CZ305153B6 - Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ305153B6
CZ305153B6 CZ2014-150A CZ2014150A CZ305153B6 CZ 305153 B6 CZ305153 B6 CZ 305153B6 CZ 2014150 A CZ2014150 A CZ 2014150A CZ 305153 B6 CZ305153 B6 CZ 305153B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hyaluronic acid
group
oligomer
substrate
process according
Prior art date
Application number
CZ2014-150A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014150A3 (cs
Inventor
Radovan Buffa
Ivana Basarabová
Kristina Nešporová
Petra Šedová
Leoš Hromek
Vladimír Velebný
Tereza Ehlová
Ondřej Kotland
Original Assignee
Contipro Biotech S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contipro Biotech S.R.O. filed Critical Contipro Biotech S.R.O.
Priority to CZ2014-150A priority Critical patent/CZ2014150A3/cs
Priority to PL15719591T priority patent/PL3116514T3/pl
Priority to JP2016556890A priority patent/JP6649892B2/ja
Priority to RU2016139420A priority patent/RU2682509C2/ru
Priority to US15/124,827 priority patent/US10023658B2/en
Priority to HUE15719591A priority patent/HUE043758T2/hu
Priority to KR1020167025478A priority patent/KR102420500B1/ko
Priority to BR112016020644A priority patent/BR112016020644A8/pt
Priority to ES15719591T priority patent/ES2710801T3/es
Priority to PCT/CZ2015/000018 priority patent/WO2015135511A1/en
Priority to EP15719591.8A priority patent/EP3116514B1/en
Priority to DK15719591.8T priority patent/DK3116514T3/en
Priority to ARP150100737A priority patent/AR100039A1/es
Publication of CZ305153B6 publication Critical patent/CZ305153B6/cs
Publication of CZ2014150A3 publication Critical patent/CZ2014150A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecných vzorců I, II, III nebo IV, nebo její soli, způsobu jejich přípravy a použití, kde oligomer je napojen na příslušný substrát svým koncovým anomerním centrem přes bifunkční aminolinker pomocí amino respektive imino vazby. Tento typ konjugátů umožňuje uvolnění oligomerů v jejich nativní podobě. Připravené systémy vykázaly zvýšenou biologickou aktivitu proti vybraným liniím rakovinových buněk.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká konjugátů oligomerů kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsobu jejich přípravy a použití.
Pomocí takovýchto konjugátů je možné imobilizovat oligomery kyseliny hyaluronové s možností jejich uvolnění v jejich původní nativní podobě.
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je glukosaminoglykan složený ze dvou opakujících se sacharidických cyklů (3-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a β-( 1,4)-2V-acetyl-D-glukosaminu.
Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.106 g.mol1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Tento značně hydrofilní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šíři pH. Tvoří součást pojivových tkání, kůže, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako hydratace, organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, proliferace a angiogenese.
Vázání oligomerů H4
Jak bylo zmíněno výše, nativní kyselina hyaluronová je lineární polysacharid, který se v organismu poměrně rychle odbourává. První přesvědčivé pokusy připravit hyaluronan s větvenou strukturou byly popsány v roce 2008 Toemmeraasem K. (WO 2008/014787). Zde se jedná o spojení aminoskupiny deacetylovaného hyaluronanu s vyšší molekulovou hmotností s koncovým anomemím centrem oligomeru hyaluronanu pomocí reduktivní aminace. Podobně postupovali autoři dalšího patentového dokumentu Hacker M., Saraf A., Mikos A. G., WO 2008/115799, v případě vázání koncového anomemího centra oligomeru HA na polyetylenimin. K zabezpečení pevného vázání je použita reduktivní aminace, která převádí aminoglykosidy na hydrolyticky extrémně stabilní sekundární aminy. Reakce probíhá při mírně zásaditých podmínkách a zvýšené teplotě a jako redukční činidlo je použito kyanoborohydrid sodný. Vzniklé konjugáty byly použity na enkapsulaci DNA nebo mesenchymálních kmenových buněk, přičemž jako oligomer hyaluronanu je uveden pouze hexamer. Další možnost byla popsána v článku Eur. J. Org. Chem. 2011, 5617-25. Zde je generována v poloze 6 glukosaminové části oligomeru HA aminoskupina, která pak reaguje při mírných podmínkách s NHS estery karboxylových kyselin napojených na uhlíkové nanotrubice. Spojení koncového anomemího centra hyaluronanu s nižší molekulovou hmotností pomocí diamino nebo polyamino linkeru využitím reduktivní aminace popsal Xu (WO 2007/101243). Výsledné substráty byly použity na enkapsulaci aktivních látek. Další možnost byla popsána Carterem (US 2012/0277416), kde byly vázány na koncové anomemí centrum oligomeru HA fosfolipidy. V prvním kroku byl připraven pomocí reduktivní aminace derivát oligomeru s aminem v poloze 1, kteiý byl následně konjugován s aktivní karboxylovou skupinou fosfolipidu. Výsledné konjugáty ukázaly širokou škálu biologických aktivit. Podobný postup vázání na oligomer HA s aminoskupinou na zredukovaném anomemím konci byl publikován
- 1 CZ 305153 B6
Siiskonenovou v roce 2013, kde byla vázána značka 2-aminoacridon. Tento konjugát byl použit na studium biodistribuce fragmentů hyaluronanu v cytosolu.
