyl-NH.sub.2.n..

Description

Způsob přípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové část! polysacharidu selektivně na aldehyd a způsob jeho modifikace
Oblast techniky
Vynalez se týká nového způsobu přípravy derivátu kyseliny hyaluronové, který obsahuje místo primární hydroxylové skupiny -CH2-OH skupinu aldehydickou CH-O.
Oxidaci ize provést v protických rozpouštědlech pomocí systému 4-substituovaný-TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyloxyl) / ko-oxidant:.
TEMPO kde Rje vodík nebo libovolný substituent a ko-oxidant je chlornan sodný (NaClO).
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je významným polysacharidem složeným ze dvou opakujících se jednotek P-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a P-(l,4)W-acctyl-D-glukosaminu. Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5Λ04 až 5.106 g.mol1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Kyselina hyaluronová, respektive její sodná sůl hyaluronan, je nezbytnou součástí pojivových tkání, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako hydratace, organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, prohferace a angiogenese. Tento značně hydrofilní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šíři pH.
Schéma Γ. Kyselina hyaluronová
Oxidace kyseliny hyaluronové
Oxidace polysacharidu je proces, ve kterém dochází ke změně oxidačního stupně funkčních skupin polysacharidu. Nejčastěji dochází ke vzniku karboxylových kyselin nebo aldehydu, jejichž přítomnost může výrazně změnit vlastnosti polysacharidů. Reakce se ncjcasteji provádí působením činidel, které obsahují atomy ve vyšších oxidačních stupních.
Selektivní oxidace sacharidů na primární hydroxylové skupině byla popsána Angelinem v článku (European Journal of Organic Chemistry 2006, 19, 4323 - 4326). Autoři použih systém 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxyl radikálu TEMPO / TCC v DMF při teplotě 0 °C. Hlavním produktem byl příslušný aldehyd.
TEMPO je relativně stabilní radikál, který v reakci může existovat ve třech redox íormách. Jenom oxidovaná forma TEMPO je účinná na oxidaci alkoholů nebo geminálních diolů.
n + RCH2OH nebo + RCH(OH)2
- RCHO nebo - RCOOH
Do reakcí se přidává v katalytickém množství a tudíž je nutné použít ko-oxidant, který obnovuje přítomnost oxidované formy TEMPO.
Oxidace primární hydroxylové skupiny hyaluronanu na karboxylovou kyselinu byla uskutečněna pomocí 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxyl radikálu (TEMPO) a NaOCI při pH 10.2 a teplotě 0 °C (Schéma 2) ( Carbohydr Res 2000, 327, (4), 455-61).
/ ch3co
Schéma 2 Oxidace na karboxylovou kyselinu
Podobně jako u jiných polysacharidů byla pozorována vysoká rcgioselcktivita a mírná degradace polymeru. Zvýšení koncentrace solí (NaBr, NaCI, Na2SO4) v roztoku vedlo ke snížení rychlosti oxidace. Aldehydy jako produkty této oxidace ale nejsou v tomto článku zmíněné.
- 3. ......
Oxidace hyaluronanu na karboxylovou kyselinu pomocí systému TEMPO/NaCIO byla zachycena v patentu (WO 02/18448 Λ2). Autoři se zabývali také interakcemi perkarboxylovaných polysacharidů za vzniku biologických komplexů.
Rychlost oxidace HA a různých polysacharidů pomocí jodistanu sodného studoval Scott a kol. (Schéma 3) (Histochemie 1969, 19, (2), 155-61).
/ ch3co
NalO4
CO2Na HO
O HO
CH3CO
Schéma 3 Oxidace na dialdehyd
Faktory jako délka řetězce, substituce, konfigurace polymerů a teplota byly studovány a kvantifikovaný. Použití NaI04 na oxidaci hyaluronanu bylo také popsáno v patentech (US' 6 683 064 a US 6 953 784).
Modelové reakce nízce-molekulových analogů HA ve fysiologickém pufru byly podrobné studovány v článku ( Carbohydr Res 1999, 321, (3-4), 228-34 ). Pomocí GC-MS byly identifikovaný produkty oxidace glukuronové a glukosáminové části. Výsledky také naznačuji, ze oxidace probíhá primárně na glukuronové části, přičemž kyselina meso-vinná je hlavní produkt a může sloužit jako biomarker oxidace hyaluronanu.
