CZ308010B6 - Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití - Google Patents
Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308010B6 CZ308010B6 CZ2018-426A CZ2018426A CZ308010B6 CZ 308010 B6 CZ308010 B6 CZ 308010B6 CZ 2018426 A CZ2018426 A CZ 2018426A CZ 308010 B6 CZ308010 B6 CZ 308010B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronan
- chloramide
- hyaluronic acid
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 170
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims abstract description 149
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims abstract description 124
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 117
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 25
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 20
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 15
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 9
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 41
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000010408 film Substances 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 5
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- UNWRHVZXVVTASG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione;sodium Chemical compound [Na].ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O UNWRHVZXVVTASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJNJKUQUBKCPPH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(O)C(O)=O IJNJKUQUBKCPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021970 Abdominal wall defect Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical class ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N ClNS(=O)=O Chemical class ClNS(=O)=O WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709675 Coxsackievirus B3 Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- IPFASFOGJVPTBE-UHFFFAOYSA-N [Na].O=C1NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)NC(=O)N1 Chemical compound [Na].O=C1NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)NC(=O)N1 IPFASFOGJVPTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 229940031012 anti-acne preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010505 homolytic fission reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- ZPQILRVCDUDSEB-UHFFFAOYSA-N n-chloroethanamine Chemical compound CCNCl ZPQILRVCDUDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- QBILQWNTFUSQBC-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na].O=C1NC(=O)NC(=O)N1 QBILQWNTFUSQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 238000002166 wet spinning Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/46—Deodorants or malodour counteractants, e.g. to inhibit the formation of ammonia or bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/02—Cellulose; Modified cellulose
- C08L1/04—Oxycellulose; Hydrocellulose, e.g. microcrystalline cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
- C08L1/284—Alkyl ethers with hydroxylated hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
- C08L1/286—Alkyl ethers substituted with acid radicals, e.g. carboxymethyl cellulose [CMC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/04—Alginic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
- A61L2300/106—Halogens or compounds thereof, e.g. iodine, chlorite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/236—Glycosaminoglycans, e.g. heparin, hyaluronic acid, chondroitin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Vynález se týká přípravy a použití různých forem obsahujících derivát kyseliny hyaluronové - chloramid hyalurononanu, ve kterém je většina atomů vodíků amidické skupiny −NH−CO− nahrazena za atomy chloru −NCl−CO−. Kompozice obsahující chloramid hyaluronanu vykazují širokospektrální antimikrobiální a antivirovou aktivitu a díky své biokompatibilitě jsou vhodné pro aplikace v oblasti krytů ran nebo na přípravu široké škály implantabilních zdravotnických prostředků.
Description
Vynález se týká derivátu kyseliny hyaluronové, ve kterém je většina atomů vodíků amidické skupiny -NH-CO- nahrazena za atomy chloru -NC1-CO-. Takto modifikovaný polymer chloramid hyaluronanu vykazuje zvýšenou reaktivitu v oxidačních i redukčních reakcích.
Dále se vynález týká způsobu přípravy chloramidu hyaluronanu, kde je chemická modifikace uskutečněna ve vodném prostředí pomocí trichlorisokyanurové kyseliny nebo pomocí solí kyseliny dichlorisokyanurové. Příprava finálních kompozic dále zahrnuje tvorbu forem s obsahem chloramidu hyaluronanu. Pod pojmem „forma“ se rozumí typy materiálů jako například tenký film, lyofilizát, vrstva ze staplových vláken, nekonečné vlákno, tkanina, splétaná textilie nebo nanovlákenná vrstva.
Dále se vynález týká finálních kompozic s obsahem chloramidu hyaluronanu a jejich použití v oblastech, kde jsou vyžadovány následující vlastnosti, nebo jejich libovolné kombinace:
- oxidační nebo redukční nebo antimikrobiální nebo antifůngální nebo antivirální aktivita
- biokompatibilita a biodegradovatelnost
- možnost přípravy různých forem s vyhovující stabilitou
- možnost regulace rychlosti biodegradace
- možnost regulace rychlosti oxidačních nebo redukčních reakcí
- významná podpora procesu hoj ení
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová
Kyselina hyaluronová nebo její sodná sůl je nesulfatovaný glykosaminoglykan, který je složený ze dvou opakujících se jednotek D-glukuronové kyseliny a A-acetyl-D-glukosaminu.
kde
R1 je vodík nebo sodík.
Molekulová hmotnost nativní kyseliny hyaluronové se pohybuje v rozsahu 5.104 až 5.106 g.mol1. Tento hydrofilní polysacharid hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako je organizace proteoglykanů, hydratace a diferenciace buněk a tvoří významnou součást kůže, synoviální tekutiny kloubů a pojivových tkání. Tento polymer se v biologických systémech přirozeně vyskytuje, tudíž je možné ho charakterizovat jako biodegradovatelný a biokompatibilní. Proto je vhodným substrátem pro oblast nosičů biologicky aktivních látek v široké škále biomedicinských aplikací.
Chemické modifikace kyseliny hyaluronové a její formy
Je známo mnoho způsobů, jak chemicky modifikovat kyselinu hyaluronovou za účelem změny jejích fyzikálních a biologických vlastností (Burdick J. A. a Prestwich G. D. Adv. Mater. 23, 4156, 2011). V případě, že je pro určitou aplikaci žádaná zásadní změna v rozpustnosti, nejčastější řešení je kovalentní navázání hydrofobního řetězce formou biodegradovatelné esterové vazby na strukturu polymeru (Kettou S. a kol. PV 2009-399, Buffa R. a kol. W02010105582). Z takto modifikovaných materiálů lze pak vytvářet různé formy, jako jsou například vlákna (Sčudlová J. a kol. EP2925916 AI), pleteniny a splétané textilie (Pitucha T. a kol., CZ 306354), samonosné filmy (Foglarová M. a kol. PV2015-166; Foglarová M. a kol. Carbohydrate Polymers, 144, 6875, 2016) nebo vrstvy z nanovláken (Růžičková J. a kol. PV2013-913). Další možností jsou netkané textilie tvořené spojením staplových mikrovláken, která jsou připravována metodou mokrého zvlákňování v nestacionární koagulační lázni (Zápotocký V. a kol. Intemational Joumal of Biological Macromolecules, 95, 903-909, 2017).
Oxidace s trichlorisokyanurovou kyselinou nebo s dichlorisokyanurátem sodným
Trichlorisokyanurová kyselina (TCC) se často používá na N-chloraci strukturně jednodušších amidů na N-chloramidy (Hiegel G. A. a kol, Synthetic Communications, 35, 2099-2105, 2005) většinou v nevodných rozpouštědlech. V přítomnosti vody je zase TCC často zmiňována v kombinaci se stabilními radikály typu piperidinyloxy (TEMPO) na selektivní oxidaci primárních hydroxylových skupin. Pro kyselinu hyaluronovou bylo například použití TCC s TEMPO ve vodě popsáno v patentu (Buffa R. a kol. WO2011069475A3), kde nebyla pozorována tvorba žádných chloramidů, ale jenom oxidace primární hydroxylové skupiny na aldehyd a karboxylovou kyselinu. Takže v případě substrátů obsahujících velké množství sekundárních i primárních alkoholů (polysacharidy) se při použití TCC a jeho analogů dají očekávat reakce na hydroxylových skupinách. Monosodná sůl TCC známá jako dichlorisokyanurát sodný (DCC-Na) je méně reaktivní analog TCC, který je ale lépe rozpustný ve vodě. Bylo popsáno použití DCCNa na oxidaci několika aminů a amidů, které ale neobsahují hydroxylové skupiny (Sun X. a kol., Ind. Eng. Chem. Res., 49, 22, 2010). Výsledné chloroaminy byly pak polymerizovány a finální substráty byly úspěšně testovány jako antibakteriální, antifůngální a antivirální substance ve formě latexové emulze (Cao Z. a kol, App. Mat. Inter. 1, 2, 494-504, 2009).
