JP6649892B2 - ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩,その調製法及びその使用 - Google Patents
ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩,その調製法及びその使用 Download PDFInfo
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Description
上記のように,天然のヒアルロン酸は生物内で非常に速く分解する直鎖多糖類である。枝分かれ構造を有するヒアルロナンの調製について最初の有力な試みは,Toemmeraase K.によって2008年に記載されている(WO 2008/014787)。これは,高分子量を有する脱アセチル化ヒアルロナンのアミノ基とヒアルロナンオリゴマーの末端のアノマー中心との還元的アミノ化による結合に関するものである。別の特許文献Hacker M., Saraf A., Mikos A.G., WO 2008/115799の著者は,ポリエチレンイミンにHAオリゴマーの末端のアノマー中心を結合することを同様の方法で行った。強い結合を確保するためには,アミノ配糖体を加水分解的に非常に安定した第二級アミンに変換する還元的アミノ化が使用される。この反応はわずかに塩基性の環境下で,かつ高温で起こり,シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用する。結果として生じる複合体は,DNA又は間葉系幹細胞のカプセル化に使用され,ここではヒアルロナンオリゴマーとして六量体のみが言及されている。別の可能性はEur. J. Org. Chem. 2011, 5617-25の記事に開示された。ここでは,アミノ基はHAオリゴマーのグルコサミン部分の6位に生じ,その後,このアミノ基はカーボンナノチューブに結合したカルボン酸のNHSエステルと穏やかな条件で反応する。還元的アミノ化を用いてジアミノ又はポリアミノのリンカーにより低分子量のヒアルロナンの末端のアノマー中心を結合することが,Xuにより開示されている (WO 2007/101243)。結果として生じる基質は,活性物質のカプセル化に使用された。リン脂質をHAオリゴマーの末端のアノマー中心に結合するという別の可能性がCarterにより開示された (米国2012/0277416)。第一段階として1位にアミンを有するオリゴマーの誘導体を還元的アミノ化によって調製し,そしてそれをリン脂質の活性カルボキシル基と結合させた。結果として生じる複合体は広範囲の生物活性を示した。還元したアノマー末端にアミノ基を有するHAオリゴマーへの同様の結合方法は,2013年にSiiskonenによって発表され,ここでは指標となる2−アミノアクリドンが結合された。この複合体はサイトゾルにおけるヒアルロナン断片の生体内分布の研究のために使用された。
上記の問題点は,天然型のHAオリゴマーのそのような逆の遊離を可能にする本発明の一般式I,II,III又はIVのHAオリゴマーの複合体によって解決される。
式中,R3はCOOR6又はCH2OHであり,
R4はOH又はNHCOCH3であり,
R6はH+であるか又はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンからなる群から選択され,好ましくはNa+,K+,Mg2+又はLi+であり;
R5はC1−C30アルキレン基,両端にカルボニル基を有するC1−C 28 アルキレン基,又はフェニレンビスカルボニル基であり;
XはO又はNH基であり;
R3がCOOR6である場合,R4はOHであり,R1はHであり,R2はヒアルロン酸オリゴマーの残基であり;
R3がCH2OHである場合,R4はNHCOCH3であり,R2はHであり,R1はヒアルロン酸オリゴマーの残基であり;
substrateはヒアルロン酸又はその薬理学的に許容されるその塩である。)
XはO又はNH基である)のジアミノリンカーとpHが3〜6.99,好ましくは3〜6,さらに好ましくは5〜6の範囲内の弱酸性環境で反応させ,その後,一般式のヒアルロン酸オリゴマー−ジアミノリンカー複合体V及びVI:
(式中,置換基R1〜R6は上記で定義したとおりである)を単離することである。
したがって,最終的な複合体を調製する場合,最初に二機能性のリンカーをオリゴマーに結合する必要がある。
ここで使用される「当量」の用語は,そうでないことが示されていない限り,ヒアルロン酸の二糖体に対するものである。パーセントは,そうでないことが示されていない限り,重量パーセントである。
DS=置換度= 100% ×(結合した置換基又は修飾された二糖体のモル量) /(全二糖体のモル量)
ヒアルロン酸の酸化
NaClO水溶液(0.5当量)を,窒素雰囲気下で,NaCl1% ,TEMPO(0.01当量)及びNaHCO3(5当量)を含むヒアルロナン(1g,200kDa)の1パーセント水溶液に徐々に加えた。その混合物を0℃の温度で12時間撹拌し,その後0.1gのエタノールを添加し加え,この混合物をさらに1時間撹拌した。その後,得られた溶液を,蒸留水で0.2%に希釈し,混合物(0.1%のNaCl,0.1%のNaHCO3に対して5リットル1日1回で3回,そして蒸留水に対して7リットル1日2回で7回透析した。その後,得られた溶液を蒸発させ分析した。
DS 10%(NMRで決定)
1H NMR(D2O):δ5.26(s,1H,polymer−CH(OH)2)
HSQC(D2O): cross signal 5.26 ppm(1H)−90ppm(13C)(polymer−CH(OH)2)