Ve spise WO/99/57158 autoři popisují oxidaci primárních alkoholů, zejména v karbohydrátech, při které dochází k selektivní oxidaci na aldehydy a karboxylové kyseliny. Ačkoli je v anotaci zmíněna přítomnost aldehydu jako produktu, aldehyd není uvedený ani v nárocích, ani v příkladech, a y některé příklady dokonce explicitně uvádí, že po reakci nebyl detekován aldehyd. V příkladech je mj. uvedena také oxidace kyseliny D-glukuronové. Výsledkem je zrušení sachandického cyklu za vzniku kyseliny glukarové, což je pro způsob podle vynalezu nežádoucí. Dále spis vysloveně uvádí, že proces vede k selektivnímu vzniku kyseliny, zatímco aldehyd, pokud je přítomen, tak jen jako vedlejší produkt.
Glenn D. Prestwich v internetovém článku Biomaterials from Chemically-Modified Hyaluronan, 29.3.2001 http://glycofbrum.ur.ip/scicnce/hYaluiOnan/HA 18/HA18E.html popisuje využití derivátů hyaluronanu k vázání nukleofilů, ale oxidovaných v poloze 2.3 glukuronové časti polysacharidů. Nevýhodou je výše uvedené štěpení cyklu a následná nalomená struktura spojených sacharidických cyklů.
V článku ( Tetrahedron Lett.. 34,46, (1995), 8371) je popsaná oxidace cyklodextrinu vaprotických rozpouštědlech s použitím činidla známého pod názvem Dess-Martin
-4 - ' ' ’ : - ;
periodinane, přičemž produktem reakce je selektivně aldehyd. Toto činidlo je známé pro oxidaci nízkomolekulových primárních alkoholů na aldehydy, ale jen v bezvodých podmínkách, protože ve vodních prostředích hydrolyzuje. Proto jeho použití na oxidaci hydrofilních polysacharidů není nasnadě.
Využiti HA oxidované na aldehyd v síťovacích reakcích
Využití oxidované HA na přípravu síťovaných hydrogelů popsal Weng a kol. (schéma i 4) (J Biomed Mater Res A 2008, 85, (2), 352-65). V tomto případě byly použity dva prekurzory, částečně oxidovaný hyaluronan a želatina.
Schéma 4 Síťovací reakce oxidovaného hyaluronanu a želatiny
Fyzikálně-chemické vlastnosti výsledných hydrogelů byly objasněny pomocí instrumentálních metod FT-IR, SEM (skenovací elektronová mikroskopie) a reometrií. Zvýšení oxidačního stupně hyaluronanu vedlo ke zvýšení kompaktnosti materiálu a ke snížení schopnosti absorbovat vodu. Na studium interakce buňka- hydrogel byly použity dermální fíbroblasty. Studovaný hydrogel i jeho degradační produkty byly biokompatibilni, jak se ukázalo po stanovení dlouhodobé viability. Hydrogel, který byl osazen buňkami, podléhal během 4 týdnů degradaci spojené se ztrátou soudržnosti materiálu. Dobrá biokompatibilita a biodegradabilita byla demonstrována při použití těchto hydrogelů jako podkožních implantátů u myší. Nakonec, in vitro a in vivo uložení cxtracelulámiho matrixu v hydrogelu bylo prokázáno pomocí SEM analýzy.
V dalším článku Wenga a kol (Biomaterials 2008, 29, (31). 4149-56) byla popsána metoda přípravy síťované HA z oxidovaného hyaluronanu a želatiny metodou water-in-oilemulsion, kde se tvoří 3D hydrogel bez přítomnosti externího linkeru. V této práci se pomocí
- S HPLC studovalo také zachycení modelových látek do struktury hydrogclu (encapsulation) a jejich uvolňování pomocí makrofágů.
Přípravu elastických hydrogelů spojením HA oxidované na ΗΛ-aldehyd pomocí jodistanu sodného, a HA modifikované s dihydrazidem kyseliny adipové, popsal Sahiner a kol. (Schéma 5) ( J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2008, 19, (2), 223-43 ).
Schéma 5 ·. Příprava síťovaného hyaluronanu
Jak ukázalo MTT stanovení, výsledné deriváty neměly pozorovatelný efekt na proliteraci íibroblastů.
