CZ305153B6 - Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305153B6 CZ305153B6 CZ2014-150A CZ2014150A CZ305153B6 CZ 305153 B6 CZ305153 B6 CZ 305153B6 CZ 2014150 A CZ2014150 A CZ 2014150A CZ 305153 B6 CZ305153 B6 CZ 305153B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- group
- oligomer
- substrate
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Řešení se týká konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecných vzorců I, II, III nebo IV, nebo její soli, způsobu jejich přípravy a použití, kde oligomer je napojen na příslušný substrát svým koncovým anomerním centrem přes bifunkční aminolinker pomocí amino respektive imino vazby. Tento typ konjugátů umožňuje uvolnění oligomerů v jejich nativní podobě. Připravené systémy vykázaly zvýšenou biologickou aktivitu proti vybraným liniím rakovinových buněk.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká konjugátů oligomerů kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsobu jejich přípravy a použití.
Pomocí takovýchto konjugátů je možné imobilizovat oligomery kyseliny hyaluronové s možností jejich uvolnění v jejich původní nativní podobě.
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je glukosaminoglykan složený ze dvou opakujících se sacharidických cyklů (3-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a β-( 1,4)-2V-acetyl-D-glukosaminu.
Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.106 g.mol1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Tento značně hydrofilní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šíři pH. Tvoří součást pojivových tkání, kůže, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako hydratace, organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, proliferace a angiogenese.
Vázání oligomerů H4
Jak bylo zmíněno výše, nativní kyselina hyaluronová je lineární polysacharid, který se v organismu poměrně rychle odbourává. První přesvědčivé pokusy připravit hyaluronan s větvenou strukturou byly popsány v roce 2008 Toemmeraasem K. (WO 2008/014787). Zde se jedná o spojení aminoskupiny deacetylovaného hyaluronanu s vyšší molekulovou hmotností s koncovým anomemím centrem oligomeru hyaluronanu pomocí reduktivní aminace. Podobně postupovali autoři dalšího patentového dokumentu Hacker M., Saraf A., Mikos A. G., WO 2008/115799, v případě vázání koncového anomemího centra oligomeru HA na polyetylenimin. K zabezpečení pevného vázání je použita reduktivní aminace, která převádí aminoglykosidy na hydrolyticky extrémně stabilní sekundární aminy. Reakce probíhá při mírně zásaditých podmínkách a zvýšené teplotě a jako redukční činidlo je použito kyanoborohydrid sodný. Vzniklé konjugáty byly použity na enkapsulaci DNA nebo mesenchymálních kmenových buněk, přičemž jako oligomer hyaluronanu je uveden pouze hexamer. Další možnost byla popsána v článku Eur. J. Org. Chem. 2011, 5617-25. Zde je generována v poloze 6 glukosaminové části oligomeru HA aminoskupina, která pak reaguje při mírných podmínkách s NHS estery karboxylových kyselin napojených na uhlíkové nanotrubice. Spojení koncového anomemího centra hyaluronanu s nižší molekulovou hmotností pomocí diamino nebo polyamino linkeru využitím reduktivní aminace popsal Xu (WO 2007/101243). Výsledné substráty byly použity na enkapsulaci aktivních látek. Další možnost byla popsána Carterem (US 2012/0277416), kde byly vázány na koncové anomemí centrum oligomeru HA fosfolipidy. V prvním kroku byl připraven pomocí reduktivní aminace derivát oligomeru s aminem v poloze 1, kteiý byl následně konjugován s aktivní karboxylovou skupinou fosfolipidu. Výsledné konjugáty ukázaly širokou škálu biologických aktivit. Podobný postup vázání na oligomer HA s aminoskupinou na zredukovaném anomemím konci byl publikován
- 1 CZ 305153 B6
Siiskonenovou v roce 2013, kde byla vázána značka 2-aminoacridon. Tento konjugát byl použit na studium biodistribuce fragmentů hyaluronanu v cytosolu.
Nevýhodou výše uvedených postupů je to, že umožňují vznik konjugátů oligomerů nebo polymerů HA, jenž neumožňují jejich zpětné uvolnění v nativní podobě. Příčinou je to, že všechny doposud známé postupy vázání aminů na koncové anomemí centrum jsou spojeny s redukcí, čili s nevratnou změnou koncového cyklu, který zůstává trvale otevřen a neumožňuje zpětné uvolnění oligomerů v nativní podobě. Situaci vystihuje následující Schéma 1:
NH2^/substrat
4^OH reduktívni aminace
OK
R1O
NH .substrát
O ' «'OH
R
Podstata vynálezu
Výše uvedené nevýhody překonávají konjugáty oligomerů HA obecných vzorců I, II, III nebo IV podle stávajícího vynálezu, jenž právě takovéto vratné uvolnění oligomerů HA v nativní podobě umožňují.
Předmětem vynálezu je konjugát oligomerů kyseliny hyaluronové nebo její soli podle kteréhokoliv z obecných vzorců I, II, III nebo IV, (i),
4^NH ,R. .N .substrát R XX xXx
R3 je COOR6 nebo CH2OH, R4 je OH nebo NHCOCH3,
-2CZ 305153 B6
R6 je H nebo je vybrán ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Mg2+ nebo Li+;
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci - C30 alkyl, C]-C30 alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S
X je O nebo NH skupina;
v případě, že R3 je COOR6, pak R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
v případě, že R3 je CH2Oh, pak R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;
substrát je polysacharid, s výhodou je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinou hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jenž má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol“1, s výhodou 105 g.mol“1.
Struktura vzniklých konjugátů do značné míry závisí na charakteru substituentu X. Pokud je X kyslíkové přemostění -0-, je výrazně zastoupená imino forma. Pokud je X dusíkové přemostění -NH-, dominantní formou je amino s konfigurací beta.
Zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové v konjugátu podle stávajícího vynálezu má 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybraný ze skupiny sestávající z kyseliny (3-(l,3)-D-glukuronové a [3-(l,4)-jV-acetyl-D-glukosaminu.