HA八糖体を,水に5%の濃度で溶解した。その後,アジピン酸ジヒドラジド(6当量)及び酢酸(15当量)を添加し,この混合物をpH 4で72時間,20℃の温度で撹拌した。得られた混合物をNaHCO3で中和し,イソプロピルアルコールを用いて繰り返し沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ4.11(d,J=8.8Hz,1H,−O−CH−NH−beta),初期の末端のアノマー中心(−O−CH−OH alpha)のシグナルはない。
HA三糖体(グルクロン酸で終わる)を7%の濃度で水に溶解した。その後,アジピン酸ジヒドラジド(25当量)及び酢酸(25当量)を添加し,この混合物をpH 6で150時間10℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,NaHCO3によって中和し,イソプロピルアルコールを用いて繰り返し沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ4.11(d,J=8.8Hz,1H,−O−CH−NH−beta),初期の末端のアノマー中心(−O−CH−OH alpha)のシグナルはない。
HA十八糖体(グルコサミンで終わる)を5%の濃度で水に溶解した。その後,アジピン酸ジヒドラジド(15当量)及び酢酸(20当量)を添加し,この混合物をpH5で24時間,40℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,NaHCO3によって中和し,イソプロピルアルコールを用いて繰り返し沈殿させた。
最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ4.10(d,J=8.7Hz,1H,−O−CH−NH−beta)
HA十糖体を3%の濃度で水に溶解した。その後,O,O’−1,3−プロパンジイルビスヒドロキシルアミン(5当量)及び乳酸(5当量)を添加し,この混合物をpH6で100時間20℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,NaHCO3によって中和し,イソプロピルアルコールを用いて繰り返し沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ7.53(d,J=5.3Hz,1H,−O−CH=N−Z−isomer),δ6.89(d,J=6.0Hz,1H,−O−CH=N−E−isomer)
HA四糖体を3%の濃度で水に溶解した。その後,テレフタル酸ジヒドラジド(5当量)及び酪酸(6当量)を添加し,この混合物をpH6で100時間20℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,NaHCO3によって中和し,イソプロピルアルコールを用いて繰り返し沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ4.12(d,J=8.8Hz,1H,−O−CH−NH−beta)
実施例2で調製された複合体0.01gを2%の濃度で水に溶解した。その後,アルデヒド基を有するヒアルロン酸誘導体(分子量6×105g.mol-1)0.01g及びピコリン−ボラン5当量を添加した。この混合物を24時間20℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,イソプロピルアルコールを用いて沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ2.85,3.12(m,m diastereotoic pair,2H,−NH−CH2−polymer)
DOSY NMR(D2O):δ4.24(d,J=9.7Hz,1H,−O−CH−NH−beta)高分子量のヒアルロン酸と同じ移動度,及び2.85 a 3.12のジアステレオトピックな水素のシグナルを有する。
実施例3で調製された複合体0.01gを2%の濃度で水に溶解した。その後,アルデヒド基を有するヒアルロン酸誘導体(分子量2×104g.mol-1)0.01g及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.3当量を添加した。この混合物を72時間10℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,イソプロピルアルコールを用いて沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ2.89,3.04(m,m diastereotopic pair,2H,−NH−CH2−polymer)
DOSY NMR(D2O):δ4.11(d,J=8.8Hz,1H,−O−CH−NH−beta)高分子量のヒアルロン酸と同じ移動度,及び2.89 a 3.04のジアステレオトピックな水素のシグナルを有する。
実施例2で調製された複合体0.1gを2%の濃度で1/1の比率の水/DMSO混合物に溶解した。その後,アルデヒド基を有するヒアルロン酸誘導体(分子量2×104g.mol-1)0.1gを添加した。この混合物を72時間20℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,イソプロピルアルコールを用いて沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ7.48(m,1H,−N=CH−polymer)
DOSY NMR(D2O):δ4.24(d,J=9.7Hz,1H,−O−CH−NH−beta)高分子量のヒアルロン酸と同じ移動度,及びシグナル7.48を有する。
実施例4で調製された複合体0.1gを2%の濃度で水に溶解した。その後,アルデヒド基を有するヒアルロン酸誘導体(分子量2×104g.mol-1)0.1gを添加した。この混合物を100時間10℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,イソプロピルアルコールを用いて沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