Podstata vvnálezu
Podstatou vynálezu je postup, při kterém dochází k oxidaci primární hydroxylové skupiny kyseliny hyaluronové v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd ve vodě. Reakce probíhá při použití oxidačního systému 2,2.6,6-tetramethyl-1 piperidinyloxyl radikálu TEMPO / ko-oxidant. Podobné přístupy, které byly doposud popsané, zavádí bud’ aldehydickou skupinu do poloh 2 a 3 glukuronovc části hyaluronanu, přičemž dochází k otevření sacharidového cyklu (schéma 6, struktura 2), nebo zavádí do polohy 6 glukosaminové části hyaluronanu skupinu karboxylovou (schéma 6, struktura 1).
Ch^CO7 1
Schéma 6 Oxidace hyaluronanu, reakční produkty
Způsob podle vynálezu je výhodnější v tom, že příslušný produkt oxidace (struktura 3, schéma 6) má zachovanou strukturu spojených sacharidových cyklů. U produktu oxidovaného na dialdehyd (struktura 2, schéma 6) je cyklus zrušen, což má za následek „nalomení“ linearity řetězce, a tím pádem výraznou změnu 3D struktury polysacharidu v porovnaní s nemodifikovaným hyaluronanem. U produktu oxidovaného na karboxylovou kyselinu (struktura 1, schéma 6) sice nedochází k „nalomení“ linearity řetězce, ale vzniklá karboxylová skupina neumožňuje takové rozmanité možnosti modifikace (vázání) jako skupina aldehydická. Protože karboxylová skupina už součástí nemodifikovaného polysacharidu je. dochází při oxidaci na strukturu 1 (schéma 6) jenom k zvýšení polarity polysacharidu, ale ne ke vzniku nové kvality využitelné pro vázání jiných substituentů.
Je známo, že aldehydická skupina s navázaným alkylem ve vodě existuje ve formě tzv. geminálního diolu HA-CH(OH)2, který reaguje s nukleofily podobně jako aldehyd. Pomocí NMR spektroskopie bylo prokázáno, žc hyaluronan oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části (produkt 3) existuje ve vodných roztocích z více než 95 procent ve formě geminálního diolu.
Ve způsobu podle vynálezu se kyselina hyaluronová rozpustí ve vodě v přítomnosti solí, pak se přidá oxidační činidlo a směs se míchá při teplotě -10 až 20 °C, po dobu 1 až 150 h, s výhodou 0 °C po dobu 24 h.
Připravený oxidovaný hyaluronan lze použít na vázání sloučenin, které obsahují například amino skupinu. Vázáni lze provést buď ve formě iminů. nebo po redukci vc formě aminu (reduktivní aminace) (schéma 7).
R
NH
COOH
CH3CO
Schéma 7 Vázání aminů na oxidovaný hyaluronan
Oba stupně této modifikace probíhají ve vodě, na redukci se používá například NaBH3CN. Oba stupně reakce popsané ve schématu 7 lze provést v jednom stupni najednou.
Modifikace derivátu kyseliny hyaluronové se dosáhne reakcí oxidovaného derivátu s aminem obecného vzorce H3N-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -R-NH3, kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený řetězec Cl- C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin. Tímto aminem může být alky lamin, například butylamin nebo hexandiamin, aminokyselina, peptid nebo polysacharid obsahující volnou amino skupinu. V případě použití diaminu nebo sloučenin s obsahem tří nebo víc aminoskupin, je možné připravit síťované deriváty hyaluronanu. Síťované deriváty lze připravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substituovaným aminoalkylovou skupinou HA-alkyl-NH2.
Příklady provedení vynálezu
DS = stupeň substituce = 100% * molámí množství navázaného substituentu / molámí množství všech dimerů polysacharidu
Zde používaný výraz ekvivalent (eq) se vztahuje na dimer kyseliny hyaluronové, není-li uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta pokud není uvedeno jinak.
Molekulová hmotnost výchozího hyaluronanu (zdroj: CPN spol. s r.o., Dolní Dobrouč. ČR) byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Příklad l Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaClO.