Podle dalšího provedení konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce I a II definovaných výše, lze připravit způsobem podle stávajícího vynálezu jehož podstatou je, že v prvém kroku olígomer kyseliny hyaluronové reaguje na svém koncovém anomemím centru v poloze 1 s nadbytkem diamino linkeru obecného vzorce H2N-X-R5-X-NH2, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci - C30 alkyl, Cj-C30 alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, jenž volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S a X je O nebo NH skupina; v mírně kyselých podmínkách při pH v rozsahu 3 až 6,99, s výhodou při pH v rozsahu 3 až 6, výhodněji 5 až 6, načež se vyizolují konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diamino linkeru obecného vzorce V a VI
kde substituenty R1 až R6 jsou, jak definovány výše.
Průběh prvého kroku reakce je schématicky znázorněn na Schématu 2 níže.
-3 CZ 305153 B6
Schéma 2:
Reakce probíhá za nadbytku diamino línkem, který statisticky výrazně omezí modifikaci na obou koncích linkeru.
S překvapením se zjistilo, že tato reakce probíhá pouze za přítomnosti určitého množství slabé kyseliny a vody. Pokud byly podmínky neutrální nebo zásadité, nebyla pozorována úspěšná reakce. Pokud byla přítomná silná kyselina typu HC1 nebo H2SO4, docházelo k degradaci oligomerů HA.
Slabě kyselého prostředí o pH v rozsahu 3 až 6,99 je dosaženo přídavkem karboxylové kyseliny do reakčního média, s výhodou kyseliny octové, kyseliny propanové nebo kyseliny mléčné, výhodněji kyseliny octové.
Množství kyseliny je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou v rozsahu 10 až 15 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Dále množství diamino linkeru je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou 10 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Dále platí, že první krok probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
Poté se provede dmhý krok reakce, ve kterém se nechají reagovat konjugáty oligomem kyseliny hyaluronové-diamino linkeru obecného vzorce V a VI, jak byly definovány výše, s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, které je vybráno ze skupiny zahrnující etanol, isopropanol, metanol nebo dimethylsulfoxid.
Dále platí, že i druhý krok probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
Podle ještě dalšího výhodného provedení způsobu stávajícího vynálezu se nechají reagovat konjugáty oligomerů kyseliny hyaluronové-diaminolinkeru obecného vzorce V a VI, jak byly definovány výše, s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu v přítomnosti redukčního činidla, s výhodou vybraného ze skupiny zahrnující kyanoborohydrid (NaBH3CN) nebo pikolinboran, za vzniku konjugátů obecných vzorců III a IV, kde substrát je vázán hydrolyticky velmi pevnou vazbou.
Množství redukčního činidla je v rozsahu 0,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 3 ekvivalenty, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny.
-4CZ 305153 B6
Obě výše popsané možnosti vazby substrátu aminací nebo reduktivní aminací jsou ukázány na Schématu 3
Schéma 3
OHC^/Substrat h2o
OHC^/Substrat nebo reduktivní amlnace h2o r2o—
R1oA—-TAu, 5 \ «^NH .R. .N. .substrát
R X
r2o substrát
X
IV
Je překvapující, že v průběhu reduktivní aminace, kdy vznikají konjugáty obecných vzorců III a IV (viz Schéma 3 výše) redukce probíhá vydatně jenom na spojení substrát - linker a to díky kompromisním podmínkám, jako jsou reakční teplota, čas, množství redukčního činidla a nebyla pozorovaná redukce spojení oligomer-linker, které má v podstatě taky charakter redukovatelného iminu.
Pokusy spojit koncové anomemí centrum oligomeru HA a konjugátem substrát - linker nebyly úspěšné ani při vyšších teplotách, při kterých už docházelo k peelingovému štěpení oligomerů HA
.substrát
takže k přípravě finálního konjugátu je nutné vázat bifunkční linker nejprve na oligomer.
Z uvedeného vyplývá, že při přípravě konjugátů podle vynálezu bylo nutné najít reakční podmínky, které se nakonec nacházely v poměrně úzkém rozmezí (pH v slabě kyselé oblasti, opatrná redukce ...). Výsledné konjugáty obecných vzorců I, II, III, IV umožňují na rozdíl od již známých řešení, uvolňovat oligomery hyaluronanu v jejich původní nativní podobě, což je klíčové z hlediska jejich biologické aktivity. Nutnou podmínkou je, aby substrát obsahoval aldehydické skupiny, čehož je možné poměrně jednoduše dosáhnout chemickou modifikací například oxidací v případě polysacharidů obsahujících OH skupiny.
Realizace řešení popsaných v tomto vynálezu není technologicky komplikovaná a nevyžaduje použití drahých chemikálií, rozpouštědel nebo izolačních postupů.
Jak již bylo uvedeno výše, konjugát podle stávajícího vynálezu zpětné uvolnění umožňuje:
-5CZ 305153 B6
amino forma it
R' ,2
R ,4OH
R ,3
R imino forma
NH ^substrát
Možnost vratné imobilizace je velmi důležitá v případech, kde je nutné zachovat původní strukturu oligomerů kvůli jejich biologické aktivitě, respektive biokompatibilitě. Je známo, že některé typy oligomerů HA vykazují biologickou aktivitu například na rakovinové buňky.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu se konjugáty obecných vzorců I až IV, jak byly definovány výše, s výhodou použijí jako nosiče biologicky aktivních oligomerů ve farmacii a biomedicíně, nebo je možné je použít pro přípravu materiálů s antirakovinovým účinkem. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, znamená soli konjugátů HA podle vynálezu, jenž jsou bezpečné a účinné pro in vivo použití a mají požadovanou biologickou aktivitu. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují s výhodou ionty alkalických kovů nebo iontů kovů alkalických zemin, výhodněji Na+, K+, Mg+ nebo Li+.
Termín „polysacharid“ znamená polysacharid, jako například kyselinu hyaluronovou, její farmaceuticky přijatelnou sůl, škrob, glykogen, celulózu atd., jenž obsahují po oxidaci jejich OH skupin alespoň jednu aldehydickou skupinu.
Termín „konjugát“ znamená sloučeninu vzniklou spojením pomocí kovalentní vazby dvou nebo více chemických sloučenin. Konjugát podle stávajícího vynálezu vzniká spojením oligomerů HA, linkeru za vzniku konjugátu oligomer HA-linker a následně jeho spojením se substrátem, neboli polysacharidem, s výhodou kyselinou hyaluronovou, za vzniku konjugátu oligomer HA-linkersubstrát.