Z těchto výstupů lze usoudit, že použití TCC nebo jeho analogů na selektivní přípravu Nchlorovaného amidu hyaluronanu ve vodě není očekávatelné z důvodů předpokládané reakce s hydroxy skupinami hyaluronanu.
Oxidace polysacharidů s chlornanem nebo kyselinou chlomou.
Kyselina chlomá nebo její soli se často používají na oxidaci hydroxylových skupin polysacharidů zejména v kombinaci s radikály typu piperidinyloxy (TEMPO) (Bragd P. a kol, WO2002/48197, Buffa R. a kol., WO2011/069475A3). Obecně lze konstatovat, že v případě polysacharidů obsahujících amidickou skupinu, vznik příslušných chloramidů nebyl pozorován v drtivé většině případů. Starší zdroje přítomnost chloramidů hyaluronanu vůbec nezmiňují (Green S. P. a kol., J. Rheumatology, 17, 1670-5, 1990, Lindvall S. a kol., Chem.-Biol. Interac. 90, 1-12, 1994, Baker M. S. a kol., Arthritis and Rheumatism, 32, 4, 461-7, 1989). Jedná se o publikace, kde byly studovány degradace hyaluronanu s kyselinou chlomou nebo jejími solemi vznikajícími reakcí myeloperoxidázy (MPO) s peroxidem vodíku a s chloridy. Existují i práce, kde byly studovány degradace hlavně glykosaminoglykanů obsažených v extracelulámí matrixu, za účelem simulace zánětlivých procesů. Hlavním výstupem měly být informace o samotném procesu a chemických strukturách, jejichž přítomnost se dá očekávat in vivo. V novějších zdrojích se už zmínky o chloramidech hyaluronanu vyskytují. Například v publikaci (Hawkins C. L. a kol., Free Radical Biology & Medicine, 24, 9, 1396-1410, 1998) byl studován mechanizmus degradace kyseliny hyaluronové, chondroitin sulfátu a jiných i nízkomolekulových substrátů obsahujících amidickou skupinu. Jako oxidační činidlo byl použit HOCFCIO. Autoři předpokládají vznik chloramidů hyaluronanu jenom jako nestabilního intermediátu, který ale nebyl přímo detekován. Důvodem je jeho rychlé homolytické nebo redukční štěpení v obou případech za vzniku radikálů, které pak
-2CZ 308010 B6 dál reagují cestou vedoucí k degradaci polymeru. V dalším článku (Parsons B. J. a kol., Biochem. J., 381, 175-184, 2004) je popsán vznik chloramidů hyaluronanu, chondroitin sulfátu a jiných substrátů pomocí MPO (enzymu myeloperoxidázy), peroxidu vodíku a chloridů. Autoři předpokládají, že příslušné chloramidy mají určitou životnost a detailně popisují jejich degradaci pomocí dalších činidel. Velmi zajímavý je článek (Rees M. D. a kol., J. Am. Chem. Soc., 125, 13719-13733, 2003), kde se popisují reakce mono, oligo i polysacharidů obsahujících amidickou skupinu s NaClO. Detailně je rozebrána stabilita chloramidů hyaluronanu a chondroitin sulfátu se stupněm modifikace 35% respektive 16% bez a s přítomností dalších činidel jako Cu2+ i v kombinaci s kyslíkem. Bylo zjištěno, že přítomnost některých kovů výrazně urychluje degradaci. I bez kovů byla pozorována rychlá degradace polymemích chloramidů hyaluronanu a chondroitin sulfátu při 50 °C. Při nižších teplotách byla degradace významně pomalejší. Bylo taky přímo pozorováno, že MPO v přítomnosti peroxidu vodíku a fyziologického množství chloridů generuje s glykosaminoglykany malé množství jejich chloramidů, z čehož autoři usuzují, že tyto chloramidy jsou generovány i in vivo.
Z těchto výstupů lze předpokládat, že chloramid hyaluronanu o nízkém stupni modifikace sice je známý, ale neočekává se jeho dostatečná stabilita k tomu, aby měl tento materiál potenciál na přípravu nějakých kompozic pro použití v biomedicinských aplikacích.
Aplikace N-halogenováných polymerů
V této části jsou zmíněny výstupy, kde byly popsány i vybrané konkrétnější aplikace chloraminů nebo chloramidů.
Přehledný článek (Hui F. a kol., Biomacromolecules, 14, 585-601, 2013) popsal přípravu, analýzu i aplikace různých materiálů obsahujících vazbu -N-halogen. Kyselina hyaluronová ale nebyla zmíněna v tomto přehledu, mezi materiály strukturně nejbližší byl popsán chitosan. Mezi chloračními činidly byly zmíněny i kyselina trichlorisokyanurová a její méně reaktivní analog dichlorisokanurát sodný. Obecnou aplikační výhodou popsaných materiálů je efektivnost vůči široké škále mikroorganismů, dlouhodobá stabilita, regenerovatelnost, bezpečnost pro člověka a přírodu a také nízká cena. Většina popsaných aplikací používala N-chloro deriváty, kde byla obecně pozorována dobrá stabilita hlavně v případech, kdy vedle N-hal skupiny není uhlík s vodíkem (alfa vodík). Je-li alfa vodík přítomen, může docházet k eliminaci halogenovodíku a vzniku násobné iminové vazby -NHal- CH- —> -N=C-. Kyselina hyaluronová nebo chitosan takový alfa vodík obsahuje, takže tyto typy substrátů (aminosacharidy) mají strukturní fragment potenciálně problematický z pohledu stability.
Příprava, analýza a testovaní chlorovaného chitosanu byla popsána i v článku (Cao Z, a kol,, Journal of Biomedical Materials Research Part A, 85, 99-107, 2008). Materiál ve formě filmu byl úspěšně testován proti mikroorganismům Staphylococcus aureus a Escherichia coli. Bylo také pozorováno, že významně potlačuje tvorbu biofilmu. Sledována byla i stabilita při 25 °C, kde byl zaznamenán významný pokles množství aktivního chloru po jednom měsíci skladování až na 15 % původní hodnoty.
N-chlorovaný polyuretan ve formě filmu, připravený reakcí s roztokem Ch (Luo J. a kol., J Bioact Compat Polym, 30, 157-166, 2015), byl úspěšně testován proti Staphylococcus aureus (Gram-pozitivní bakterie), Escherichia coli (Gram-negativní bakterie) a Candida albicans (houba). Materiál výrazně potlačoval růst bakterií a taky významně inhiboval tvorbu biofilmu.
Příprava a použití N-chloraminů široké škály substrátů byly nárokovány v tomto patentu (Heller A. a kol., WO 2008/094664). Mezi substráty byly zahrnuty i biopolymery: N-chlorovaný chitosan, N-chlorovaný polylysin a N-chlorovaná deacetylovaná kyselina hyaluronová, kde chlor se nenachází na amidu hyaluronanu, ale na jeho deacetylovaném aminu. Jako formy byly použity roztoky nebo bandáže obsahující příslušné chloraminy. Tyto materiály po topické aplikaci výrazně snižovaly bolest a svědění. Pro přípravu chloraminů byla zmíněna činidla typu HOC1,
-3 CZ 308010 B6
NaClO, HCIO2, N-chlorosukcinimid, soli N-chlorsulfonamidů, molekulární chlor, thionylchlorid, fosgen, PCI3 a PCI5.
Obecně lze konstatovat, že chloramidy kyseliny hyaluronové s vyšším stupněm modifikace (víc než 50 %) nebyly doposud popsány. Zmíněny byly jenom chloramidy s nižším stupněm modifikace (maximálně 35 %), kde nebyla popsána žádná aplikace z důvodů souvisejících s nevyhovující stabilitou. Přitom tento materiál by byl unikátní tím, že by současně splňoval následující požadavky:
- biokompatibilita a biodegradovatelnost (v těle se vyskytuje například při určitých zánětlivých procesech)
- inhibice růstu široké škály mikroorganismů, hub nebo virů (analog chloramidů a chloraminů).