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (0,1 g, 20k Da) (s obsahem NaCl 10 hmot.%), TEMPO (0,01 eq) a NaHCOj (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě -5 ”C. Výsledný roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO.O O krát 5 litru (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR)
Ti NMR(D2O)
HSQC (D2O)
FT-1R (KBr) δ 5,26 ( s. 1H, polymer-CH(OH)2 ) cross signal 5,26 ppm('H) - 90ppm(* 3C) (polymer-C/7(OH)2)
1740 cm’1 CH-0
Přiklad 2 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaClO.
Do 0,5% vodného roztoku hyaluronanu (0,1 g, 2000 kDa) (s obsahem NaCI 10 hmoL%), TEMPO (0,01 eq) a NaHCO3 (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě -5 UC. Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5Htrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován, DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Přiklad 3 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaClO.
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (O.lg, 20 kDa) (s obsahem NaCI 10 hmotí%), 4-acetamido-TEMPO (0,01 eq) a NaHCO3 (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě -5 °C. Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 4 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaClO.
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu(0,l g, 20 kDa) (s obsahem NaCI 10 hmot.%), 4-acetamido-TEMPO (0,05 eq) a NaHCO3 (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 10 h při teplotě -10 llC. Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 5 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaClO.
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (0,1 g, 20 kDa), 4-acetamido-TEMPO (0,1 eq) a NaHCOj (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,3 eq). Směs se míchala 1 h při teplotě 20 UC.Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% li dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,l%NaHCO3) 3 krát 5 litrů (I x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
- 9 DS 5 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Přiklad 6 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaBt O.
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (0,1 g, 20 kDa) (s obsahem NaBr 5 %hmotn.), 4-acetamido-TEMPO (0,5 eq) a NaHCOj (30 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 0 UC. Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO,) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 14 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 7 Oxidace kyseliny hyaluronové systémem TEMPO/NaCK).
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (0,1 g, 200 kDa) (s obsahem NaBr 10 %hmotn.), TEMPO (0,5 eq) a NaHCOj (5 eq.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 0 UC. Roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3 ) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 18 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1).
Příklad 8. Reakce oxidovaného hyaluronanu s aminem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl srážen dvojnásobným množstvím acetonu a 0,1 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, filtrován a sušen ve vakuu. Výsledný žlutý materiál byl pak analyzován.
UV-VTS 328nm, η—»π* přechod -CH=NPříklad 9. Reakce oxidovaného hyaluronanu s butylaminem a následná redukce.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBíLCN v 0,5 ml vody (3 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOi) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 15 % (stanoveno z NMR)
- 10 1H NMR (D2O) δ 3,05 ( m, 2H, polymer-CII2-NH-C//r ), 1,60 ( m, 2H, polymer-CH2-NH-CHj-CH?- ), 1,35 ( m, 2H, polymer-CHi-NH-CHz-CFb-CZ/r ), 0,85 ( m, 3H, -CH2-CZ/3 )
DOSY NMR (D2O) logD (0,85 ppm, -CH2-CH3) --10,3 m2/s logD (1,35 ppm, polymer-CH2-NH-CH2-CH2-C//2-) - -10,3 m3/s logD (1,60 ppm, polymer-CH?-NH-CH2-C//2-) --10,3 m2/s logD (3,05 ppm, polymer-CH2-NH-C//2-) --10,3 m2/s logD (2,03 ppm, C/íj-CO-NH-polymer) - -10,3 m2/s logD (H2O) - -8,6 m2/s
Příklad 10. Reakce oxidovaného hyaluronanu s diaminem a následná redukce.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal hexandiamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0.1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 16 % (stanoveno z NMR) 'H NMR (D2O) δ 3,12 ( m, 2H, polymer-CH2-NH-C/72-), 3,02 ( m, 2H, -CW2-NH2), 1,7 ( m, 4H, -NH-CH2-C/72-CH2-CH2-C//2- ), 1,45 ( m, 4H, -NH-CH2-CH2-C/72-Cř/2-CH2-)
DOSY NMR (D2O) logD (1,45 ppm, -NH-CH2-CH2-C#2-CW2-CH2-) - -10,5 m2/s logD (1,7 ppm, -NH-CH2-C7Z2-CH2-CH2-C/f2-) - -10,5 m2/s logD (3,02 ppm, -C772-NH2) ~ -10,5 m2/s logD (2,03 ppm, C//3-CO-NH-polymer) - -10,5 m2/s logD (//2O) - -8,7 m2/s