Termín „oligomer kyseliny hyaluronové“ znamená oligomer kyseliny hyaluronové obsahující střídavě se opakující sacharidické cykly (3-(l,3)-D-glukuronovou a β-( 1,4)-A-acetyl-D-glukosamin. S výhodou je počet sacharidických cyklů 2 až 18.
Termín „zbytek oligomerů kyseliny hyaluronové“ znamená alespoň jeden sacharidický cyklus oligomerů kyseliny hyaluronové, kterým je (3-(l,4)-/V-acetyl-D-glukosamin nebo kyselina β(1,3)-D-glukuronová.
V případě, že koncovým sacharidickým cyklem, navázaným k linkeru přes své anomemí centrum, je kyselina (3-(l,3)-D-glukuronová, je tímto jedním sacharidickým cyklem β-(1,4)-Αacetyl-D-glukosamin.
V případě, že koncovým sacharidickým cyklem, navázaným k linkeru přes své anomemí centrum, je β-( 1,4)-N-acetyl-D-glukosamin, je tímto jedním sacharidickým cyklem kyselina β(1,3 )-D-glukuronová.
-6CZ 305153 B6
V případě, že zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje více než jeden sacharidický cyklus platí, že se sacharidické cykly kyseliny (3-(l,3)-D-glukuronové a β-( 1,4)-A-acetyl-Dglukosaminu střídavě vzájemně opakují.
Termín „nadbytek“ znamená množství diamino linkeru, které je vyšší než jeden ekvivalent, vzhledem k molámímu množství disacharidu kyseliny hyaluronové jako substrátu.
Termín „vyizoluje“ znamená, že se po ukončení reakce reakční směs neutralizuje a vysrážený reakční produkt se odfiltruje a vysuší.
Objasnění výkresu
Obr. 1 ukazuje průběh inhibice růstu imortalizovaných karcinogenních buněk v procentech v procentech neovlivněné kontroly.
Příklady uskutečnění vynálezu
Zde používaný výraz ekvivalent (eq) se vztahuje na disacharid kyseliny hyaluronové, není-li uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Molekulová hmotnost výchozí kyseliny hyaluronové (zdroj: CPN spol. s r.o., Dolní Dobrouč, ČR) je hmotnostně střední v rozsahu 104 až 106 g.mol“1 a byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Oligomery kyseliny hyaluronové obsahující 2 až 18 sacharidických cyklů byly připraveny enzymatickou degradací polymeru o vyšší molekulové hmotnosti.
DS = stupeň substituce = 100 % * (molámí množství navázaného substituentu nebo modifikovaného disacharidu) / (molámí množství všech disacharidů)
Příklad 1 Příprava HA-aldehydu oxidovaného v poloze 6-glukosaminové části.
Oxidace kyseliny hyaluronové
Do jednoprocentního vodného roztoku hyaluronanu (1 g, 200 kDa), s obsahem NaCl 1 %, TEMPO (0,01 eq) a NaHCO3 (5 eq.), se postupně přidával vodný roztok NaClO (0,5 eq) pod dusíkem. Směs se míchala 12 h při teplotě 0 °C, pak se přidal 0,1 g etanolu a směs byla míchaná ještě 1 hodinu. Výsledný roztok pak byl zředěn destilovanou vodou na 0,2 % a dialyzován oproti směsi (0,1 % NaCl, 0,1 % NaHCO3) 3-krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7-krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR) 'H NMR (D2O) δ 5,26 (s, 1H, polymer-C//(OH)2)
HSQC (D2O cross signál 5,26 ppm (’H) - 90ppm(13C) (polymer-CH(OH)2)
Příklad 2 Příprava konjugátu oktasacharidu HA (HA-8) s dihydrazidadipátem
Oktasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 5 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (6 ekvivalentů) a kyselina octová (15 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 72 h při pH 4. Výsledná směs byla neutralizována sNaHCO3 a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
-7CZ 305153 B6 *H NMR (D2O) δ 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-C//-NH- beta), žádný signál původního koncového anomemího centra (-O-CZT-OH-alfa)
Příklad 3 Příprava konjugátu trisacharidu HA (HA-3) s dihydrazidadipátem
Trisacharid HA (končící glukuronovou kyselinou) byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 7 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (25 ekvivalentů) a kyselina octová (25 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 150 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována sNaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
'HNMR(D2O) δ 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-C/7-NH- beta), žádný signál původního koncového anomemího centra (-O-Cfí-OH-alfa)
Příklad 4 Příprava konjugátu oktadeka HA (HA-18) s dihydrazidadipátem
Oktasacharid HA (končící glukosaminem) byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 5 %. Pak byl přidán dihydrazid adipát (15 ekvivalentů) a kyselina octová (20 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 40 °C po dobu 24 h při pH 5. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
’H NMR (D2O) δ 4,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta),
Příklad 5 Příprava konjugátu dekasacharidu HA (HA-10) s O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem
Dekasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 3 %. Pak byl přidán O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem (5 ekvivalentů) a kyselina mléčná (5 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 100 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
’H NMR (D2O) δ 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H, -O-C77-N- Z-izomer), δ 6,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H, -O-CZf=N- E-izomer),
Příklad 6 Příprava konjugátu tetrasacharidu HA (HA-4) s terephthaloyl dihydrazidem.
Tetrasacharid HA byl rozpuštěn ve vodě v koncentraci 3 %. Pak byl přidán terephthaloyl dihydrazid (5 ekvivalentů) a kyselina propanová (6 ekvivalentů) a směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 100 h při pH 6. Výsledná směs byla neutralizována s NaHCCfi a opakovaně srážena pomocí isopropylalkoholu. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
‘H NMR (D2O) δ 4,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta),
Příklad 7 Vázání konjugátu HA-8 - dihydrazidoadipat (Příklad 2) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) reduktivní aminací
0,01 g konjugátu připraveného podle Příkladu 2 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 6x 105 g.moE1) a 5 ekvivalentů picolin boranu. Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 24 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 2,85, 3,12 (m,m diastereotropní pár, 2H, -NH-CH-polymer)
-8CZ 305153 B6
DOSY NMR (D2O) δ 4,24 (d, J - 9,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta), má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signály diastereotropních vodíků 2,85 a 3,12.