- pozitivní účinky na procesy spojené s hojením (přítomnost kyseliny hyaluronové)
- možnost přípravy široké škály forem (aktivní složka je kovalentně vázaná na nosný polymer)
Tato kombinace je obecně žádoucí pro vnější i vnitřní aplikace vyžadující antimikrobiální, antivirální a současně biokompatibilní kryty ran, výplně, antiadhezní přepážky, membrány, kapsy nebo obaly.
Tento vynález řeší přípravu a použití stabilních, biokompatibilních a biodegradovatelných kompozic obsahujících chloramid hyaluronanu, které vykazují antimikrobiální, antivirální a současně i hojivé účinky. Dále popisuje přípravu široké škály forem s velkou variabilitou velikostí povrchu, mechanických, případně Teologických vlastností a doby degradace.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové nebo modifikované kyseliny hyaluronové, nazývaný také chloramid hyaluronanu, který má vodík amidické skupiny -NH-COsubstituovaný atomem chloru podle strukturního vzorce -NC1-CO-, přičemž stupeň substituce je 50 až 100 %. Modifikovaná kyselina hyaluronová má některé -OH skupiny nahrazeny skupinou -O-CO-R2 a/nebo některé -CH2-OH skupiny nahrazeny za skupinu -CH=O a/nebo některé COOH skupiny nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je lineární nebo aromatický řetězec s obsahem uhlíků Ci - C17. S výhodou je derivát kyseliny hyaluronové vybrán ze skupiny zahrnující ethylester, benzyl ester, formyl, lauroyl (C12), palmitoyl (C16), kaproyl (C6), kde molekulová hmotnost derivátu je s výhodou v rozmezí 5 až 500 kg.mol1 a stupeň modifikace je v rozsahu 1 až 100 %.
Dále se vynález týká způsobu přípravy chloramidů hyaluronanu, kde je chemická modifikace uskutečněna činidly obsahujícími chlor vázaný na dusík, s výhodou pomocí trichlorisokyanurové kyseliny nebo pomocí solí dichlorisokyanurové kyseliny. Konkrétně způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se připraví vodný roztok výchozí kyseliny hyaluronové nebo jejího derivátu o molekulové hmotnosti v rozmezí 40 až 2200 kg.mol1, jehož koncentrace je v rozmezí 0,5 až 5 % hmotn., upraví se pH na rozmezí 2,5 až 7,5, s výhodou na rozmezí 4 až 6, například prostřednictvím kyseliny octové v množství 0,2 až 7 ekvivalentů na disacharid hyaluronanu, s výhodou 2-4 ekv. na disacharid hyaluronanu, a pak se přidá chlorační činidlo v množství 0,3 až
1,5 ekvivalentů na disacharid hyaluronanu a směs se nechá reagovat 5 až 72 hodin při teplotě 5 až 40 °C, načež se vzniklý chloramid izoluje vysrážením. Jako výchozí substrát lze použít kyselinu hyaluronovou, nebo její chemicky modifikovaný derivát o molekulové hmotnosti 40 až 2200 kg.mol1.
Předmětem vynálezu jsou i kompozice obsahující chloramid hyaluronanu, ve kterém je většina atomů vodíků amidické skupiny nahrazena za atomy chloru, tudíž vykazuje zvýšenou reaktivitu v oxidačních i redukčních reakcích. Finální kompozice můžou zahrnovat i modifikovanou kyselinu hyaluronovou s chemickou modifikaci na karboxylové a/nebo hydroxylové skupině. Kompozice
-4CZ 308010 B6 podle vynálezu se vyznačuje antimikrobiální, antifungální a antivirovou účinností. Chloramid je v kompozici přítomen v koncentraci 10 až 99 % hmota, a kompozice dále obsahuje aditivum vybrané ze skupiny zahrnující vodu, chlorid sodný, chlorid vápenatý, glycerol, kyselinu hyaluronovou, chondroitin sulfát, alginát sodný, oxycelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu nebo modifikovanou kyselinu hyaluronovou, která má některé -OH skupiny nahrazeny skupinou -O-CO-R2 a/nebo některé -CH2-OH skupiny nahrazeny skupinou CH=O a/nebo některé -CO-OH skupiny nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je lineární nebo aromatický řetězec s obsahem uhlíků Ci - C17. Kompozice může být například ve formě roztoku nebo gelu ve vodném rozpouštědle, přičemž zastoupení chloramidu hyluronanu ve finální kompozici v přepočtu na suchý materiál je v rozsahu 10 až 100 %. Kompozice může být také ve formě pevného substrátu vybraného ze skupiny zahrnující samonosný film, lyofilizát, vrstvu ze staplových vláken (netkanou textilii), nekonečné vlákno, tkaninu, pleteninu, splétanou textilii nebo vrstvu nanovláken, přičemž zastoupení chloramidu hyaluronanu ve finální kompozici v přepočtu na suchý materiál je v rozsahu 10 až 100 %.
Chlorovaný derivát podle vynálezu, jakož i kompozici podle vynálezu lze použít pro přípravu krytů ran nebo pro přípravu implantabilních zdravotnických prostředků. Neomezujícími příklady pro tyto aplikace jsou přípravky pro prevenci vzniku srůstů po provedení anastomóz, nebo přípravky působící preventivně proti dehiscencím, nebo v kombinaci s jinými látkami prostředky pro plastiky defektů břišní stěny, nebo jako součást složení implantabilních obalů zdravotnických prostředků.
Příprava finálních kompozic pak dále zahrnuje tvorbu forem s obsahem chloramidu hyaluronanu, které můžou být připraveny v podobě:
- pevných forem, jako například samonosné filmy, lyofilizáty, vrstva ze staplových vláken (netkaná textilie), nekonečné vlákno, tkanina, pletenina, splétaná textilie nebo vrstva nanovláken, ve všech případech volitelně s obsahem dalších aditiv.
- kapalných forem, zejména vodných roztoků chloramidu, volitelně s obsahem dalších aditiv.
Neomezujícími příklady aditiv jsou například polyethylen oxid, kyselina hyaluronová, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová modifikovaná ve formě esterů, kyselina hyaluronová modifikovaná ve formě aldehydů, alginát sodný, karboxymethyl celulóza, oxycelulóza, hydroxyethyl celulóza, estery mastných kyselin, chlorid sodný, chlorid draselný nebo chlorid vápenatý.
Dále se vynález týká použití tohoto materiálu hlavně v oblastech, kde jsou vyžadovány následující vlastnosti, nebo jejich libovolné kombinace:
- oxidační nebo redukční nebo antimikrobiální nebo antifungální nebo antivirální aktivita
- biokompatibilita a biodegradovatelnost
- možnost přípravy různých forem s vyhovující stabilitou
- možnost řízení rychlosti biodegradace
- možnost řízení rychlosti oxidačních nebo redukčních reakcí
- významná podpora procesu hoj ení
Stabilní kapalné kompozice na bázi chloramidu hyaluronanu by neměly obsahovat aditiva, která s chloramidem hyaluronanu reagují. Jedná se především o sloučeniny citlivé na oxidaci (chloramid hyaluronanu se redukuje a funguje jako oxidant) anebo o silná oxidační činidla například s obsahem kyslíkových radikálů (chloramid hyaluronanu se oxiduje a funguje jako reduktant). U stabilních tuhých kompozic je možné kombinovat chloramid hyaluronanu i s aditivy, která s chloramidem hyaluronanu reagují. Jedná se ale jenom o případy, kde v procesu přípravy nepřijdou do kontaktu roztok chloramidu hyaluronanu a roztok aditiva.