Příklad 11. Reakce oxidovaného hyaluronanu s amino- hyaluronanem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18%, příklad 7) ve vodě se přidal jednoprocentní vodný roztok derivátu hyaluronanu substituovaného hexandiaminem (1 eq, DS=16 %, příklad 16) při teplotě 20 C. Po několika minutách vypadla nerozpustná kompaktní gumovitá sraženina, která byla mechanicky rozbitá na malé kousky, které byly odfiltrovány a sušeny při sníženém tlaku. FT-IR(KBr) 1700 cm1
-11Přiklad 12. Reduktivni aminace oxidovaného hyaluronanu s lysinem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (OJ g, stupeň oxidace DS-18 %? příklad 7) ve vodě se přidal lysin (0,3 eq ). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 l’C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0.1% NaCl, 0,1% NaHCOJ 3 krát 5 litrů (I xdenně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 14 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): 8 1,33 ( m, 2H, -CH-CH2-C//2- ), 1,48 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-C//2- ), 1,55 ( m, 1H, -CH-C//H- ), 1,63 ( m, 1H, -CH-CHH- ), 2,62 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH2-C//2- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-CÁ/H-NH-), 2,99 ( m, 1H, polymer-CH//-NH- ), 3,16 ( m, 1H, -CZ/-CH2-).
Přiklad 13. Reduktivni aminace oxidovaného hyaluronanu s lysinem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal lysin (20 eq ). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBHjCN (10 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOi ) 3 krát 5 litrů (Ix denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 17 % (stanoveno z NMR, Příklad 1)
Příklad 14. Reduktivni aminace oxidovaného hyaluronanu se serinem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal serin (0,3 eq). Směs se míchala 1 minutu při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3 ) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 14 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 2,74 ( m, 1H, Polymer-C7/H-NH- ), 3,08 ( m, 1H, polymer-CHTYNH- ), 3,21 ( m, 1H, -C//-CH2-OH ), 3,72 ( m, 1H, -CH-CHH-OH ), 3,78 ( m, 1H, -CH-CH/7-OH ).
- 12 Přiklad 15. Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s argininem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (OJ g, stupeň oxidace DS=18 %, příklad 7) ve vodě se přidal arginin (0.3 cq ). Směs se míchala 100 h při teplotě 20 ÚC. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBHjCN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 DC. Roztok pak byl zředěn na 0J% a dialyzován oproti směsi ( 0J% NaCl, 0,1% NaHCO2 ) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 11 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,61 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2- ), 1,63 ( m, 1 H, -CH-CH/f- ), 1,70 ( m, IH, -CH-CHH- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-C//H-ΝΉ- ), 3,01 ( m, 1H, polymer-CH/7-NH- ), 3,13 ( m, 1H, -C//-CH2- ), 3,21 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-C//2-).
Příklad 16. Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s pentapeptidem PAL-KTTKS (palmytoyl-Lys- Thr- Thr-Lys-Ser).
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (OJ g, stupeň oxidace DS=18%, příklad 7) v systému voda/isopropanol 2/1 se přidal jednoprocentní roztok substituovaného pentapeptidu PAL-KTTKS (0,05 eq ) v isopropylalkoholu. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBHiCN v 0,5 ml vody (3 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Výsledný roztok pak byl zředěn na 0J% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOJ 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 9 % (stanoveno z NMR) 'H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,61 ( m, 2H, -CH-CH2-C//2- ), 1,63 ( m, 1H, -CH-C HH-), 1,70 ( m, 1H, -CH-CHH- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-C//H-NH- ), 3,01 ( m, 1H, polymer-CH//-NH- ), 3,13 ( m, 1H, -C/7-CH,- ). 3,21 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH2-).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové části polysacharidů selektivně na aldehyd, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová reaguje s 4-R-TEMPO a ko-oxidantem v protickém rozpouštědle, kde R je lineární nebo rozvětvený řetězec s počtem atomu 1 až 50, volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že ko-oxidant zahrnuje chlornan sodný.
  3. 3. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová je ve formě volné kyseliny nebo soli.
  4. 4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozsahu 1. ÍO4 až 5.106 g.mor' .