Příklad 8 Vázání konjugátu HA-3 - dihydrazidadipat (Příklad 3) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) reduktivní aminací
0,01 g konjugátu připraveného podle Příkladu 3 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol“1) a 0,3 ekvivalentů kyanoborohydridu sodného. Směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 72 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
1H NMR (D2O) δ 2,89, 3,04 (m,m diastereotropní pár, 2H, -NH-C/fy-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, -O-C/Z-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signály diastereotropních vodíků 2,89 a 3,04.
Příklad 9 Vázání konjugátu HA-8 - dihydrazidadipat (Příklad 2) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,1 g konjugátu připraveného podle příkladu 2 bylo rozpuštěno ve směsi voda/DMSO v poměru 1/1 v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,1 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol”1) Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 72 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 7,48 (m, 1H, -N=C/Z-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-CZ/-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signál 7,48.
Příklad 10 Vázání konjugátu HA-18 - dihydrazidadipat (Příklad 4) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,1 g konjugátu připraveného podle příkladu 4 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,1 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol”1) Směs se míchala při teplotě 10 °C po dobu 100 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
*H NMR (D2O) δ 7,47 (m, 1H, -N=CH-polymer)
DOSY NMR (D2O) δ 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1H, -O-CH-NH- beta) má stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností a signál 7,47.
Příklad 11 Vázání konjugátu HA-10 - O,O'-l,3-propanediylbishydroxyl-aminem (Příklad 5) na hyaluronan oxidovaný v poloze 6 na aldehyd (Příklad 1) bez redukce
0,01 g konjugátu připraveného podle příkladu 5 bylo rozpuštěno ve vodě v koncentraci 2 %. Pak bylo přidáno 0,01 g derivátu kyseliny hyaluronové obsahujícího aldehyd (molekulová hmotnost 2x 104 g-mol“1) Směs se míchala při teplotě 20 °C po dobu 48 h. Výsledná směs byla srážena s isopropylalkoholem. Finální tuhý produkt byl sušen ve vakuu.
-9CZ 305153 B6
DOSY NMR (D2O) δ 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H, -O-C/Z-NH- Z-izomer), δ 6,89 (d, J = 6 Hz, 1H, -O-CZ7=N- E-izomer) mají stejnou pohyblivost jako kyselina hyaluronová s vyšší molekulovou hmotností.
Příklad 12 Biologické testování konjugátu připraveného podle příkladu 8
Stanovení viability linie A2058 po ovlivnění konjugátem připraveným podle příkladu 8: Buněčná linie kultivovaná za standardních podmínek (médium DMEM s 10 % FBS, 37 °C, 5 % CO2) byla nasazená na 4 96jamkové kultivační panely v hustotě 5000 buněk/jamka a inkubovaná ve 200 μΐ média 24 hod. Poté bylo kultivační médium vyměněno za čerstvé médium obsahující konjugát (Příklad 8) v koncentracích 1000, 100 a 10 μg/ml. Kontrolním buňkám bylo médium vyměněno za čerstvé bez obsahu konjugátu. Ihned po ovlivnění byla na prvním panelu metodou MTT změřena viabilita buněk. Stručně, 20 μΐ roztoku MTT (5 mg/ml) bylo přidáno k buňkám a společně byly vzorky inkubovány 2,5 hod ve tmě při 37 °C. Po inkubaci bylo kultivační médium odsáto a monovrstva buněk byla lyžována směsí DMSO a izopropanolu (1:1) s 10 % Triton X-100. Vzniklé zbavení v jednotlivých jamkách panelu bylo měřeno pomocí destičkového spektrofotometru (absorbance při 570 nm s korekcí při 690 nm). Toto měření bylo opakováno i na zbylých panelech každých 24 hod. Výsledná viabilita se vypočítala jako poměr absorbance vzorku v daném čase a času TO.
A2058 je imortalizovaná buněčná linie odvozená od lidského melanomu, je silně invazivní a je z tohoto důvodu používána často jako model tumorigeneze a metastázování.
Výsledky inhibice růstu buněk v procentech jsou popsány na Obr. 1, z něhož je patrné, že inhibice růstu buněk exponenciálně v čase roste vlivem působení konjugátu podle vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Konjugát oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli podle kteréhokoliv z obecných vzorců I, II, III nebo IV, 4NH R XL .substrát R xX X (i), r2oOHR1OΙΨ _R. .NH .substrát xXx x (IV),- 10CZ 305153 B6 kdeR3 je COOR6 nebo CH2OH,R4 je OH nebo NHCOCH3,R6 je H+ nebo je vybrán ze skupiny zahrnující kterýkoliv z iontů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Mg2+ nebo Li+;R5 je vybrán ze skupiny zahrnující C]-C30 alkyl, C!-C3o alkylaryl, nebo C]-C3o alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S;X je O nebo NH skupina;v případě, že R3 je COOR6, R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;v případě, že R3 je CH2OH, R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybrán ze skupiny sestávající z kyseliny |3-(l,3)-D-glukuronové a β-(1,4)-Nacetyl-D-glukosaminu;substrát je polysacharid.
- 2. Konjugát podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharid je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 3. Konjugát podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol1, s výhodou 105 g.mor1.
- 4. Způsob přípravy konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce I a II definovaných v nároku, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronovédiaminolinker obecného vzorce V a VIR (V), ,3 (VI) kdeR3 je COOR6 nebo CH2OH,- 11 CZ 305153 B6R4jeOH nebo NHCOCH3,R6 je H nebo farmaceuticky přijatelná sůl;R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C30 alkyl, C]-C3o alkylaryl, nebo Ci-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S;X je O nebo NH skupina;v případě, že R3 je COOR6, pak R4 je OH, R1 je H, R2 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;v případě, že R3 je -CH2OH, pak R4 je NHCOCH3, R2 je OH, R1 je zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové;zbytek oligomeru kyseliny hyaluronové obsahuje 1 až 17 sacharidických cyklů, přičemž sacharidický cyklus je vybraný ze skupiny sestávající z kyseliny [3-(l,3)-D-glukuronové a β-(1,4)-Nacetyl-D-glukosaminu;se nechají reagovat s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že substrát je polysacharid, s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl má molekulovou hmotnost v rozmezí 104 až 106 g.mol-1, s výhodou 105 g.mol-1.