Nevýhodou výše uvedených postupů je to, že umožňují vznik konjugátů oligomerů nebo polymerů HA, jenž neumožňují jejich zpětné uvolnění v nativní podobě. Příčinou je to, že všechny doposud známé postupy vázání aminů na koncové anomemí centrum jsou spojeny s redukcí, čili s nevratnou změnou koncového cyklu, který zůstává trvale otevřen a neumožňuje zpětné uvolnění oligomerů v nativní podobě. Situaci vystihuje následující Schéma 1:
NH2^/substrat
4^OH reduktívni aminace
OK
R1O
NH .substrát
O ' «'OH
R
Podstata vynálezu
Výše uvedené nevýhody překonávají konjugáty oligomerů HA obecných vzorců I, II, III nebo IV podle stávajícího vynálezu, jenž právě takovéto vratné uvolnění oligomerů HA v nativní podobě umožňují.
Předmětem vynálezu je konjugát oligomerů kyseliny hyaluronové nebo její soli podle kteréhokoliv z obecných vzorců I, II, III nebo IV, (i),
4^NH ,R. .N .substrát R XX xXx
R3 je COOR6 nebo CH2OH, R4 je OH nebo NHCOCH3,
-2CZ 305153 B6
R6 je H nebo je vybrán ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Mg2+ nebo Li+;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci - C30 alkyl, C]-C30 alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S
X je O nebo NH skupina;
v případě, že R3 je COOR6, pak R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
v případě, že R3 je CH2Oh, pak R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
substrát je polysacharid, s výhodou je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinou hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jenž má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol“1, s výhodou 105 g.mol“1.
Struktura vzniklých konjugátů do značné míry závisí na charakteru substituentu X. Pokud je X kyslíkové přemostění -0-, je výrazně zastoupená imino forma. Pokud je X dusíkové přemostění -NH-, dominantní formou je amino s konfigurací beta.
Zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové v konjugátu podle stávajícího vynálezu má 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybraný ze skupiny sestávající z kyseliny (3-(l,3)-D-glukuronové a [3-(l,4)-jV-acetyl-D-glukosaminu.
Podle dalšího provedení konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce I a II definovaných výše, lze připravit způsobem podle stávajícího vynálezu jehož podstatou je, že v prvém kroku olígomer kyseliny hyaluronové reaguje na svém koncovém anomemím centru v poloze 1 s nadbytkem diamino linkeru obecného vzorce H2N-X-R5-X-NH2, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci - C30 alkyl, Cj-C30 alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, jenž volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S a X je O nebo NH skupina; v mírně kyselých podmínkách při pH v rozsahu 3 až 6,99, s výhodou při pH v rozsahu 3 až 6, výhodněji 5 až 6, načež se vyizolují konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diamino linkeru obecného vzorce V a VI
kde substituenty R1 až R6 jsou, jak definovány výše.
Průběh prvého kroku reakce je schématicky znázorněn na Schématu 2 níže.
-3 CZ 305153 B6
Schéma 2:
Reakce probíhá za nadbytku diamino línkem, který statisticky výrazně omezí modifikaci na obou koncích linkeru.
S překvapením se zjistilo, že tato reakce probíhá pouze za přítomnosti určitého množství slabé kyseliny a vody. Pokud byly podmínky neutrální nebo zásadité, nebyla pozorována úspěšná reakce. Pokud byla přítomná silná kyselina typu HC1 nebo H2SO4, docházelo k degradaci oligomerů HA.
Slabě kyselého prostředí o pH v rozsahu 3 až 6,99 je dosaženo přídavkem karboxylové kyseliny do reakčního média, s výhodou kyseliny octové, kyseliny propanové nebo kyseliny mléčné, výhodněji kyseliny octové.
Množství kyseliny je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou v rozsahu 10 až 15 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Dále množství diamino linkeru je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou 10 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Dále platí, že první krok probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
Poté se provede dmhý krok reakce, ve kterém se nechají reagovat konjugáty oligomem kyseliny hyaluronové-diamino linkeru obecného vzorce V a VI, jak byly definovány výše, s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující etanol, isopropanol, metanol nebo dimethylsulfoxid.
Dále platí, že i druhý krok probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
Podle ještě dalšího výhodného provedení způsobu stávajícího vynálezu se nechají reagovat konjugáty oligomerů kyseliny hyaluronové-diaminolinkeru obecného vzorce V a VI, jak byly definovány výše, s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu v přítomnosti redukčního činidla, s výhodou vybraného ze skupiny zahrnující kyanoborohydrid (NaBH3CN) nebo pikolinboran, za vzniku konjugátů obecných vzorců III a IV, kde substrát je vázán hydrolyticky velmi pevnou vazbou.
Množství redukčního činidla je v rozsahu 0,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 3 ekvivalenty, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny.
-4CZ 305153 B6
Obě výše popsané možnosti vazby substrátu aminací nebo reduktivní aminací jsou ukázány na Schématu 3
Schéma 3
OHC^/Substrat h2o
OHC^/Substrat nebo reduktivní amlnace h2o r2o—
R1oA—-TAu, 5 \ «^NH .R. .N. .substrát
R X
r2o substrát
X
IV
Je překvapující, že v průběhu reduktivní aminace, kdy vznikají konjugáty obecných vzorců III a IV (viz Schéma 3 výše) redukce probíhá vydatně jenom na spojení substrát - linker a to díky kompromisním podmínkám, jako jsou reakční teplota, čas, množství redukčního činidla a nebyla pozorovaná redukce spojení oligomer-linker, které má v podstatě taky charakter redukovatelného iminu.