Kontrolu řízení rychlosti biodegradace finální kompozice lze docílit buď kombinací chloramidu
-5 CZ 308010 B6 hyaluronanu s aditivy s pomalejší degradabilitou, například s alginátem sodným nebo karboxymethyl celulózou nebo s chemicky modifikovanou kyselinou hyaluronovou, a/nebo síťováním samotného chloramidu hyaluronanu například pomocí vícevalentních kationtů typu Ca2+.
Kontrolu řízení rychlosti uvolňování oxidující složky lze docílit změnou fyzikálních vlastností finální kompozice, jako například bobtnání, a to pomocí přídavku aditiv, která jsou méně polární. Jako neomezující příklad méně polárního aditiva je chemicky modifikovaný derivát kyseliny hyaluronové, který má některé -OH skupiny nahrazeny skupinou -O-CO-R2, a/nebo -CO-OH skupiny nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 ie - lineární nebo aromatický řetězec s obsahem uhlíků Ci - Civ.
Finální kompozice lze použít v biomedicínských aplikacích například jako kryty ran, přípravky proti akné, antibakteriální výplně, antiadhezní přepážky, membrány, kapsy nebo obaly.
Tento vynález řeší přípravu a použití stabilních, biokompatibilních a biodegradovatelných kompozic obsahujících chloramid hyaluronanu, které vykazují antimikrobiální, antivirální a současně i hojivé účinky. Stabilita materiálu je popsána v příkladu 16. Dále popisuje přípravu široké škály forem s velkou variabilitou velikosti povrchu, mechanických případně Teologických vlastností a doby degradace.
Realizace řešení popsaného v tomto vynálezu není technologicky komplikované a nevyžaduje použití méně dostupných chemikálií, rozpouštědel nebo izolačních postupů.
Objasnění výkresů
Obr. ΙΑ, 1B - Antimikrobiální aktivita kompozice ve formě lyofilizátu na bázi chloramidu hyaluronanu připraveného podle Příkladu 25.
Obrázky zobrazují inhibici růstu mikroorganismů Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida Albicans, Pseudomona aeruginosa, Staphylolococus epidermis v přítomnosti rozpustných lyofilizátů na bázi chloramidu hyaluronanu připravených podle příkladu 25 (Obr. 1A) v porovnání s kontrolou, kterou byl lyofilizát z nativní kyseliny hyaluronové (Obr. 1B).
Postup stanovení antimikrobiální aktivity je popsán v příkladu 43.
Obr. 2 - Antimikrobiální aktivita kompozice ve formě filmu na bázi chloramidu hyaluronanu připraveného podle Příkladu 32.
Obrázky zobrazují inhibici růstu mikroorganismů Bacillus subtilis, Escherichia coli a Staphylococcus aureus v přítomnosti nerozpustného filmu na bázi chloramidu hyaluronanu s aditivem, jímž je hyaluronan esterifikovaný laurovou kyselinou, film připravený podle příkladu 32, v porovnání s kontrolou připravenou podle příkladu 31.
Postup stanovení antimikrobiální aktivity je popsán v příkladu 43.
Příklady uskutečnění vynálezu
DS = stupeň substituce = 100 % * (molámí množství modifikovaných jednotek polymeru) / (molámí množství všech jednotek polymeru)
Zde používaný výraz ekvivalent (ekv) se vztahuje, není-li uvedeno jinak, na opakující se jednotku
-6CZ 308010 B6 příslušného polysacharidu, například na disacharid kyseliny hyaluronové. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak. Molekulová hmotnost polymerů je hmotnostně střední stanovená pomocí metody SEC-MALLS.
Příklad 1
Příprava ethylesteru hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (1 g, 300 kg.mol1) ve 40 ml vody se přidal NaOH až do pH = 9. Pak se přidalo 20 ml dimethylsulfoxidu a 0,08 ml ethyljodidu a směs se míchala 3 dny při 45 °C. Výsledná směs pak byla srážena 140 ml 100% isopropanolu, odfiltrovaná tuhá látka byla promyta isopropanolem a sušena ve vakuu. Produkt (897 mg) byl analyzován pomocí NMR. DS esteru 6 % (stanoveno NMR, lit. Kettou S. a kol. CZ PV 2009-399).
Příklad 2
Příprava benzylesteru hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (1 g, 300 kg.mol1) ve 40 ml vody se přidal NaOH až do pH = 9. Pak se přidalo 20 ml dimethylsulfoxidu a 0,08 ml benzylbromidu a směs se míchala 4 dny při 20 °C. Výsledná směs pak byla srážena 140 ml 100% isopropanolu, odfiltrovaná tuhá látka byla promyta isopropanolem a sušena ve vakuu. Finální produkt získaný v množství 920 mg byl analyzován pomocí NMR. DS esteru 3 % (stanoveno NMR, lit. Kettou a kol. PV 2009-399).
Příklad 3
Příprava lauroyl hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (5 g, 250 kg.mol1) ve 100 ml destilované vody bylo přidáno 70 ml tetrahydrofuranu, 4 ekvivalenty triethylaminu a 0,1 ekvivalentu 4-dimetylaminopyridinu. Paralelně byla rozpuštěna kyselina laurová (4 ekvivalenty) v 30 ml tetrahydrofuranu a 7 ml triethylaminu a do tohoto roztoku bylo přidáno 4,8 ml ethylchloroformiátu při 0-5 °C po dobu 15 minut. Vniklá suspenze byla přefiltrována do roztoku hyaluronanu a reakční směs byla míchána 5 hodin při 20 °C. Výsledný roztok byl pak srážen přídavkem 400 ml 100% isopropanolu, promyt 80% isopropanolem, pak 100% isopropanolem. Sraženina byla pak sušena při 40 °C, 2 dny. Stupeň substituce byl stanoven z NMR na 37 %.
Příklad 4
Příprava formy! hyaluronanu
Do jednoprocentního vodného roztoku HA (1 g, 200 kg.mol1) s obsahem NaCl 1%, KBr 1%, Nacetylamino-TEMPO (0,01 ekv) a NaHCOs (20 ekv.) se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 ekv) pod dusíkem. Směs se míchala 12 h při teplotě 10 °C, pak se přidal 0,1 g etanolu a směs byla míchána ještě 1 hodinu. Výsledný roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NHCOs) 3-krát 5 litrů (1 x denně) a pak oproti destilované vodě 7-krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován. DS 9 % (stanoveno z NMR)
Příklad 5
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.)
-7 CZ 308010 B6 sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 82 % (stanoveno z NMR).
Příklad 6
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 40 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 100 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 83 % (stanoveno z NMR).
Příklad 7
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno v 1000 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 72 % (stanoveno z NMR).
Příklad 8
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak bylo přidáno 0,14 ml kyseliny octové (0,2 ekv) a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 53% (stanoveno z NMR).
Příklad 9
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 180 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 3 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 53 % (stanoveno z NMR).
Příklad 10
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak bylo přidáno 5 ml kyseliny octové (7 ekv) a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 95 % (stanoveno z NMR).
-8CZ 308010 B6
Příklad 11
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 1,07 g (0,33 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 51 % (stanoveno z NMR).
Příklad 12
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 4,8 g (1,5 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 96 % (stanoveno z NMR).
Příklad 13
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 2,91 g (1 ekv.) trichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 97 % (stanoveno z NMR).
Příklad 14
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 0,87 g (0,3 ekv.) trichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 71 % (stanoveno z NMR).
Příklad 15
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 5 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 52 % (stanoveno z NMR).
Příklad 16
Příprava chloramidu hyaluronanu
-9CZ 308010 B6 g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol-1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 48 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 85% (stanoveno z NMR). NMR roztok (7 mg produktu v 0,7 ml D2O) byl měřen po dalších 5 dnech stání při 20 °C. DS bylo stanoveno na 84%. Tuhý podíl ve formě prášku stál při 20 °C 100 dnů, pak byl vzorek rozpuštěn v D2O. DS bylo stanoveno na 84 %.