- 7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
- 8. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující etanol, isopropanol, metanol nebo dimethylsulfoxid.
- 9. Způsob přípravy konjugátů oligomeru kyseliny hyaluronové obecného vzorce III a IV definovaných v nároku 1, podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinkcr obecného vzorce V a VI se dále nechají reagovat s alespoň jednou aldehydickou skupinou substrátu v přítomnosti redukčního činidla.
- 10. Způsob přípravy podle nároku 9, vyznačující se tím, že redukční činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující kyanoborohydrid, nebo pikolinboran.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 9 nebo nároku 10, vyznačující se tím, že množství redukčního činidla je v rozsahu 0,1 až 5 ekvivalentů, s výhodou 3 ekvivalenty, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny.
- 12. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 4 až 11, vyznačující se tím, že konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinker obecného vzorce V a VI se připraví tak, že oligomer kyseliny hyaluronové reaguje na svém koncovém anomemím centru v poloze 1 s nadbytkem diaminolinkeru obecného vzorce H2N-X-R5-X-NH2, kde R5 je vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C30 alkyl, C,-C3o alkylaryl nebo C!-C30 alkylheteroaryl, volitelně obsahuje jeden- 12CZ 305153 B6 nebo více stejných nebo různých heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O, S a X je O nebo NH skupina; při pH v rozsahu 3 až 6,99, načež se konjugát oligomeru kyseliny hyaluronové-diaminolinkeru obecného vzorce V a VI vyizoluje.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce probíhá při pH v rozsahu 3 až 6, s výhodou v rozsahu 5 až 6.
- 14. Způsob přípravy podle nároku 12 nebo nároku 13, vyznačující se tím, že reakce probíhá v přítomnosti karboxylové kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu propanovou nebo kyselinu mléčnou, s výhodou kyselinu octovou.
- 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že množství karboxylové kyseliny je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou v rozmezí 10 až 15 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny jako substrátu.
- 16. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 12ažl5, vyznačující se tím, že nadbytek linkeru je v rozmezí 5 až 30 ekvivalentů, s výhodou 10 ekvivalentů, vzhledem k molámímu množství disacharidu hyaluronové kyseliny jako substrátu.
- 17. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 20 °C, po dobu 24 až 150 hodin, s výhodou 60 až 80 hodin.
- 18. Použití konjugátů definovaných v nárocích 1 až 3 jako nosičů biologicky aktivních oligomerů ve farmacii a biomedicíně.
- 19. Použití konjugátů definovaných v nárocích 1 až 3 pro přípravu materiálů s antirakovinovým účinkem.výkres- 13 CZ 305153 B6 T24T48 T72
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
KR1020167025478A KR102420500B1 (ko) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
PL15719591T PL3116514T3 (pl) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Koniugaty oligomeru kwasu hialuronowego lub jego soli, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
JP2016556890A JP6649892B2 (ja) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩,その調製法及びその使用 |
EP15719591.8A EP3116514B1 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
PCT/CZ2015/000018 WO2015135511A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
ES15719591T ES2710801T3 (es) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugados de oligómero de ácido hialurónico o sal del mismo, procedimiento de preparación de los mismos y utilización de los mismos |
DK15719591.8T DK3116514T3 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugates of an oligomer of hyaluronic acid or salt thereof, process for its preparation, and use thereof |
HUE15719591A HUE043758T2 (hu) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Hialuronsav vagy annak sója oligomerjének konjugátumai, eljárás azok elõállítására és azok alkalmazása |
RU2016139420A RU2682509C2 (ru) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение |
US15/124,827 US10023658B2 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
BR112016020644A BR112016020644A8 (pt) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugado de um oligômero de ácido hialurônico ou um sal do mesmo, método de preparação e uso |
ARP150100737A AR100039A1 (es) | 2014-03-11 | 2015-03-11 | Conjugados de oligómero de ácido hialurónico o de una sal del mismo, método de preparación del mismo y uso del mismo |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ305153B6 true CZ305153B6 (cs) | 2015-05-20 |
CZ2014150A3 CZ2014150A3 (cs) | 2015-05-20 |
Family
ID=53039131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10023658B2 (cs) |
EP (1) | EP3116514B1 (cs) |
JP (1) | JP6649892B2 (cs) |
KR (1) | KR102420500B1 (cs) |
AR (1) | AR100039A1 (cs) |
BR (1) | BR112016020644A8 (cs) |
CZ (1) | CZ2014150A3 (cs) |
DK (1) | DK3116514T3 (cs) |
ES (1) | ES2710801T3 (cs) |
HU (1) | HUE043758T2 (cs) |
PL (1) | PL3116514T3 (cs) |
RU (1) | RU2682509C2 (cs) |
WO (1) | WO2015135511A1 (cs) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015135511A1 (en) * | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Contipro Biotech S.R.O. | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
US9999678B2 (en) | 2012-11-27 | 2018-06-19 | Contipro A.S. | C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof |
US10414832B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-09-17 | Contipro A.S | Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof |
US10618984B2 (en) | 2016-06-27 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof |
US10617711B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof |
US10689464B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-23 | Contipro A.S. | Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof |
US10759878B2 (en) | 2015-06-15 | 2020-09-01 | Contipro A.S. | Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020085734A1 (ko) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | 주식회사 화이바이오메드 | 히알루론산 말단의 알데하이드 그룹을 이용하여 제조한 약물 접합체 |
US20220213233A1 (en) * | 2019-04-19 | 2022-07-07 | Jointherapeutics S.R.L. | Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007014784A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Antitumoral bioconjugates of hyaluronic acid or its derivatives obtained by indirect chemical conjugation |
WO2008012365A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Drug delivery system based on regioselectively amidated hyaluronic acid |
WO2009074678A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Anticancer conjugates of camptothecin to hyaluronic acid |
US20120277416A1 (en) * | 2005-09-21 | 2012-11-01 | Kode Biotech Limited | Cell surface coating with hyaluronic acid oligomer derivative |
CZ304512B6 (cs) * | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
Family Cites Families (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3720662A (en) | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