  5. 5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo zahrnuje vodné roztoky solí obecného vzorce MX, kde M je alkalický kov a X je vybrán ze skupiny zahrnující HCO3', Η2ΡΟ4', CT a Br.
  6. 6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že celková koncentrace MX ve vodném roztoku je 0,1 až 15 % hmotnostních.
  7. 7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že vodný roztok soli obsahuje sůl MHCO3 nebo MH2PO4 v celkovém množství 5 až 30 ekvivalentů, počítáno na dimer hyaluronanu, NaCl v rozsahu 0,1 až 10 % hmotnostních a/nebo MBr v rozsahu 0,1 až 10 % hmotnostních.
  8. 8. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že reakce kyseliny hyaluronové s 4-R-TEMPO a ko-oxidantem probíhá při teplotách -10 až 20 °C po dobu 5 minut až 24h, s výhodou při 0 °C po dobu 10 h.
  9. 9. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků I až 8, vyznačující se tím, že 4-R-TEMPO je přítomen v množství v rozmezí 0,005 až 0,5 ekvivalentu, vzhledem k dimeru hyaluronanu.
  10. 10. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že ko-oxidant je přítomný v množství v rozmezí 0,05 až 0,5 ekvivalentů vzhledem k dimeru hyaluronanu.
  11. 11. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je voda.
  12. 12. Způsob modifikace derivátu kyseliny hyaluronové připraveného způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu na aldehyd, reaguje s aminem obecného vzorce ffN-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -K, -NH2, kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci C3o volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin.
  13. 13. Způsob modifikace podle nároku 12, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu na aldehyd, reaguje s aminokyselinou.
  14. 14. Způsob modifikace podle nároku 12, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu na aldehyd, reaguje s peptidem.
  15. 15. Způsob modifikace podle nároku 12, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu na aldehyd, reaguje s polysacharidem, který obsahuje volnou amino skupinu.
  16. 16. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že množství aminu, aminokyseliny, peptidu nebo polysacharidu je v rozmezí 0,05 až 10 ekvivalentů vzhledem k dimeru hyaluronanu.
  17. 17. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá ve vodě nebo v systému voda-organické rozpouštědlo při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C po dobu 1 minuty až 24 h, s výhodou při 20 °C po dobu l h.
  18. 18. Způsob modifikace podle nároku 17, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá v přítomnosti redukčního
    - 15 činidla NaBH^CN, které se přidá do reakční směsi v čase 0 až 100 h po přidání aminu, aminokyseliny, peptidu nebo polysacharidu.
  19. 19. Způsob modifikace podle nároku 18, vyznačující se tím, že množství redukčního činidla NaBH^CN je v rozmezí 0 až 20 molárních ekvivalentů počítáno na molární množství aldehydu, respektive geminálního diolu.
  20. 20. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 17 až 19, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující s vodou mísitelné alkoholy, zejména isopropanol nebo etanol, a s vodou mísitelná polární aprotická rozpouštědla, zejména dimethylsulfoxid.
  21. 21. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 17 až 20, vyznačující se tím, že množství vody je nejméně 50 % objemových vzhledem k objemu celého roztoku.