Příklad 17
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 72 hodin míchána při 5 °C, pak srážen litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 64 % (stanoveno z NMR).
Příklad 18
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 2200 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 3,2 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 5 hodin míchána při 40 °C, pak srážena litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 75 % (stanoveno z NMR).
Příklad 19
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 300 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 2,56 g (0,8 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 79 % (stanoveno z NMR).
Příklad 20
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 300 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 350 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 5 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 2,56 g (0,8 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 22 hodin míchána při 17 °C, pak srážena
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 66 % (stanoveno z NMR).
Příklad 21
Příprava chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu (Mw 300 kg.mol1) bylo rozpuštěno ve 250 ml destilované vody. Pak byly přidány 2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 5 °C bylo přidáno 2,56 g (0,8 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 5 °C, pak srážena
- 10CZ 308010 B6
2,5 litrem isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 50 % (stanoveno z NMR).
Příklad 22
Příprava chloramidu ethyl esteru hyaluronanu
0,5 g ethylesteru hyaluronanu připraveného podle příkladu 1 bylo rozpuštěno ve 25 ml destilované vody. Pak byly přidány 0,2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 0,32 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážen 250 ml isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 0,2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 80 % (stanoveno z NMR).
Příklad 23
Příprava chloramidu benzyl esteru hyaluronanu
0,5 g benzylesteru hyaluronanu připraveného podle příkladu 2 bylo rozpuštěno ve 25 ml destilované vody. Pak byly přidány 0,2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 0,32 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 0,25 litru isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 0,2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 78 % (stanoveno z NMR).
Příklad 24
Příprava chloramidu formy! hyaluronanu
0,5 g formylu hyaluronanu připraveného podle příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 25 ml destilované vody. Pak byly přidány 0,2 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 0,32 g (1 ekv.) sodné soli dichlorisokyanurové kyseliny. Směs byla pak 24 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 0,25 litru isopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt 0,2 litry isopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. DS 75 % (stanoveno z NMR).
Příklad 25
Příprava lyofilizátu chloramidu hyaluronanu
Roztok 0,2 g chloramidu hyaluronanu připraveného podle příkladu 5 v 10 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS bylo stanoveno pomocí NMR na 70 %.
Příklad 26
Příprava lyofilizátu chloramidu ethyl esteru hyaluronanu
Roztok 0,2 g chloramidu ethyl esteru hyaluronanu připraveného podle příkladu 22 v 10 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS bylo stanoveno pomocí NMR na 68 %.
Příklad 27
Příprava lyofilizátu chloramidu benzyl esteru hyaluronanu
Roztok 0,2 g chloramidu benzyl esteru hyaluronanu připraveného podle příkladu 23 v 10 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS bylo
- 11 CZ 308010 B6 stanoveno pomocí NMR na 67 %.
Příklad 28
Příprava netkané textilie ze staplových vláken z chloramidů hyaluronanu
K přípravě 2 % roztoku byl použit chloramid hyaluronanu (příklad 14) se stupněm substituce 71 % NMR. Tato složka byla navážena a v potřebném množství doplněna destilovanou vodou. Celá směs byla promíchávána na míchačce při pokojové teplotě, při nastavených otáčkách 500 RPM po dobu míchání 24 hodin. Výsledný roztok byl čirý, mírně viskózní. Způsob přípravy staplových vláken je založen na srážení polymerniho roztoku v proudu mobilní koagulační lázně obsahující 100 % isopropanol. Roztok byl dávkován při pokojové teplotě skrz extruzní trysky do proudu koagulační lázně skrz zvlákňovací trubice (1 trubice/průměr 8 mm), při nastavené průtočné rychlosti lázně 1,15 m/s. Srážením bylo docíleno tvorby staplových vláken. Vzniklá vlákna byla unášena v proudu lázně a zachytávána na separačních hřebíncích, přenesena do zračí lázně s obsahem 100 % isopropanolu. Surová vlákna ve zračí lázni byla hned pomleta v mixéru s rotujícími čepelemi při poměru 0,5 g vláken na 350 ml zračí lázně. Výsledná vlákenná disperze byla přefiltrována přes porézní substrát přes filtrační rám. V daném experimentu byl použit rám o velikosti 64 cm2. Přefiltrovaná vlákna byla pomocí PAD pleteniny přenesena na sušicí zařízení s fixací netkané textilie. Před vložením na sušicí zařízení byly pomocí válečku odstraněny zbytky srážedla. Netkaná textilie byla sušena při teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Výsledná vrstva byla ze substrátu oddělena jako samostatná vrstva a zvážena na analytických vahách. Plošná hmotnost textilie činila 50,2 g/m2. Stupeň substituce byl u vzniklé netkané textilie stanoven pomocí NMR na 64 %.
Příklad 29
Příprava nanovlákenné vrstvy z chloramidů hyaluronanu
Pro přípravu nanovlákenné vrstvy s obsahem kyseliny hyaluronové byl připraven vodný roztok s následujícím složením. Koncentrace chloramidů hyaluronanu připraveného postupem 5 v sušině byla 37,5 %, koncentrace nativního hyaluronanu o molekulové hmotnosti 80 kg.mol1 byla
37,5 %, polyethylenoxid o molekulové hmotnosti 600 kg.mol1 tvořil 25 %. Celková koncentrace sušiny byla 5 %. Roztok byl naplněn do stříkačky a elektrostaticky zvlákněn na deskový kolektor za použití bezjehlové lineární trysky, napětí 50 kV a vzdálenosti 16 cm mezi emitorem a kolektorem. Vlákna mají rozměr 110 ± 27 nm. DS bylo stanoveno pomocí NMR na 30 %.
Příklad 30
Příprava samonosného filmu z chloramidů hyaluronanu
Příprava filmu probíhala ve specializovaném sušicím zařízení, kde byl film sušen v uzavřeném prostoru. Zařízení je vybaveno spodní a horní deskou s regulovatelnou teplotou. Zařízení je blíže popsáno v (Foglarová a kol. PV2015-166; Foglarová M. a kol. Carbohydrate Polymers 2016, 144, 68-75). Navážka 200 mg chloramidů hyaluronanu popsaného v příkladu 5 byla rozpuštěna ve 20 ml demi-vody a nechána míchat 2 hodiny. Poté byl roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 20 °C. Doba sušení byla 18 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. DS bylo stanoveno pomocí NMR na 60 %.
Příklad 31
Příprava samonosného filmu z lauroyl hyaluronanu a nativního hyaluronanu (4/1)
Příprava filmu probíhala v zařízení popsaném v příkladu 30. Navážka 160 mg lauroyl derivátu
- 12CZ 308010 B6 hyaluronanu sodného popsaného v příkladu 3 byla rozpuštěna v 16 ml vodného roztoku 2-propanolu (50 % w/w) a nechána míchat 18 hodin. Navážka 40 mg nativního hyaluronanu o molekulové hmotnosti 330 kg.mol1 byla rozpuštěna ve 4 ml demi-vody a nechána míchat 18 hodin. Oba roztoky byly poté smíseny a nechány míchat 30 minut. Poté byl výsledný směsný roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 20 °C. Doba sušení byla 7 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití.
Příklad 32
Příprava samonosného filmu z lauroyl hyaluronanu a chloramidu hyaluronanu (3/1)
Příprava filmu probíhala v zařízení popsaném v příkladu 30. Navážka 150 mg lauroyl derivátu hyaluronanu sodného popsaného v příkladu 3 byla rozpuštěna v 15 ml vodného roztoku 2-propanolu (50 % w/w) a nechána míchat 18 hodin. Navážka 50 mg chloramidu hyaluronanu popsaného v příkladu 5 byla rozpuštěna v 5 ml demi-vody a nechána míchat 2 hodiny. Oba roztoky byly poté smíseny a nechány míchat 30 minut. Poté byl výsledný směsný roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 20 °C. Doba sušení byla 7 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. DS chloramidu hyaluronanu ve výsledném materiálu bylo stanoveno pomocí NMR na 25 %.