Pokusy spojit koncové anomemí centrum oligomeru HA a konjugátem substrát - linker nebyly úspěšné ani při vyšších teplotách, při kterých už docházelo k peelingovému štěpení oligomerů HA
.substrát
takže k přípravě finálního konjugátu je nutné vázat bifunkční linker nejprve na oligomer.
Z uvedeného vyplývá, že při přípravě konjugátů podle vynálezu bylo nutné najít reakční podmínky, které se nakonec nacházely v poměrně úzkém rozmezí (pH v slabě kyselé oblasti, opatrná redukce ...). Výsledné konjugáty obecných vzorců I, II, III, IV umožňují na rozdíl od již známých řešení, uvolňovat oligomery hyaluronanu v jejich původní nativní podobě, což je klíčové z hlediska jejich biologické aktivity. Nutnou podmínkou je, aby substrát obsahoval aldehydické skupiny, čehož je možné poměrně jednoduše dosáhnout chemickou modifikací například oxidací v případě polysacharidů obsahujících OH skupiny.
Realizace řešení popsaných v tomto vynálezu není technologicky komplikovaná a nevyžaduje použití drahých chemikálií, rozpouštědel nebo izolačních postupů.
Jak již bylo uvedeno výše, konjugát podle stávajícího vynálezu zpětné uvolnění umožňuje:
-5CZ 305153 B6
amino forma it
R' ,2
R ,4OH
R ,3
R imino forma
NH ^substrát
Možnost vratné imobilizace je velmi důležitá v případech, kde je nutné zachovat původní strukturu oligomerů kvůli jejich biologické aktivitě, respektive biokompatibilitě. Je známo, že některé typy oligomerů HA vykazují biologickou aktivitu například na rakovinové buňky.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu se konjugáty obecných vzorců I až IV, jak byly definovány výše, s výhodou použijí jako nosiče biologicky aktivních oligomerů ve farmacii a biomedicíně, nebo je možné je použít pro přípravu materiálů s antirakovinovým účinkem. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, znamená soli konjugátů HA podle vynálezu, jenž jsou bezpečné a účinné pro in vivo použití a mají požadovanou biologickou aktivitu. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují s výhodou ionty alkalických kovů nebo iontů kovů alkalických zemin, výhodněji Na+, K+, Mg+ nebo Li+.
Termín „polysacharid“ znamená polysacharid, jako například kyselinu hyaluronovou, její farmaceuticky přijatelnou sůl, škrob, glykogen, celulózu atd., jenž obsahují po oxidaci jejich OH skupin alespoň jednu aldehydickou skupinu.
Termín „konjugát“ znamená sloučeninu vzniklou spojením pomocí kovalentní vazby dvou nebo více chemických sloučenin. Konjugát podle stávajícího vynálezu vzniká spojením oligomerů HA, linkeru za vzniku konjugátu oligomer HA-linker a následně jeho spojením se substrátem, neboli polysacharidem, s výhodou kyselinou hyaluronovou, za vzniku konjugátu oligomer HA-linkersubstrát.
Termín „oligomer kyseliny hyaluronové“ znamená oligomer kyseliny hyaluronové obsahující střídavě se opakující sacharidické cykly (3-(l,3)-D-glukuronovou a β-( 1,4)-A-acetyl-D-glukosamin. S výhodou je počet sacharidických cyklů 2 až 18.
Termín „zbytek oligomerů kyseliny hyaluronové“ znamená alespoň jeden sacharidický cyklus oligomerů kyseliny hyaluronové, kterým je (3-(l,4)-/V-acetyl-D-glukosamin nebo kyselina β(1,3)-D-glukuronová.
V případě, že koncovým sacharidickým cyklem, navázaným k linkeru přes své anomemí centrum, je kyselina (3-(l,3)-D-glukuronová, je tímto jedním sacharidickým cyklem β-(1,4)-Αacetyl-D-glukosamin.
V případě, že koncovým sacharidickým cyklem, navázaným k linkeru přes své anomemí centrum, je β-( 1,4)-N-acetyl-D-glukosamin, je tímto jedním sacharidickým cyklem kyselina β(1,3 )-D-glukuronová.
-6CZ 305153 B6
V případě, že zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje více než jeden sacharidický cyklus platí, že se sacharidické cykly kyseliny (3-(l,3)-D-glukuronové a β-( 1,4)-A-acetyl-Dglukosaminu střídavě vzájemně opakují.
Termín „nadbytek“ znamená množství diamino linkeru, které je vyšší než jeden ekvivalent, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Termín „vyizoluje“ znamená, že se po ukončení reakce reakční směs neutralizuje a vysrážený reakční produkt se odfiltruje a vysuší.
Objasnění výkresu
Obr. 1 ukazuje průběh inhibice růstu imortalizovaných karcinogenních buněk v procentech v procentech neovlivněné kontroly.