US3728223A (en) | 1971-10-08 | 1973-04-17 | Amano Pharma Co Ltd | Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces |
GB1527592A (en) | 1974-08-05 | 1978-10-04 | Ici Ltd | Wound dressing |
CH628088A5 (en) | 1975-09-17 | 1982-02-15 | Dresden Arzneimittel | Process for obtaining streptococcal metabolic products |
US4205025A (en) | 1975-12-22 | 1980-05-27 | Champion International Corporation | Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
US4716224A (en) | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
GB8519416D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
JPS62104579A (ja) | 1985-10-30 | 1987-05-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒアルロニダ−ゼの製造法 |
JPH0751064B2 (ja) | 1986-08-13 | 1995-06-05 | 生化学工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼsd−678およびその製造法 |
IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
JPH0214019A (ja) | 1988-06-30 | 1990-01-18 | Tonen Corp | 繊維状成形物及びその製造方法 |
JPH02133401A (ja) * | 1988-11-14 | 1990-05-22 | Kao Corp | 糖誘導体の製造法 |
US5522879A (en) | 1991-11-12 | 1996-06-04 | Ethicon, Inc. | Piezoelectric biomedical device |
US5824335A (en) | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
IT1254704B (it) | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
JP2855307B2 (ja) | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
FR2689131B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-20 | Oreal | Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire. |
JPH0625306A (ja) | 1992-04-21 | 1994-02-01 | Shiseido Co Ltd | 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法 |
IT1263316B (it) | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
NL9700003A (nl) | 1993-09-28 | 1997-07-01 | House Foods Corp | Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica. |
US5616568A (en) | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
US6075066A (en) | 1994-03-14 | 2000-06-13 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Material to be worn on the eyeball |
US5455349A (en) | 1994-05-13 | 1995-10-03 | Polaroid Corporation | Vinylbenzyl thymine monomers |
JP3913794B2 (ja) * | 1994-07-22 | 2007-05-09 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体、該誘導体のアクリルアミド共重合体ゲル及び酵素同定法 |
WO1996009840A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Nycomed Imaging A/S | Contrast agent |
US6025444A (en) | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
JP3308742B2 (ja) | 1994-11-17 | 2002-07-29 | 生化学工業株式会社 | 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法 |
US5690961A (en) | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
CZ278797A3 (en) | 1995-03-07 | 1997-11-12 | Ciba Geigy Ag | Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives, process of their preparation and their use as carriers for chromatographic separation of enantiomers |
JP3942205B2 (ja) * | 1995-07-24 | 2007-07-11 | 生化学工業株式会社 | 神経疾患の治療剤 |
BR9610996A (pt) | 1995-08-29 | 1999-07-13 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriais para prevenção de ades es pós-cirúrgicas compreendendo derivados de ácidos hialurônico |
EP0763754B1 (en) | 1995-09-13 | 2003-01-08 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
DE19604706A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Merck Patent Gmbh | Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren |
DE19616010C2 (de) | 1996-04-23 | 1998-07-09 | Seitz Filter Werke | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten |
IT1287698B1 (it) | 1996-08-29 | 1998-08-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico |
US6632802B2 (en) | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
CN1161127C (zh) | 1997-07-03 | 2004-08-11 | 奥奎斯特公司 | 交联的多糖药物载体 |
AU758575C (en) | 1998-04-30 | 2003-11-20 | Maruha Corporation | Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds |
HUP0101777A3 (en) | 1998-05-07 | 2003-04-28 | Tno | Process for selective oxidation of primary alcohols |
US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
WO2000038732A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Esparma Gmbh | Hyaluronatlyase als penetrationsforderer in topischen mitteln |
DE19917614C2 (de) | 1999-04-19 | 2001-07-05 | Thueringisches Inst Textil | Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen |
US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
US6592794B1 (en) | 1999-09-28 | 2003-07-15 | Organogenesis Inc. | Process of making bioengineered collagen fibrils |
CO5231217A1 (es) | 1999-11-08 | 2002-12-27 | Sca Hygiene Prod Zeist Bv | Procedimiento de oxidacion de alcoholes primarios |
DE10003397A1 (de) | 2000-01-27 | 2001-08-09 | Hartmann Paul Ag | Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband |
IT1317359B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e |
IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
US6498269B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-12-24 | The University Of Connecticut | Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols |
WO2002048197A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Sca Hygiene Products Zeist B.V. | Process for oxidising primary alcohols |
EP1217008B1 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-01 | Seikagaku Corporation | Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same |
FR2819808B1 (fr) | 2001-01-19 | 2003-04-18 | Simafex | Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation |
US7893225B2 (en) | 2001-01-31 | 2011-02-22 | Seikagaku Corporation | Crosslinked polysaccharide sponge |
US6902548B1 (en) | 2001-03-19 | 2005-06-07 | Ed Schuler | Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments |
US6673919B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-01-06 | Chisso Cororation | Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof |
US6946284B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-09-20 | University Of Massachusetts | Solubilizing cross-linked polymers with photolyase |
US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
ITPD20020064A1 (it) | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
JP3975267B2 (ja) | 2002-06-03 | 2007-09-12 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 多糖物質のアシル化方法 |
US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
US7550136B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-06-23 | University Of Massachusetts | Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments |
US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US20050126338A1 (en) | 2003-02-24 | 2005-06-16 | Nanoproducts Corporation | Zinc comprising nanoparticles and related nanotechnology |
FR2852012B1 (fr) | 2003-03-04 | 2006-06-23 | Oreal | Procede de preparation de derives o-acyles du glucose |
US7365059B2 (en) | 2003-03-11 | 2008-04-29 | Seikagaku Corporation | Photocrosslinked-polysaccharide composition and production process of the same |
ES2226567B1 (es) | 2003-06-20 | 2006-07-01 | Universidad De Santiago De Compostela | Nanoparticulas de acido hialuronico. |
DE10331342B4 (de) | 2003-07-11 | 2009-03-12 | Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. | Thermostabile Form- oder Spinnmasse |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