Příklad 33
Příprava samonosného filmu z lauroyl hyaluronanu a chloramidu hyaluronanu (4/1)
Příprava filmu probíhala v zařízení popsaném v příkladu 30. Navážka 160 mg lauroyl derivátu hyaluronanu sodného popsaného v příkladu 3 byla rozpuštěna v 16 ml vodného roztoku 2-propanolu (50 % w/w) a nechána míchat 18 hodin. Navážka 40 mg chloramidu hyaluronanu popsaného v příkladu 5 byla rozpuštěna ve 4 ml demi-vody a nechána míchat 2 hodiny. Oba roztoky byly poté smíseny a nechány míchat 30 minut. Poté byl výsledný směsný roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 20 °C. Doba sušení byla 7 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. DS chloramidu hyaluronanu ve výsledném materiálu bylo stanoveno pomocí NMR na 20 %.
Příklad 34
Příprava pleteniny z vláken z chloramidu hyaluronanu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit chloramid hyaluronanu připravený dle postupu 14. Rozpuštěním tohoto polymeru v demineralizované vodě byl připraven roztok o koncentraci 4,7 %. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 μΙ/min do srážecí lázně složené ze směsi kyselina mléčná a isopropanol 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,45 m/min. Následně bylo vlákno promyto v isopropylalkoholu a zasušeno. Jemnost vlákna byla 9 tex, pevnost 1,0 N a tažnost 11 %. DS chloramidu bylo stanoveno pomocí NMR na 34 %. Pro tvorbu pleteniny byla sdružena a zakroucena tři vlákna na prstencovém stroji při podávání 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min výsledný zákrut měl hodnotu 300 m1. Z nití byla na dvoulůžkovém osnovním pletacím stroji vyrobena oboulícní pletenina v trikotové vazbě s uzavřenými očky. Výsledný pruh pleteniny měl šířku 10 mm, plošnou hmotnost 99 g.m-2 a hustotu oček 36 cm'2.
Příklad 35
Příprava pleteniny z vláken z lauroyl hyaluronanu a chloramidu hyaluronanu (4/1)
- 13 CZ 308010 B6
Pro tvorbu vlákna byla jako vstupní surovina použita kombinace 400 mg lauroyl hyaluronanu připraveného podle příkladu 3 a 100 mg chloramidu hyaluronanu připraveného dle příkladu 14. Navážka chloramidu hyaluronanu byla rozpuštěna v 6 mL demi vody, následně bylo přilito 5,1 mL isopropanolu a přidána navážka lauroyl hyaluronanu (DS dle NMR 91 %, MW 300350 kDa). Byl připraven roztok o koncentraci 4,5 %, který byl převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Následně byl roztok dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně složené ze směsi kyselina mléčná a isopropanol 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,32 m/min. Následně bylo vlákno promyto v isopropylalkoholu, stabilizováno v acetonu a zasušeno. Jemnost vlákna byla 8 tex, pevnost 0,7 N a tažnost 16 %. Pro tvorbu pleteniny byla sdružena a zakroucena tri vlákna na prstencovém stroji při podávání 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min1; výsledný zákrut měl hodnotu 300 m1. Z nití byla na dvoulůžkovém osnovním pletacím stroji vyrobena oboulícní pletenina v trikotové vazbě s uzavřenými očky. Výsledný pruh pleteniny měl šířku 10 mm, plošnou hmotnost 91 g.m-2 a hustotu oček 36 cm'2.
Příklad 36
Příprava lyofilizátu oxycelulóza/chloramid hyaluronanu
Roztok oxycelulózy (0,3 g, Mw 50 kg.mol1) a chloramidu hyaluronanu (0,1 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 24 %.
Příklad 37
Příprava lyofilizátu alginát/ chloramid hyaluronanu
Roztok alginátu (0,3 g, Mw 40 kg.mol-1) a chloramidu hyaluronanu (0,1 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 26 %.
Příklad 38
Příprava lyofilizátu karboxymethylcelulóza/ chloramid hyaluronanu
Roztok karboxymethyl celulózy (0,3 g, Mw 30 kg.mol-1) a chloramidu hyaluronanu (0,03 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 3 %.
Příklad 39
Příprava lyofilizátu chondroitin sulfát/ chloramid hyaluronanu
Roztok chondroitin sulfátu (0,03 g, Mw 45 kg.mol-1) a chloramidu hyaluronanu (0,3 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 75 %.
Příklad 40
Příprava lyofilizátu hydroxyethyl celulóza/ chloramid hyaluronanu
Roztok hydroxyethyl celulózy (0,3 g, Mw 45 kg.mol-1) a chloramidu hyaluronanu (0,1 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 25 %.
- 14CZ 308010 B6
Příklad 41
Příprava lyofilizátu formy! hyaluronan / chloramid hyaluronanu
Roztok formyl hyaluronanu (0,3 g, Mw 45 kg.mol1) připraveného podle příkladu 4 a chloramidu hyaluronanu (0,1 g) připraveného podle příkladu 5, ve 100 ml destilované vody byl po homogenizaci hned zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 25 %.
Příklad 42
Příprava lyofilizátu chloramid hyaluronanu síťovaného s CaCl2
Do roztoku chloramidu hyaluronanu (0,1 g) připraveného podle postupu 5 ve 100 ml destilované vody bylo přidáno 0,0Ig CaCl2.2H2O a směs se míchala 1 hodinu při 20 °C. Po homogenizaci byl výsledný viskózní roztok zamražen při -50 °C a lyofilizován. DS chloramidu hyaluronanu bylo stanoveno pomocí NMR na 64 %.
Příklad 43
Testování antimikrobiální a antifúngální aktivity in vitro (obrázek 1 a 2):
Suspenze jednotlivých testovaných mikroorganismů byly připraveny o přibližné koncentraci 105 CFU/ml. Na povrch tryptonsojového agaru v Petriho miskách bylo vyočkováno 100 μΐ suspenze (přibližný počet mikroorganismů aplikovaných na misku byl 104 CFU). Suspenze byla rovnoměrně rozetřena po povrchu celé misky sterilní kličkou. Po vsáknutí suspenze do agaru byly na jeho povrch sterilně přeneseny testované vzorky ve formě čtverečků. Misky s testovacími kmeny bakterií byly uloženy ke kultivaci při 37 °C na dobu 24 hodin. Byly testovány lyofilizáty s chloramidem hyaluronanu připravené podle příkladu 25 a samonosné filmy s obsahem chloramidu hyaluronanu připravené podle příkladu 32, přičemž jako kontroly byly použity analogické čtverečky bez obsahu chloramidu hyaluronanu. Byly připraveny čtverečky o hmotnosti 8-12 mg a přibližných rozměrech 15 mm x 15 mm. Pro testování účinnosti byla zvolena difúzní plotnová metoda (2D uspořádání). Ke kultivaci byla použita neselektivní půda (trypton-sojový agar). Vzorky čtverečků byly testovány na mikroorganismech - Bacillus subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureiis, Candida Albicans (plíseň), Pseudomona aeruginosa, Staphylolococus epidermis. Z Obrázků 1 a 2 je patrná výrazně vyšší inhibice růstu bakterii u kompozic podle vynálezu s obsahem chloramidu hyaluronanu ve srovnání s kontrolou bez chloramidu hyaluronanu.