Příklady uskutečnění vynálezu
Zde používaný výraz ekvivalent (eq) se vztahuje na disacharid kyseliny hyaluronové, není-li uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Molekulová hmotnost výchozí kyseliny hyaluronové (zdroj: CPN spol. s r.o., Dolní Dobrouč, ČR) je hmotnostně střední v rozsahu 104 až 106 g.mol“1 a byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Oligomery kyseliny hyaluronové obsahující 2 až 18 sacharidických cyklů byly připraveny enzymatickou degradací polymeru o vyšší molekulové hmotnosti.
DS = stupeň substituce = 100 % * (molámí množství navázaného substituentu nebo modifikovaného disacharidu) / (molámí množství všech disacharidů)
Příklad 1 Příprava HA-aldehydu oxidovaného v poloze 6-glukosaminové části.
Oxidace kyseliny hyaluronové
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (1 g, 200 kDa), s obsahem NaCl 1 %, TEMPO (0,01 eq) a NaHCO3 (5 eq.), se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq) pod dusíkem. Směs se míchala 12 h při teplotě 0 °C, pak se přidal 0,1 g etanolu a směs byla míchaná ještě 1 hodinu. Výsledný roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2 % a dialyzován oproti směsi (0,1 % NaCl, 0,1 % NaHCO3) 3-krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7-krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR) 'H NMR (D2O) δ 5,26 (s, 1H, polymer-C//(OH)2)
HSQC (D2O cross signál 5,26 ppm (’H) - 90ppm(13C) (polymer-CH(OH)2)
Příklad 2 Příprava konjugátu oktasacharidu HA (HA-8) s dihydrazidadipátem
Oktasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 5 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (6 ekvivalentů) a kyselina octová (15 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 72 h při pH 4. Výsledná směs byla neutralizována sNaHCO3 a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
-7CZ 305153 B6 *H NMR (D2O) δ 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-C//-NH- beta), žádný signál původního koncového anomemího centra (-O-CZT-OH-alfa)
Příklad 3 Příprava konjugátu trisacharidu HA (HA-3) s dihydrazidadipátem
Trisacharid HA (končící glukuronovou kyselinou) byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 7 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (25 ekvivalentů) a kyselina octová (25 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 150 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována sNaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
'HNMR(D2O) δ 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-C/7-NH- beta), žádný signál původního koncového anomemího centra (-O-Cfí-OH-alfa)
Příklad 4 Příprava konjugátu oktadeka HA (HA-18) s dihydrazidadipátem
Oktasacharid HA (končící glukosaminem) byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 5 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (15 ekvivalentů) a kyselina octová (20 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 40 °C po dobu 24 h při pH 5. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
’H NMR (D2O) δ 4,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta),
Příklad 5 Příprava konjugátu dekasacharidu HA (HA-10) s O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem
Dekasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 3 %. Pak byl přidán O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem (5 ekvivalentů) a kyselina mléčná (5 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 100 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
’H NMR (D2O) δ 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H, -O-C77-N- Z-izomer), δ 6,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H, -O-CZf=N- E-izomer),
Příklad 6 Příprava konjugátu tetrasacharidu HA (HA-4) s terephthaloyl dihydrazidem.
Tetrasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 3 %. Pak byl přidán terephthaloyl dihydrazid (5 ekvivalentů) a kyselina propanová (6 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 100 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
‘H NMR (D2O) δ 4,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta),
Příklad 7 Vázání konjugátu HA-8 - dihydrazidoadipat (Příklad 2) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) reduktivní aminací
0,01 g konjugátu připraveného podle Příkladu 2 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 6x 105 g.moE1) a 5 ekvivalentů picolin boranu. Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 24 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 2,85, 3,12 (m,m diastereotropní pár, 2H, -NH-CH-polymer)
-8CZ 305153 B6
DOSY NMR (D2O) δ 4,24 (d, J - 9,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta), má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signály diastereotropních vodíků 2,85 a 3,12.
Příklad 8 Vázání konjugátu HA-3 - dihydrazidadipat (Příklad 3) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) reduktivní aminací
0,01 g konjugátu připraveného podle Příkladu 3 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol“1) a 0,3 ekvivalentů kyanoborohydridu sodného. Směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 72 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
1H NMR (D2O) δ 2,89, 3,04 (m,m diastereotropní pár, 2H, -NH-C/fy-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-C/Z-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signály diastereotropních vodíků 2,89 a 3,04.
Příklad 9 Vázání konjugátu HA-8 - dihydrazidadipat (Příklad 2) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,1 g konjugátu připraveného podle příkladu 2 bylo rozpuštěno ve směsi voda/DMSO v poměru 1/1 v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,1 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol”1) Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 72 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 7,48 (m, 1H, -N=C/Z-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-CZ/-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signál 7,48.
Příklad 10 Vázání konjugátu HA-18 - dihydrazidadipat (Příklad 4) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,1 g konjugátu připraveného podle příkladu 4 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,1 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol”1) Směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 100 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 7,47 (m, 1H, -N=CH-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signál 7,47.
Příklad 11 Vázání konjugátu HA-10 - O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem (Příklad 5) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,01 g konjugátu připraveného podle příkladu 5 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol“1) Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 48 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
-9CZ 305153 B6
DOSY NMR (D2O) δ 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H, -O-C/Z-NH- Z-izomer), δ 6,89 (d, J = 6 Hz, 1H, -O-CZ7=N- E-izomer) mají stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností.