CZ20090835A 2009-12-11 2009-12-11 Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace CZ302503B6 (cs)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090835A CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
DK10812840.6T DK2510016T3 (en) 2009-12-11 2010-12-10 A process for preparing an oxidized derivative of hyaluronic acid and a process for modifying it
RU2012125154/05A RU2559447C2 (ru) 2009-12-11 2010-12-10 Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации
PL10812840T PL2510016T3 (pl) 2009-12-11 2010-12-10 Sposób wytwarzania utlenionej pochodnej kwasu hialuronowego i sposób jej modyfikacji
EP10812840.6A EP2510016B1 (en) 2009-12-11 2010-12-10 A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof
HUE10812840A HUE031497T2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 A method for producing an oxidized hyaluronic acid derivative and a method for its modification
KR1020127017887A KR101766693B1 (ko) 2009-12-11 2010-12-10 히알루론산의 산화된 유도체의 제조 방법 및 이의 변형 방법
JP2012542356A JP5886754B2 (ja) 2009-12-11 2010-12-10 ヒアルロン酸の酸化誘導体の調製方法及びその修飾方法
BR112012013955A BR112012013955B1 (pt) 2009-12-11 2010-12-10 método de preparação do derivado de ácido hialurônico seletivamente oxidado na posição (6) da parte glucosamina do polissacarídeo ao aldeído e método de modificação do derivado de ácido hialurônico
US13/512,484 US9434791B2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof
PCT/CZ2010/000129 WO2011069475A2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090835A CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2009835A3 true CZ2009835A3 (cs) 2011-06-22
CZ302503B6 CZ302503B6 (cs) 2011-06-22

Family

ID=43978081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090835A CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9434791B2 (cs)
EP (1) EP2510016B1 (cs)
JP (1) JP5886754B2 (cs)
KR (1) KR101766693B1 (cs)
BR (1) BR112012013955B1 (cs)
CZ (1) CZ302503B6 (cs)
DK (1) DK2510016T3 (cs)
HU (1) HUE031497T2 (cs)
PL (1) PL2510016T3 (cs)
RU (1) RU2559447C2 (cs)
WO (1) WO2011069475A2 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ304072B6 (cs) * 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CZ201224A3 (cs) * 2012-01-16 2013-04-03 Contipro Biotech S.R.O. Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití
CZ2012136A3 (cs) * 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
PL221351B1 (pl) 2012-03-14 2016-03-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych
CZ304512B6 (cs) * 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ304267B6 (cs) * 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ2012842A3 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
CZ2012843A3 (cs) 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu, selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy
DK3363806T3 (da) 2012-12-20 2022-11-21 Pfizer Glycokonjugationsfremgangsmåde
CZ305153B6 (cs) * 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
EP3156044A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-19 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA In situ cross-linkable polysaccharide compositions and uses thereof
CZ308106B6 (cs) * 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
US9751849B1 (en) 2016-12-06 2017-09-05 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Method of producing a furanone compound
EP3765103A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Porous biomaterials for tissue regeneration
CZ308010B6 (cs) * 2018-08-23 2019-10-16 Contipro A.S. Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití
CZ308064B6 (cs) 2018-08-23 2019-12-04 Contipro As Kompozice obsahující jodid a derivát kyseliny hyaluronové s oxidačním účinkem, způsob její přípravy a použití
SG11202105486TA (en) 2018-12-19 2021-06-29 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aldehyde-modified hyaluronic acid, method for preparing same and applications thereof

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
NL9700003A (nl) 1993-09-28 1997-07-01 House Foods Corp Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica.
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
AU697739B2 (en) 1994-03-14 1998-10-15 Seikagaku Corporation Material to be worn on the eyeball
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
AU708454B2 (en) 1995-03-07 1999-08-05 Novartis Ag Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives as supports for the chromatographic separation of enantiomers
RU2177332C2 (ru) 1995-08-29 2001-12-27 Фидиа Адвансд Биополимерз, С.Р.Л. Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, включающий производные гиалуроновой кислоты (варианты) и способ предотвращения послеоперационных спаек ткани
US5789462A (en) 1995-09-13 1998-08-04 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
CA2294756C (en) 1997-07-03 2008-04-29 Orquest, Inc. Cross-linked polysaccharide drug carrier
WO1999057301A1 (fr) 1998-04-30 1999-11-11 Maruha Corporation Composes dont la structure comporte des derives d'acide glucuronique et des derives de glucosamine, leur procede de preparation et d'utilisation
HUP0101777A3 (en) * 1998-05-07 2003-04-28 Tno Process for selective oxidation of primary alcohols
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
ES2203230T3 (es) 1998-12-23 2004-04-01 Esparma Gmbh Hialuronatoliasa como promotor de penetracion en agentes topicos.