Příklad 44
Testování antivirální aktivity jako test redukce plaků:
Počet opakování - 5, testovaná látka připravena podle příkladu 19, testovaný vir CVB3 (Nancy) v koncentraci 3x10E7, 5 PFU/ml, buňkový substrát VĚRO
Postup:
Na buňkový substrát na Petriho miskách byl po dobu 30 minut adsorbován vir naředěný 107 krát v objemu 1,5 mL, v negativních kontrolách bylo použito PBS bez viru. Vir byl odsát a buňky převrstveny testovanou látkou (případně HA a PBS v negativních kontrolách), inkubace 5 hodin při 37 °C a 5 % CO2. Buňky byly opláchnuty PBS a převrstveny mediem EMEM s 5 % inaktivovaného FBS a 0,75 % agarózy. Inkubace 4 dny 37 °C a 5 % CO2. Médium bylo odstraněno a buňky barveny krystalovou violetí, pak byly spočítány plaky. Antivirová aktivita je v testu úměrná redukci počtu plaků.
- 15 CZ 308010 B6
| popis skupiny | inkubace s testovanou látkou | PFU na PM | průměr | SD | ||||
| kontrola buněk s PBS | PBS | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| kontrola buněk s HA | HA 1 % v PBS | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| kontrola toxicity | Chloramid HA 1 % v PBS | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| kontrola viru sPBS | PBS | 13 | 9 | 7 | 14 | 10 | 10,6 | 2,88 |
| kontrola viru sHA | HA 1 % v PBS | 10 | 6 | 14 | 12 | 10 | 10,4 | 2,97 |
| test 1 | Chloramid HA 0,1% v PBS | 5 | 7 | 10 | 8 | 9 | 7,8 | 1,92 |
| test 2 | Chloramid HA 0,5 % v PBS | 8 | 5 | 8 | 7 | 8 | 7,2 | 1,3 |
| test 3 | Chloramid HA 1 % v PBS | 4 | 1 | 2 | 3 | 3 | 2,6 | 1,14 |
FBS - fetální bovinní sérum, VĚRO - stabilizovaná buňková linie derivovaná z ledviny Cercopithecus aethiops, EMEM - Eaglovo minimální esenciální médium, 3xlOE7,5 PFU/ml je koncentrace viru použitého na přípravu infekční suspenze - 3x 10 na 7,5 plak tvořících jednotek na ml, PFU/ml je jednotka množství viru, kde PFU jsou plak tvořící jednotky, PM - Petriho miska, SD - směrodatná odchylka.
Z výsledků je patrné, že přítomnost chloramidu hyaluronanu inhibuje růst virů (test 1, 2 a 3) v porovnání se standardem „kontrola virů s HA“, přičemž vyšší koncentrace chloramidu inhibuje intenzivněji.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové nebo modifikované kyseliny hyaluronové nazývaný chloramid, který má vodík amidické skupiny -NH-CO- substituovaný atomem chloru podle strukturního vzorce -NC1-CO-, přičemž stupeň substituce je 50 až 100 %, a přičemž modifikovaná kyselina hyaluronová je kyselina hyaluronová, která má -OH skupiny z části nahrazeny skupinou -O-CO-R2 a/nebo -CH2-OH skupiny z části nahrazeny skupinou -CH=O a/nebo -CO-OH skupiny z části nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je lineární řetězec s obsahem uhlíků Ci - C17 nebo aromatický řetězec s maximálním obsahem uhlíků C17.
2. Chlorovaný derivát podle nároku 1, kde modifikovaná kyselina hyaluronová je vybrána ze skupiny zahrnující ethylester, benzyl ester, formyl, lauroyl (C12), palmitoyl (C16), kaproyl (C6).
3. Chlorovaný derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, kde jeho molekulová hmotnost je v rozmezí 5 až 500 kg.mol1.
4. Způsob přípravy chloramidu hyaluronanu nebo chloramidu modifikované kyseliny hyaluronové definovaného v kterémkoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se připraví vodný roztok výchozí kyseliny hyaluronové nebo jejího modifikovaného derivátu o molekulové
- 16CZ 308010 B6 hmotnosti v rozmezí 40 až 2200 kg.mol1, jehož koncentrace je v rozmezí 0,5 až 5 % hmotn., upraví se pH na rozmezí 2,5 až 7,5 a pak se přidá kyselina trichlorisokyanurová nebo sodná sůl kyseliny dichlorisokyanurové v množství 0,3 až 1,5 ekvivalentů na disacharid hyaluronanu a směs se nechá reagovat 5 až 72 hodin při teplotě 5 až 40 °C, načež se vzniklý chloramid izoluje vysrážením.
5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že se pH upraví na rozmezí 4 až 6.
6. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že úprava pH se provede přidáním kyseliny octové v množství 0,2 až 7 ekvivalentů na disacharid hyaluronanu.
7. Antimikrobiální, antifůngální a antivirová kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát definovaný v kterémkoli z nároků 1 až 3 v koncentraci 10 až 99 % hmotn. a aditivum vybrané ze skupiny zahrnující vodu, chlorid sodný, chlorid vápenatý, glycerol, kyselinu hyaluronovou, chondroitin sulfát, alginát sodný, oxycelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu nebo modifikovanou kyselinu hyaluronovou, která má -OH skupiny z části nahrazeny skupinou -O-CO-R2 a/nebo -CH2-OH skupiny z části nahrazeny skupinou -CH=O a/nebo -CO-OH skupiny z části nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je lineární řetězec s obsahem uhlíků Ci - C17 nebo aromatický řetězec s maximálním obsahem uhlíků C17.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku nebo gelu ve vodném rozpouštědle.
9. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě pevného substrátu vybraného ze skupiny zahrnující samonosný film, lyofilizát, vrstvu ze staplových vláken - netkanou textilii, nekonečné vlákno, tkaninu, pleteninu, splétanou textilii nebo vrstvu nanovláken.
10. Použití chlorovaného derivátu definovaného v kterémkoli z nároků 1 až 3 pro přípravu krytů ran nebo pro přípravu implantabilních zdravotnických prostředků.