Příklad 12 Biologické testování konjugátu připraveného podle příkladu 8
Stanovení viability linie A2058 po ovlivnění konjugátem připraveným podle příkladu 8: Buněčná linie kultivovaná za standardních podmínek (médium DMEM s 10 % FBS, 37 °C, 5 % CO2) byla nasazená na 4 96jamkové kultivační panely v hustotě 5000 buněk/jamka a inkubovaná ve 200 μΐ média 24 hod. Poté bylo kultivační médium vyměněno za čerstvé médium obsahující konjugát (Příklad 8) v koncentracích 1000, 100 a 10 μg/ml. Kontrolním buňkám bylo médium vyměněno za čerstvé bez obsahu konjugátu. Ihned po ovlivnění byla na prvním panelu metodou MTT změřena viabilita buněk. Stručně, 20 μΐ roztoku MTT (5 mg/ml) bylo přidáno k buňkám a společně byly vzorky inkubovány 2,5 hod ve tmě při 37 °C. Po inkubaci bylo kultivační médium odsáto a monovrstva buněk byla lyžována směsí DMSO a izopropanolu (1:1) s 10 % Triton X-100. Vzniklé zbavení v jednotlivých jamkách panelu bylo měřeno pomocí destičkového spektrofotometru (absorbance při 570 nm s korekcí při 690 nm). Toto měření bylo opakováno i na zbylých panelech každých 24 hod. Výsledná viabilita se vypočítala jako poměr absorbance vzorku v daném čase a času TO.
A2058 je imortalizovaná buněčná linie odvozená od lidského melanomu, je silně invazivní a je z tohoto důvodu používána často jako model tumorigeneze a metastázování.
Výsledky inhibice růstu buněk v procentech jsou popsány na Obr. 1, z něhož je patrné, že inhibice růstu buněk exponenciálně v čase roste vlivem působení konjugátu podle vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Konjugát oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli podle kteréhokoliv z obecných vzorců I, II, III nebo IV, 4NH R XL .substrát R xX X (i), r2o
    OH
    R1O
    ΙΨ _R. .NH .substrát xXx x (IV),
    - 10CZ 305153 B6 kde
    R3 je COOR6 nebo CH2OH,
    R4 je OH nebo NHCOCH3,
    R6 je H+ nebo je vybrán ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Mg2+ nebo Li+;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující C]-C30 alkyl, C!-C3o alkylaryl, nebo C]-C3o alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S;
    X je O nebo NH skupina;
    v případě, že R3 je COOR6, R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
    v případě, že R3 je CH2OH, R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
    zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybrán ze skupiny sestávající z kyseliny |3-(l,3)-D-glukuronové a β-(1,4)-Nacetyl-D-glukosaminu;
    substrát je polysacharid.
  2. 2. Konjugát podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharid je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  3. 3. Konjugát podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol1, s výhodou 105 g.mor1.
  4. 4. Způsob přípravy konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce I a II definovaných v nároku, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronovédiaminolinker obecného vzorce V a VI
    R (V), ,3 (VI) kde
    R3 je COOR6 nebo CH2OH,
    - 11 CZ 305153 B6
    R4jeOH nebo NHCOCH3,
    R6 je H nebo farmaceuticky přijatelná sůl;
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C30 alkyl, C]-C3o alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S;
    X je O nebo NH skupina;
    v případě, že R3 je COOR6, pak R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
    v případě, že R3 je -CH2OH, pak R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
    zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybraný ze skupiny sestávající z kyseliny [3-(l,3)-D-glukuronové a β-(1,4)-Nacetyl-D-glukosaminu;
    se nechají reagovat s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že substrát je polysacharid, s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol-1, s výhodou 105 g.mol-1.
  7. 7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
  8. 8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující etanol, isopropanol, metanol nebo dimethylsulfoxid.
  9. 9. Způsob přípravy konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce III a IV definovaných v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinkcr obecného vzorce V a VI se dále nechají reagovat s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu v přítomnosti redukčního činidla.
  10. 10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že redukční činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující kyanoborohydrid, nebo pikolinboran.
  11. 11. Způsob přípravy podle nároku 9 nebo nároku 10, vyznačující se tím, že množství redukčního činidla je v rozsahu 0,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 3 ekvivalenty, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny.
  12. 12. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 11, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinker obecného vzorce V a VI se připraví tak, že oligomer kyseliny hyaluronové reaguje na svém koncovém anomemím centru v poloze 1 s nadbytkem diaminolinkeru obecného vzorce H2N-X-R5-X-NH2, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C30 alkyl, C,-C3o alkylaryl nebo C!-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden
    - 12CZ 305153 B6 nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S a X je O nebo NH skupina; při pH v rozsahu 3 až 6,99, načež se konjugát oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinkeru obecného vzorce V a VI vyizoluje.
  13. 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce probíhá při pH v rozsahu 3 až 6, s výhodou v rozsahu 5 až 6.
  14. 14. Způsob přípravy podle nároku 12 nebo nároku 13, vyznačující se tím, že reakce probíhá v přítomnosti karboxylové kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu propanovou nebo kyselinu mléčnou, s výhodou kyselinu octovou.
  15. 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že množství karboxylové kyseliny je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou v rozmezí 10 až 15 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny jako substrátu.