WO2005025630A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cato T Laurencin | Polymeric nanofibers for tissue engineering and drug delivery |
WO2005028632A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Colorado State University Research Foundation (Csurf) | Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices |
US8313765B2 (en) | 2003-12-04 | 2012-11-20 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition |
US20100330143A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-12-30 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
GB2408741B (en) | 2003-12-04 | 2008-06-18 | Ind Tech Res Inst | Hyaluronic acid derivative with urethane linkage |
ITMI20040605A1 (it) | 2004-03-29 | 2004-06-29 | Coimex S C R L United Companie | Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso |
CA2572804C (en) | 2004-07-09 | 2013-04-02 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
US7323425B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-01-29 | Stony Brook Technology And Applied Research | Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom |
DK1817347T3 (en) | 2004-11-24 | 2017-08-14 | Albumedix As | Process for Crosslinking Hyaluronic Acid with Divinyl Sulfone |
US7214759B2 (en) | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
US7680038B1 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-16 | Electronic Arts, Inc. | Dynamic bandwidth detection and response for online games |
GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
RU2429018C2 (ru) | 2005-07-06 | 2011-09-20 | Сейкагаку Корпорейшн | Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством |
ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
ITMI20051415A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione |
US7993678B2 (en) | 2005-09-26 | 2011-08-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic acid derivatives |
CA2633978A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects |
EP1826274A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-29 | Kikkoman Corporation | Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same |
WO2007101243A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
JP4892679B2 (ja) | 2006-03-27 | 2012-03-07 | 国立大学法人弘前大学 | ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法 |
KR20070118730A (ko) | 2006-06-13 | 2007-12-18 | 주식회사 코오롱 | 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법 |
US20080124395A1 (en) | 2006-06-22 | 2008-05-29 | Weiliam Chen | Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage |
WO2008014787A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Branched hyaluronic acid and method of manufacture |
US20080063617A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Abrahams John M | Cosmetics formulations |
ITMI20061726A1 (it) | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
CZ302856B6 (cs) | 2006-09-27 | 2011-12-14 | Cpn Spol. S R. O. | Zpusob prípravy derivátu polysacharidu |
ATE545436T1 (de) | 2006-12-22 | 2012-03-15 | Croma Pharma Ges M B H | Verwendung von thiolierten polysacchariden zum gewebeaufbau |
KR20080062092A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법 |
EP1942117A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
JP5329767B2 (ja) | 2007-02-26 | 2013-10-30 | 帝人株式会社 | 芳香族コポリアミド繊維の製造装置 |
WO2008115799A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | William Marsh Rice University | Novel gene delivery vectors for human mesenchymal stem cells |
CZ2007299A3 (cs) | 2007-04-24 | 2009-02-04 | Cpn Spol. S R. O. | Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem |
JP5165281B2 (ja) | 2007-06-01 | 2013-03-21 | 株式会社バイオベルデ | 2反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル |
RU2471867C2 (ru) | 2007-06-19 | 2013-01-10 | Тамара П. Уваркина | Гиалуронидаза и способ ее применения |
JP5393662B2 (ja) | 2007-06-22 | 2014-01-22 | イノベイティブ サーフェイス テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 潜在反応基を含有するナノ繊維 |
WO2009012372A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Advantageous Systems, Llc | Methods and apparatuses for detecting analytes in biological fluid of an animal |
FR2921675B1 (fr) | 2007-09-28 | 2010-03-19 | Univ Claude Bernard Lyon | Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention. |
US7976825B2 (en) | 2007-12-06 | 2011-07-12 | Janos Borbely | Cancer cell diagnosis by targeting delivery of nanodevices |
JP5506697B2 (ja) | 2008-02-11 | 2014-05-28 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 合成ポリマーから多孔質構造物を製造する方法 |
WO2009108100A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Ipr-Systems Sweden Ab | Composition for the formation of gels |
JP5563563B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-07-30 | エージェンシー フォー サイエンス, テクノロジー アンド リサーチ | ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法 |
JP2010014784A (ja) | 2008-07-01 | 2010-01-21 | Fuji Xerox Co Ltd | 光書込型表示装置、書込装置、及び光書き込み方法 |
FR2934999B1 (fr) | 2008-08-13 | 2011-07-29 | Adocia | Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane |
ES2829971T3 (es) | 2008-09-02 | 2021-06-02 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos |
CZ2008705A3 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
ITRM20080636A1 (it) | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
JP2010138276A (ja) | 2008-12-11 | 2010-06-24 | Nipro Corp | ヒアルロン酸単糸の製造方法 |
CA2753173C (en) | 2009-02-21 | 2017-05-30 | Sofradim Production | Medical devices with an activated coating |
EP2398941B1 (en) | 2009-02-21 | 2016-07-13 | Sofradim Production | Crosslinked fibers and method of making same by extrusion |
US8969473B2 (en) | 2009-02-21 | 2015-03-03 | Sofradim Production | Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers |
CZ2009168A3 (cs) | 2009-03-17 | 2010-07-21 | Contipro C, A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu |
US8551378B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-10-08 | North Carolina State University | Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions |
IT1396003B1 (it) | 2009-05-14 | 2012-11-09 | Fidia Farmaceutici | Ialuronidasi extracellulare da streptomyces koganeiensis |
WO2010138074A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Hilborn Joens | Hyaluronic acid based delivery systems |
WO2010144194A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Lux Biosciences, Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
RU2533619C2 (ru) * | 2009-07-27 | 2014-11-20 | Лайпоксен Текнолоджиз Лимитед | Гликополисиалирование белков, не являющихся белками свертывания крови |
KR101551681B1 (ko) | 2009-07-30 | 2015-09-09 | 카르빌란 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 히알루론산 폴리머 조성물 및 관련방법 |
KR101103423B1 (ko) | 2009-09-04 | 2012-01-06 | 아주대학교산학협력단 | 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 |
US20120301441A1 (en) | 2009-11-11 | 2012-11-29 | Hermanus Bernardus Johannes Karperien | Dextran-hyaluronic acid based hydrogels |
US9132201B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-09-15 | University Of Twente, Institute For Biomedical And Technical Medicine (Mira) | Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers |
US20110111012A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-12 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Nanomaterial wound dressing assembly |
CZ302504B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
CZ302503B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
US8197849B2 (en) | 2010-02-12 | 2012-06-12 | National Health Research Institutes | Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute |
WO2011163572A2 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | University Of Kansas | Bifunctional conjugate compositions and associated methods |
CN101897976A (zh) | 2010-07-16 | 2010-12-01 | 沈阳药科大学 | 一种药物增溶载体及其制备方法和应用 |
CZ20101001A3 (cs) | 2010-12-31 | 2012-02-08 | Cpn S.R.O. | Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití |
CZ304072B6 (cs) | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
CN102154738B (zh) | 2011-05-10 | 2012-08-01 | 青岛大学 | 一种红藻琼胶纤维的制备方法 |
ITTO20110428A1 (it) | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
US9920454B2 (en) | 2011-10-18 | 2018-03-20 | Heiq Pty Ltd | Fibre-forming process and fibres produced by the process |
CZ2012136A3 (cs) * | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
CZ2012282A3 (cs) * | 2012-04-25 | 2013-11-06 | Contipro Biotech S.R.O. | Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi |
CZ2012841A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
CZ2012844A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
CZ304654B6 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
CN103505736A (zh) | 2013-09-23 | 2014-01-15 | 天津大学 | 基于改性透明质酸的高分子脂质体及其制备方法 |
CZ2014150A3 (cs) * | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
-
2014
- 2014-03-11 CZ CZ2014-150A patent/CZ2014150A3/cs unknown
-
2015
- 2015-03-10 DK DK15719591.8T patent/DK3116514T3/en active
- 2015-03-10 WO PCT/CZ2015/000018 patent/WO2015135511A1/en active Application Filing
- 2015-03-10 EP EP15719591.8A patent/EP3116514B1/en active Active
- 2015-03-10 JP JP2016556890A patent/JP6649892B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-10 PL PL15719591T patent/PL3116514T3/pl unknown
- 2015-03-10 HU HUE15719591A patent/HUE043758T2/hu unknown
- 2015-03-10 KR KR1020167025478A patent/KR102420500B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-10 US US15/124,827 patent/US10023658B2/en active Active
- 2015-03-10 RU RU2016139420A patent/RU2682509C2/ru active
- 2015-03-10 ES ES15719591T patent/ES2710801T3/es active Active
- 2015-03-10 BR BR112016020644A patent/BR112016020644A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-03-11 AR ARP150100737A patent/AR100039A1/es active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007014784A2 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Antitumoral bioconjugates of hyaluronic acid or its derivatives obtained by indirect chemical conjugation |
US20120277416A1 (en) * | 2005-09-21 | 2012-11-01 | Kode Biotech Limited | Cell surface coating with hyaluronic acid oligomer derivative |
WO2008012365A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Drug delivery system based on regioselectively amidated hyaluronic acid |
WO2009074678A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Anticancer conjugates of camptothecin to hyaluronic acid |
CZ304512B6 (cs) * | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Wei X et al.: Hyaluronic acid-based nanogel-drug conjugates with enhanced anticancer activity designed for targeting of CD44-positive and drug-resistant tumors, Bioconjug. Chem. 2013, 24(4), 658-668 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9999678B2 (en) | 2012-11-27 | 2018-06-19 | Contipro A.S. | C6-C18-acylated derivative of hyaluronic acid and method of preparation thereof |
WO2015135511A1 (en) * | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Contipro Biotech S.R.O. | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
US10023658B2 (en) | 2014-03-11 | 2018-07-17 | Contipro A.S. | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
US10617711B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Antitumor composition based on hyaluronic acid and inorganic nanoparticles, method of preparation thereof and use thereof |
US10689464B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-23 | Contipro A.S. | Self-supporting, biodegradable film based on hydrophobized hyaluronic acid, method of preparation and use thereof |
US10759878B2 (en) | 2015-06-15 | 2020-09-01 | Contipro A.S. | Method of crosslinking of polysaccharides using photoremovable protecting groups |
US10414832B2 (en) | 2015-06-26 | 2019-09-17 | Contipro A.S | Derivatives of sulfated polysaccharides, method of preparation, modification and use thereof |
US10618984B2 (en) | 2016-06-27 | 2020-04-14 | Contipro A.S. | Unsaturated derivatives of polysaccharides, method of preparation thereof and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3116514T3 (pl) | 2019-06-28 |
EP3116514B1 (en) | 2019-01-02 |
CZ2014150A3 (cs) | 2015-05-20 |
RU2016139420A3 (cs) | 2018-09-13 |
BR112016020644A8 (pt) | 2018-04-03 |
ES2710801T3 (es) | 2019-04-26 |
HUE043758T2 (hu) | 2019-09-30 |
US10023658B2 (en) | 2018-07-17 |
RU2016139420A (ru) | 2018-04-11 |
KR102420500B1 (ko) | 2022-07-13 |
DK3116514T3 (en) | 2019-03-11 |
WO2015135511A1 (en) | 2015-09-17 |
AR100039A1 (es) | 2016-09-07 |
BR112016020644A2 (cs) | 2017-08-15 |
JP2017508050A (ja) | 2017-03-23 |
US20170015759A1 (en) | 2017-01-19 |
JP6649892B2 (ja) | 2020-02-19 |
RU2682509C2 (ru) | 2019-03-20 |
EP3116514A1 (en) | 2017-01-18 |
KR20160125999A (ko) | 2016-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ305153B6 (cs) | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití | |
JP5945504B2 (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体,その調製方法及びその修飾方法 | |
JP5886754B2 (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体の調製方法及びその修飾方法 | |
Sajomsang et al. | Antibacterial activity of quaternary ammonium chitosan containing mono or disaccharide moieties: Preparation and characterization | |
Benediktsdóttir et al. | Synthesis of N, N, N-trimethyl chitosan homopolymer and highly substituted N-alkyl-N, N-dimethyl chitosan derivatives with the aid of di-tert-butyldimethylsilyl chitosan | |
US5463022A (en) | N-acetylcarboxymethylchitosan derivatives and process for preparation thereof | |
Yan et al. | Preparation of N-succinyl-chitosan and their physical-chemical properties as a novel excipient | |
US8492352B2 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
Dionísio et al. | Charged pullulan derivatives for the development of nanocarriers by polyelectrolyte complexation | |
Buffa et al. | Synthesis and study of branched hyaluronic acid with potential anticancer activity | |
US20120190839A1 (en) | Active esterified polysaccharide and method for producing same | |
Zhang | Regioselective synthesis of curdlan derivatives | |
US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
CZ2004579A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů hyaluronanu vázaných karbamátovou vazbou |