11. Použití kompozice definované v nárocích 7 až 9 pro přípravu krytů ran nebo pro přípravu implantabilních zdravotnických prostředků.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-426A CZ308010B6 (cs) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití |
| EP19773732.3A EP3841128B1 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | Chlorinated derivative of hyaluronic acid, method of preparation thereof, a composition containing the derivative, and use thereof |
| PCT/CZ2019/050034 WO2020038500A1 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | Chlorinated derivative of hyaluronic acid, method of preparation thereof, a composition containing the derivative, and use thereof |
| US17/270,693 US11427652B2 (en) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | Chlorinated derivative of hyaluronic acid, method of preparation thereof, a composition containing the derivative, and use thereof |
| BR112021001463-2A BR112021001463A2 (pt) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | derivado clorado de ácido hialurônico ou de um ácido hialurônico modificado, método de preparação da cloramida de ácido hialurônico ou de um ácido hialurônico modificado, composição antimicrobiana, antifúngica e antiviral e uso |
| KR1020217006382A KR102713897B1 (ko) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | 히알루론산의 염소화 유도체, 그 제조 방법, 유도체를 포함하는 조성물 및 그 용도 |
| JP2021509833A JP7366448B2 (ja) | 2018-08-23 | 2019-08-17 | ヒアルロン酸の塩素化誘導体，その調製法，該誘導体を含む組成物及びその使用 |
| ARP190102393A AR115999A1 (es) | 2018-08-23 | 2019-08-22 | Derivado clorado del ácido hialurónico, método de preparación del mismo, una composición que contiene el derivado y el uso del mismo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-426A CZ308010B6 (cs) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2018426A3 CZ2018426A3 (cs) | 2019-10-16 |
| CZ308010B6 true CZ308010B6 (cs) | 2019-10-16 |
Family
ID=68062781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-426A CZ308010B6 (cs) | 2018-08-23 | 2018-08-23 | Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11427652B2 (cs) |
| EP (1) | EP3841128B1 (cs) |
| JP (1) | JP7366448B2 (cs) |
| KR (1) | KR102713897B1 (cs) |
| AR (1) | AR115999A1 (cs) |
| BR (1) | BR112021001463A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ308010B6 (cs) |
| WO (1) | WO2020038500A1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020038501A1 (en) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Contipro A.S. | Composition comprising an iodide and a derivative of hyaluronic acid with an oxidative effect, method of preparation thereof and use thereof |
| WO2021148066A1 (en) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Contipro A.S. | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ309666B6 (cs) * | 2021-10-07 | 2023-06-28 | Contipro A.S. | Způsob přípravy vláken a zařízení k provádění tohoto způsobu |
| KR102773990B1 (ko) * | 2024-12-03 | 2025-02-27 | 주식회사 모이스텐 | 촉매 제거 공정을 개선한 아세틸히알루론산 합성 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1680042A2 (en) * | 2003-09-30 | 2006-07-19 | John Arthur Disegi | Antimicrobial hyaluronic acid coatings for orthopedic implants |
| WO2008094664A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Adam Heller | Methods and compositions for the treatment of pain |
| CZ2009835A3 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
| CZ309295B6 (cs) * | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
-
2018
- 2018-08-23 CZ CZ2018-426A patent/CZ308010B6/cs unknown
-
2019
- 2019-08-17 WO PCT/CZ2019/050034 patent/WO2020038500A1/en unknown
- 2019-08-17 US US17/270,693 patent/US11427652B2/en active Active
- 2019-08-17 BR BR112021001463-2A patent/BR112021001463A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-08-17 EP EP19773732.3A patent/EP3841128B1/en active Active
- 2019-08-17 JP JP2021509833A patent/JP7366448B2/ja active Active
- 2019-08-17 KR KR1020217006382A patent/KR102713897B1/ko active Active
- 2019-08-22 AR ARP190102393A patent/AR115999A1/es unknown
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A. Akeel. et al.: "Chlorination and oxidation of heparin and hyaluronan by hypochlorous acid and hypochlorite anions: effect of sulfate groups on reaction pathways and kinetics" Free Radical Biology and Medicine 56 (2013) 72-88. * |
| M.D. Rees et al: "Hypochlorite-mediated fragmentation of hyaluronan, chyndoitin sulfates, and related N-acetyl glycosamines: evidence for chloramide intermediates, free radical transfer reactions, and site-specific fragmentation: J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (45) 13719-33 * |
| M.D. Ress et al.: "Hypochlorite and superoxide radicals can act synergistically to induce fragmentation of hyaluronan and chyndroitin sulphates" Biochem. J. 381(2004) 175-184 * |
| S. Sibanda et al: "Efficiencies of fragmentation of glycosaminoglycan chloramides of the extracellular matrix by oxidizing and reducing radicals: potential site-specific targets in inflamation?" Free Radical Biology and Medicine 65 (2013) 280-290 * |
| S. Sibanda et al: "One-electron oxidation and reduction of glycosaminoglycan chloramides: A kinetic study" Free Radical Biology and Medicines 63 (2013) 126-134 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020038501A1 (en) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Contipro A.S. | Composition comprising an iodide and a derivative of hyaluronic acid with an oxidative effect, method of preparation thereof and use thereof |
| KR20210049823A (ko) * | 2018-08-23 | 2021-05-06 | 콘티프로 에이.에스. | 요오드화물과 히알루론산 유도체를 포함하는 산화 효과를 가진 조성물, 그 제조 방법 및 그 용도 |
| US11425907B2 (en) | 2018-08-23 | 2022-08-30 | Contipro A.S. | Composition comprising an iodide and a derivative of hyaluronic acid with an oxidative effect, method of preparation thereof and use thereof |
| KR102707202B1 (ko) | 2018-08-23 | 2024-09-13 | 콘티프로 에이.에스. | 요오드화물과 히알루론산 유도체를 포함하는 산화 효과를 가진 조성물, 그 제조 방법 및 그 용도 |
| WO2021148066A1 (en) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Contipro A.S. | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210332161A1 (en) | 2021-10-28 |
| EP3841128A1 (en) | 2021-06-30 |
| US11427652B2 (en) | 2022-08-30 |
| KR20210049110A (ko) | 2021-05-04 |
| KR102713897B1 (ko) | 2024-10-08 |
| CZ2018426A3 (cs) | 2019-10-16 |
| WO2020038500A1 (en) | 2020-02-27 |
| EP3841128B1 (en) | 2024-03-20 |
| JP7366448B2 (ja) | 2023-10-23 |
| JP2021535245A (ja) | 2021-12-16 |
| AR115999A1 (es) | 2021-03-25 |
| BR112021001463A2 (pt) | 2021-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Recent progress on cellulose‐based ionic compounds for biomaterials | |
| Dumont et al. | Processing and antibacterial properties of chitosan-coated alginate fibers | |
| KR102713897B1 (ko) | 히알루론산의 염소화 유도체, 그 제조 방법, 유도체를 포함하는 조성물 및 그 용도 | |
| Weyell et al. | Tailor-made material characteristics of bacterial cellulose for drug delivery applications in dentistry | |
| Zhang et al. | Carboxyl-modified poly (vinyl alcohol)-crosslinked chitosan hydrogel films for potential wound dressing | |
| US7651702B2 (en) | Crosslinking hyaluronan and chitosanic polymers | |
| Sedghi et al. | Preparation of novel chitosan derivative nanofibers for prevention of breast cancer recurrence | |
| Li et al. | A covalently crosslinked polysaccharide hydrogel for potential applications in drug delivery and tissue engineering | |
| Xie et al. | Biocompatible, antibacterial and anti-inflammatory zinc ion cross-linked quaternized cellulose‑sodium alginate composite sponges for accelerated wound healing | |
| Rufato et al. | Antimicrobial and cytocompatible chitosan, N, N, N-trimethyl chitosan, and tanfloc-based polyelectrolyte multilayers on gellan gum films | |
| Jaberifard et al. | A novel insoluble film based on crosslinked-starch with gelatin containing ZnO-loaded halloysite nanotube and bacterial nanocellulose for wound healing applications | |
| CZ2012841A3 (cs) | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití | |
| Abdel-Rahman et al. | Vancomycin-functionalized Eudragit-based nanofibers: Tunable drug release and wound healing efficacy | |
| Lucyszyn et al. | Physicochemical and in vitro biocompatibility of films combining reconstituted bacterial cellulose with arabinogalactan and xyloglucan | |
| Wei et al. | A novel approach for efficient fabrication of chitosan nanoparticles-embedded bacterial nanocellulose conduits | |
| Mao et al. | A novel chitosan-hyaluronic acid-pullulan composite film wound dressing for effectively inhibiting bacteria and accelerating wound healing | |
| Verčimáková et al. | The role of glycerol in manufacturing freeze-dried chitosan and cellulose foams for mechanically stable scaffolds in skin tissue engineering | |
| Patel et al. | Nanocellulose-assisted mechanically tough hydrogel platforms for sustained drug delivery | |
| JP7337406B2 (ja) | ヨウ化物及びヒアルロン酸誘導体を含む酸化作用を有する組成物，その調製方法及びその使用 | |
| WO2018224060A1 (en) | Antimicrobial composition comprising a polysaccharide, a stabilizing agent and triiodide, method of preparation thereof and use thereof | |
| Liu et al. | Comparing two absorbable hemostatic composites produced from plant nanocellulose and bacterial nanocellulose | |
| Orlando | Antibiotic-free antibacterial hydrogels for wound healing applications | |
| Koshy et al. | Minocycline Hydrochloride-infused Polyvinyl Alcohol/Pectin-based bio-nanocomposite antibacterial hydrogel films reinforced with nanofibrillar cellulose from biomass for preventing bactericidal infections in wound dressings | |
| Teixeira | Combinatory effect of antimicrobial and immunomodulatory peptides functionalized onto poly (vinyl alcohol)-cellulosic compounds electrospun mats for the treatment of chronic wounds |