DE19917614C2 (de) 1999-04-19 2001-07-05 Thueringisches Inst Textil Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen
US6288043B1 (en) 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
CO5231217A1 (es) * 1999-11-08 2002-12-27 Sca Hygiene Prod Zeist Bv Procedimiento de oxidacion de alcoholes primarios
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
US6498269B1 (en) * 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
AU2002219718A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
DE60117502T2 (de) 2000-12-19 2006-08-24 Seikagaku Corp. Photohärtbare Derivate von Hyaluronsäure, Verfahren zu deren Herstellung, vernetztes und photogehärtetes Derivat der Hyaluronsäure und diese enthaltendes medizinisches Material
FR2819808B1 (fr) 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
EP1369441A4 (en) 2001-01-31 2004-12-08 Seikagaku Kogyo Co Ltd NETWORKED POLYSACCHARIDE SPONGE
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
JP3975267B2 (ja) 2002-06-03 2007-09-12 独立行政法人産業技術総合研究所 多糖物質のアシル化方法
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
US7365059B2 (en) 2003-03-11 2008-04-29 Seikagaku Corporation Photocrosslinked-polysaccharide composition and production process of the same
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005028632A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
DE602005023413D1 (de) * 2004-02-26 2010-10-21 Nutrasweet Property Holdings I Katalysatorsystem zur aeoroben oxidation von primären und sekundären alkoholen
EP1773943B1 (en) 2004-07-09 2016-03-09 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
PL1817347T3 (pl) 2004-11-24 2017-10-31 Albumedix As Sposób sieciowania kwasu hialuronowego za pomocą diwinylosulfonu
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US7680038B1 (en) * 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
CN101217982B (zh) 2005-07-06 2012-10-10 生化学工业株式会社 药剂导入光交联透明质酸衍生物凝胶
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
EP1968499A1 (en) 2005-12-14 2008-09-17 Anika Therapeutics Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
EP1826274A1 (en) 2006-02-24 2007-08-29 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
US20080063617A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
US9597277B2 (en) 2006-12-22 2017-03-21 Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. Use of polymers
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
RU2350625C2 (ru) * 2007-04-04 2009-03-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
US8288142B2 (en) 2007-06-19 2012-10-16 Uvarkina Tamara P Hyaluronidase and method of use thereof
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
CN101970555B (zh) 2008-02-11 2014-05-28 巴斯夫欧洲公司 由合成聚合物制备多孔结构的方法
WO2009108100A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Ipr-Systems Sweden Ab Composition for the formation of gels
JP5544107B2 (ja) * 2008-03-31 2014-07-09 花王株式会社 高分子ビルダー
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
EP2324064B1 (en) 2008-09-02 2017-11-08 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
CZ301555B6 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
JP2010138276A (ja) 2008-12-11 2010-06-24 Nipro Corp ヒアルロン酸単糸の製造方法
US8648144B2 (en) 2009-02-21 2014-02-11 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
EP2398850B1 (en) 2009-02-21 2018-08-22 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
CA2753165A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
CZ2009168A3 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
US20120219554A2 (en) 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
WO2011014432A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Carbylan Biosurgery, Inc. Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
EP3067069B1 (en) 2009-11-11 2023-07-26 Hy2Care B.V. Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
WO2011059325A2 (en) 2009-11-11 2011-05-19 University Of Twente, Institute For Biomedical Technology And Technical Medicine (Mira) Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ20101001A3 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
BR112014009292B1 (pt) 2011-10-18 2021-06-15 Heiq Pty Ltd Processo para a preparação de fibras
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012125154A (ru) 2014-01-20
HUE031497T2 (en) 2017-07-28
PL2510016T3 (pl) 2017-02-28
WO2011069475A2 (en) 2011-06-16
BR112012013955B1 (pt) 2020-01-14
US20120264913A1 (en) 2012-10-18
RU2559447C2 (ru) 2015-08-10
BR112012013955A2 (pt) 2016-06-07
CZ302503B6 (cs) 2011-06-22
EP2510016B1 (en) 2016-08-24
KR101766693B1 (ko) 2017-08-09
WO2011069475A3 (en) 2011-08-11
EP2510016A2 (en) 2012-10-17
KR20120095463A (ko) 2012-08-28
DK2510016T3 (en) 2016-10-10
JP2013513672A (ja) 2013-04-22
JP5886754B2 (ja) 2016-03-16
US9434791B2 (en) 2016-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2009835A3 (cs) Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ2009836A3 (cs) Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
RU2647859C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение
JP6649892B2 (ja) ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩，その調製法及びその使用
JP2013513671A5 (cs)
EP1939219A1 (en) Polysaccharides derivatised with citric acid
RU2708327C2 (ru) Производные сульфатированных полисахаридов, их способ получения, модификация и применение
US11155647B2 (en) Water-soluble polysaccharide derivatives, process for their preparation, and their uses