  16. 16. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 12ažl5, vyznačující se tím, že nadbytek linkeru je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou 10 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny jako substrátu.
  17. 17. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
  18. 18. Použití konjugátů definovaných v nárocích 1 až 3 jako nosičů biologicky aktivních oligomerů ve farmacii a biomedicíně.
  19. 19. Použití konjugátů definovaných v nárocích 1 až 3 pro přípravu materiálů s antirakovinovým účinkem.
    výkres
    - 13 CZ 305153 B6 T24
    T48 T72
CZ2014-150A 2014-03-11 2014-03-11 Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití CZ2014150A3 (cs)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2014-03-11 Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
PL15719591T PL3116514T3 (pl) 2014-03-11 2015-03-10 Koniugaty oligomeru kwasu hialuronowego lub jego soli, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
JP2016556890A JP6649892B2 (ja) 2014-03-11 2015-03-10 ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩，その調製法及びその使用
RU2016139420A RU2682509C2 (ru) 2014-03-11 2015-03-10 Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение
US15/124,827 US10023658B2 (en) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
HUE15719591A HUE043758T2 (hu) 2014-03-11 2015-03-10 Hialuronsav vagy annak sója oligomerjének konjugátumai, eljárás azok elõállítására és azok alkalmazása
KR1020167025478A KR102420500B1 (ko) 2014-03-11 2015-03-10 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 용도
BR112016020644A BR112016020644A8 (pt) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugado de um oligômero de ácido hialurônico ou um sal do mesmo, método de preparação e uso
ES15719591T ES2710801T3 (es) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugados de oligómero de ácido hialurónico o sal del mismo, procedimiento de preparación de los mismos y utilización de los mismos
PCT/CZ2015/000018 WO2015135511A1 (en) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
EP15719591.8A EP3116514B1 (en) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
DK15719591.8T DK3116514T3 (en) 2014-03-11 2015-03-10 Conjugates of an oligomer of hyaluronic acid or salt thereof, process for its preparation, and use thereof
ARP150100737A AR100039A1 (es) 2014-03-11 2015-03-11 Conjugados de oligómero de ácido hialurónico o de una sal del mismo, método de preparación del mismo y uso del mismo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2014-03-11 Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ305153B6 true CZ305153B6 (cs) 2015-05-20
CZ2014150A3 CZ2014150A3 (cs) 2015-05-20

Family

ID=53039131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2014-03-11 Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10023658B2 (cs)
EP (1) EP3116514B1 (cs)
JP (1) JP6649892B2 (cs)
KR (1) KR102420500B1 (cs)
AR (1) AR100039A1 (cs)
BR (1) BR112016020644A8 (cs)
CZ (1) CZ2014150A3 (cs)
DK (1) DK3116514T3 (cs)
ES (1) ES2710801T3 (cs)
HU (1) HUE043758T2 (cs)
PL (1) PL3116514T3 (cs)
RU (1) RU2682509C2 (cs)
WO (1) WO2015135511A1 (cs)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015135511A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Contipro Biotech S.R.O. Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
US9999678B2 (en) 2012-11-27 2018-06-19 Contipro A.S. C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof
US10414832B2 (en) 2015-06-26 2019-09-17 Contipro A.S Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof
US10617711B2 (en) 2014-06-30 2020-04-14 Contipro A.S. Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof
US10618984B2 (en) 2016-06-27 2020-04-14 Contipro A.S. Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof
US10689464B2 (en) 2015-03-09 2020-06-23 Contipro A.S. Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof
US10759878B2 (en) 2015-06-15 2020-09-01 Contipro A.S. Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210386863A1 (en) * 2018-10-24 2021-12-16 Phi Biomed Inc. Drug conjugate prepared using aldehyde group at end of hyaluronic acid
KR20220005465A (ko) * 2019-04-19 2022-01-13 조인테라퓨틱스 에스알엘 작용화된 히알루론산의 가교결합 중합체 및 염증 상태의 치료에서의 이의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014784A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Fidia Farmaceutici S.P.A. Antitumoral bioconjugates of hyaluronic acid or its derivatives obtained by indirect chemical conjugation
WO2008012365A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Drug delivery system based on regioselectively amidated hyaluronic acid
WO2009074678A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Anticancer conjugates of camptothecin to hyaluronic acid
US20120277416A1 (en) * 2005-09-21 2012-11-01 Kode Biotech Limited Cell surface coating with hyaluronic acid oligomer derivative
CZ304512B6 (cs) * 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
GB1527592A (en) 1974-08-05 1978-10-04 Ici Ltd Wound dressing
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
JPH02133401A (ja) * 1988-11-14 1990-05-22 Kao Corp 糖誘導体の製造法
US5522879A (en) 1991-11-12 1996-06-04 Ethicon, Inc. Piezoelectric biomedical device
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
NL9700003A (nl) 1993-09-28 1997-07-01 House Foods Corp Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica.
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
AU697739B2 (en) 1994-03-14 1998-10-15 Seikagaku Corporation Material to be worn on the eyeball
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
JP3913794B2 (ja) * 1994-07-22 2007-05-09 生化学工業株式会社 グリコサミノグリカン誘導体、該誘導体のアクリルアミド共重合体ゲル及び酵素同定法
DK0783325T3 (da) 1994-09-27 2000-05-01 Nycomed Imaging As Kontrastmiddel
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
JP3308742B2 (ja) 1994-11-17 2002-07-29 生化学工業株式会社 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
ATE220691T1 (de) 1995-03-07 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Fotochemisch vernetzte polysaccharidderivate zur chromatographischen trennung von enantiomeren
JP3942205B2 (ja) * 1995-07-24 2007-07-11 生化学工業株式会社 神経疾患の治療剤
IL123500A (en) 1995-08-29 2003-06-24 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composite biomaterials for preventing post-surgical adhesions of tissues
US5789462A (en) 1995-09-13 1998-08-04 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
JP4247846B2 (ja) 1997-07-03 2009-04-02 デュピュイ・スパイン・インコーポレーテッド 架橋ポリサッカリド薬物キャリア
AU758575C (en) 1998-04-30 2003-11-20 Maruha Corporation Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds
HUP0101777A3 (en) 1998-05-07 2003-04-28 Tno Process for selective oxidation of primary alcohols
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
ES2203230T3 (es) 1998-12-23 2004-04-01 Esparma Gmbh Hialuronatoliasa como promotor de penetracion en agentes topicos.
DE19917614C2 (de) 1999-04-19 2001-07-05 Thueringisches Inst Textil Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen
US6288043B1 (en) 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
WO2001034657A1 (en) 1999-11-08 2001-05-17 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process of oxidising primary alcohols
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
US6498269B1 (en) 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
WO2002048197A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
EP1217008B1 (en) 2000-12-19 2006-03-01 Seikagaku Corporation Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
FR2819808B1 (fr) 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
CA2435491C (en) 2001-01-31 2010-02-02 Seikagaku Corporation Crosslinked polysaccharide sponge
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
ITPD20020064A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem
JP3975267B2 (ja) 2002-06-03 2007-09-12 独立行政法人産業技術総合研究所 多糖物質のアシル化方法
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US20050126338A1 (en) 2003-02-24 2005-06-16 Nanoproducts Corporation Zinc comprising nanoparticles and related nanotechnology
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
EP1607405B1 (en) 2003-03-11 2011-05-04 Seikagaku Corporation Photocrosslinked polysaccharide composition and process for producing the same
ES2226567B1 (es) 2003-06-20 2006-07-01 Universidad De Santiago De Compostela Nanoparticulas de acido hialuronico.
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005014655A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein
US7235295B2 (en) 2003-09-10 2007-06-26 Laurencin Cato T Polymeric nanofibers for tissue engineering and drug delivery
CA2538793C (en) 2003-09-19 2011-01-11 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
ITMI20040605A1 (it) 2004-03-29 2004-06-29 Coimex S C R L United Companie Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso
JP2008505716A (ja) 2004-07-09 2008-02-28 ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワーク及びその用途
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
DK1817347T3 (en) 2004-11-24 2017-08-14 Albumedix As Process for Crosslinking Hyaluronic Acid with Divinyl Sulfone
US7680038B1 (en) 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
WO2007004675A1 (ja) 2005-07-06 2007-01-11 Seikagaku Corporation 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
EP1968499A1 (en) 2005-12-14 2008-09-17 Anika Therapeutics Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
EP1826274A1 (en) 2006-02-24 2007-08-29 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
US20100273734A1 (en) 2006-02-28 2010-10-28 Novozymes Biopolymer A/S Derivatives of Hyaluronic Acids
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
CN101501075B (zh) 2006-08-04 2013-07-10 诺维信生物制药丹麦公司 支化透明质酸和制造方法
US20080063617A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
RU2432181C2 (ru) 2006-12-22 2011-10-27 Кромафарма Гезельшафт М.Б.Х. Применение полимеров
EP1942117A1 (en) 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
WO2008115799A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 William Marsh Rice University Novel gene delivery vectors for human mesenchymal stem cells
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
RU2471867C2 (ru) 2007-06-19 2013-01-10 Тамара П. Уваркина Гиалуронидаза и способ ее применения
JP5393662B2 (ja) 2007-06-22 2014-01-22 イノベイティブ サーフェイス テクノロジーズ， インコーポレイテッド 潜在反応基を含有するナノ繊維
US8268638B2 (en) 2007-07-18 2012-09-18 Advantageous Systems, Llc Methods and apparatuses for detecting analytes in biological fluid of an animal
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
US7976825B2 (en) 2007-12-06 2011-07-12 Janos Borbely Cancer cell diagnosis by targeting delivery of nanodevices
BRPI0908352A2 (pt) 2008-02-11 2015-07-28 Basf Se Processo para produzir estruturas porosas, estrutura porosa, e, uso da mesma
WO2009108100A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Ipr-Systems Sweden Ab Composition for the formation of gels
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
JP2010014784A (ja) 2008-07-01 2010-01-21 Fuji Xerox Co Ltd 光書込型表示装置、書込装置、及び光書き込み方法
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
US9228027B2 (en) 2008-09-02 2016-01-05 Allergan Holdings France S.A.S. Threads of Hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
CZ301555B6 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
JP2010138276A (ja) 2008-12-11 2010-06-24 Nipro Corp ヒアルロン酸単糸の製造方法
US9273191B2 (en) 2009-02-21 2016-03-01 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
AU2010215199B2 (en) 2009-02-21 2015-01-15 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
WO2010095049A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
CZ2009168A3 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
US20120219554A2 (en) 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
JP2012529509A (ja) 2009-06-09 2012-11-22 ラックス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 眼科用用途のための局所薬物送達システム
RU2533619C2 (ru) * 2009-07-27 2014-11-20 Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови
SG178146A1 (en) 2009-07-30 2012-03-29 Carbylan Biosurgery Inc Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
US9132201B2 (en) 2009-11-11 2015-09-15 University Of Twente, Institute For Biomedical And Technical Medicine (Mira) Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
EP2498830B1 (en) 2009-11-11 2016-09-21 University of Twente, Institute for Biomedical Technology and Technical Medicine (MIRA) Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
US20110111012A1 (en) 2009-11-12 2011-05-12 Hemcon Medical Technologies, Inc. Nanomaterial wound dressing assembly
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ2009836A3 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
WO2011163568A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 University Of Kansas Conjugates comprising an n-oxime bond and associated methods
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ302994B6 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
ITTO20110428A1 (it) 2011-05-13 2012-11-14 Rottapharm Spa Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia
BR112014009292B1 (pt) 2011-10-18 2021-06-15 Heiq Pty Ltd Processo para a preparação de fibras
CZ303879B6 (cs) * 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ2012282A3 (cs) * 2012-04-25 2013-11-06 Contipro Biotech S.R.O. Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi
CZ304303B6 (cs) 2012-11-27 2014-02-19 Contipro Biotech S.R.O. Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití
CZ2012842A3 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
CZ2012844A3 (cs) 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CN103505736A (zh) 2013-09-23 2014-01-15 天津大学 基于改性透明质酸的高分子脂质体及其制备方法
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014784A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Fidia Farmaceutici S.P.A. Antitumoral bioconjugates of hyaluronic acid or its derivatives obtained by indirect chemical conjugation
US20120277416A1 (en) * 2005-09-21 2012-11-01 Kode Biotech Limited Cell surface coating with hyaluronic acid oligomer derivative
WO2008012365A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Drug delivery system based on regioselectively amidated hyaluronic acid
WO2009074678A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Anticancer conjugates of camptothecin to hyaluronic acid
CZ304512B6 (cs) * 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wei X et al.: Hyaluronic acid-based nanogel-drug conjugates with enhanced anticancer activity designed for targeting of CD44-positive and drug-resistant tumors, Bioconjug. Chem. 2013, 24(4), 658-668 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9999678B2 (en) 2012-11-27 2018-06-19 Contipro A.S. C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof
WO2015135511A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Contipro Biotech S.R.O. Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
US10023658B2 (en) 2014-03-11 2018-07-17 Contipro A.S. Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof
US10617711B2 (en) 2014-06-30 2020-04-14 Contipro A.S. Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof
US10689464B2 (en) 2015-03-09 2020-06-23 Contipro A.S. Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof
US10759878B2 (en) 2015-06-15 2020-09-01 Contipro A.S. Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups
US10414832B2 (en) 2015-06-26 2019-09-17 Contipro A.S Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof
US10618984B2 (en) 2016-06-27 2020-04-14 Contipro A.S. Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR102420500B1 (ko) 2022-07-13
US20170015759A1 (en) 2017-01-19
US10023658B2 (en) 2018-07-17
BR112016020644A2 (cs) 2017-08-15
KR20160125999A (ko) 2016-11-01
EP3116514B1 (en) 2019-01-02
WO2015135511A1 (en) 2015-09-17
RU2682509C2 (ru) 2019-03-20
ES2710801T3 (es) 2019-04-26
RU2016139420A3 (cs) 2018-09-13
JP2017508050A (ja) 2017-03-23
EP3116514A1 (en) 2017-01-18
HUE043758T2 (hu) 2019-09-30
AR100039A1 (es) 2016-09-07
CZ2014150A3 (cs) 2015-05-20
JP6649892B2 (ja) 2020-02-19
BR112016020644A8 (pt) 2018-04-03
PL3116514T3 (pl) 2019-06-28
RU2016139420A (ru) 2018-04-11
DK3116514T3 (en) 2019-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ305153B6 (cs) Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
JP5945504B2 (ja) ヒアルロン酸の酸化誘導体，その調製方法及びその修飾方法
JP5886754B2 (ja) ヒアルロン酸の酸化誘導体の調製方法及びその修飾方法
Benediktsdóttir et al. Synthesis of N, N, N-trimethyl chitosan homopolymer and highly substituted N-alkyl-N, N-dimethyl chitosan derivatives with the aid of di-tert-butyldimethylsilyl chitosan
US5463022A (en) N-acetylcarboxymethylchitosan derivatives and process for preparation thereof
Yan et al. Preparation of N-succinyl-chitosan and their physical-chemical properties as a novel excipient
Rathinam et al. Selective synthesis of N, N, N-trimethylated chitosan derivatives at different degree of substitution and investigation of structure-activity relationship for activity against P. aeruginosa and MRSA
US20110306567A1 (en) Polysaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain
Buffa et al. Synthesis and study of branched hyaluronic acid with potential anticancer activity
US20120190839A1 (en) Active esterified polysaccharide and method for producing same
Zhang Regioselective synthesis of curdlan derivatives
US20110212907A1 (en) Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain
Rek et al. Biophysical investigation of recombinant K5 lyase: Structural implications of substrate binding and processing
CZ2004579A3 (cs) Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných karbamátovou vazbou