1H NMR(D2O):δ7.47(m,1H,−N=CH−polymer)
DOSY NMR(D2O):δ4.25(d,J=9.7Hz,1H,−O−CH−NH−beta)高分子量のヒアルロン酸と同じ移動度,及びシグナル7.47を有する。
実施例5で調製された複合体0.01gを2%の濃度で水に溶解した。その後,アルデヒド基を有するヒアルロン酸誘導体(分子量2×104g.mol-1)0.01gを添加した。この混合物を48時間20℃の温度で撹拌した。得られた混合物を,イソプロピルアルコールを用いて沈殿させた。最終固体生成物を真空下で乾燥した。
DOSY NMR(D2O):δ7.53(d,J=5.3Hz,1H,−O−CH=N−Z−isomer),δ6.89(d,J=6,0Hz,1H,−O−CH=N−E−isomer)高分子量のヒアルロン酸と同じ移動度を有する。
実施例8により調製した複合体で処理した後のA2058株の生存率の測定
標準条件(10%FBSを含む培地DMEM,37℃,5%のCO2)で培養した細胞株を1ウェル当たり5000個の細胞密度で4枚の96−ウェル培養パネルへ播種し,200μlの培地中で24時間インキュベートした。その後,該培養液を,1000,100及び10μg/mlの濃度で複合体(実施例8)を含む新鮮培地に換えた。対照の細胞用の培地は該複合体を含まない新鮮な培地に換えた。処理直後に,細胞の生存率をMTT法により最初のパネルで測定した。要するに,20μlのMTT溶液(5mg/ml)を細胞に加え,それらを37℃,暗所で2.5時間一緒にインキュベートした。インキュベーション後,培地を吸い取り,細胞単層を10%Toriton X-100を含むDMSOとイソプロパノール(1:1)の混合物で溶解した。前記パネルの個々のウェル中で生じた色を,プレート分光光度計(690nmの補正で570nmにおける吸光度)によって測定した。この測定を,24時間ごとに他のパネルでも同様に繰り返した。最終生存率は,所定の時間と時間T0におけるサンプルの吸光度の比率として計算された。A2058はヒト黒色腫に由来した,不死化した細胞株であり,非常に浸潤性であるため,腫瘍形成及び転移のモデルとしてしばしば使用される。
Claims (18)
- 一般式I,II,III又はIVのいずれかによるヒアルロン酸のオリゴマーの複合体又はその塩。
(式中,R3はCOOR6又はCH2OHであり,
R4はOH又はNHCOCH3であり,
R6はH+であるか又はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンからなる群から選択され;
R5はC1−C30アルキレン基,両端にカルボニル基を有するC1−C28アルキレン基,又はフェニレンビスカルボニル基であり;
XはO又はNH基であり;
R3がCOOR6である場合,R4はOHであり,R1はHであり,R2はヒアルロン酸オリゴマーの残基であり;
R3がCH2OHである場合,R4はNHCOCH3であり,R2はHであり,R1はヒアルロン酸オリゴマーの残基であり;
substrateはヒアルロン酸又はその薬理学的に許容されるその塩である。) - ヒアルロン酸又はその薬理学的に許容されるその塩が104〜106g.mol-1の範囲内の分子量を有することを特徴とする請求項1記載の複合体。
- 前記ヒアルロン酸オリゴマー残基が1〜17の糖単位を含み,該糖単位がβ(1,3)−Dグルクロン酸及びβ−(1,4)−N−アセチル−D−グルコサミンから成る群から選択される請求項1記載の複合体。
- 請求項1記載の一般式I及びIIによるヒアルロン酸オリゴマー複合体の調製方法であって,一般式V及びVI:
(式中,R3はCOOR6又はCH2OHであり,
R4はOH又はNHCOCH3であり,
R6はH又は薬理学的に許容される塩であり;
R5はC1−C30アルキレン基,両端にカルボニル基を有するC1−C28アルキレン基,又はフェニレンビスカルボニル基であり;
XはO又はNH基であり;
R3がCOOR6である場合,R4はOHであり,R1はHであり,R2はヒアルロン酸オリゴマーの残基であり;
R3がCH2OHである場合,R4はNHCOCH3であり,R2はHであり,R1はヒアルロン酸オリゴマーの残基である)のヒアルロン酸オリゴマー−ジアミノリンカー複合体を,水又は水と水混和性有機溶媒の混合物中で,基質の少なくとも1つのアルデヒド基と反応させることを特徴とする方法。 - 前記ヒアルロン酸オリゴマー残基が1〜17の糖単位を含み,該糖単位がβ(1,3)−Dグルクロン酸及びβ−(1,4)−N−アセチル−D−グルコサミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載の調製方法。
- 前記substrateが,104〜106g.mol-1の範囲内の分子量を有するヒアルロン酸又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 10〜40℃の温度で,24〜150時間行われることを特徴とする請求項4〜6いずれか1項記載の調製方法。
- 前記水混和性溶媒がエタノール,イソプロパノール,メタノール又はジメチルスルホキシドからなる群より選択されることを特徴とする請求項4〜7いずれか1項記載の調製方法。
- 一般式III及びIVによるヒアルロン酸オリゴマーの複合体の調製方法であって,請求項4〜8いずれか1項記載の方法により,かつ一般式V及びVIのヒアルロン酸オリゴマー−ジアミノリンカー複合体を基質の少なくとも1つのアルデヒド基と還元剤の存在下で反応させて行うことを特徴とする方法。
- 前記還元剤がシアノホウ化水素又はピコリン-ボランからなる群から選択されることを特徴とする請求項9記載の調製方法。
- 前記還元剤の量がヒアルロン酸の二糖体のモル量に対して0.1〜5当量の範囲内であることを特徴とする請求項9又は10記載の調製方法。
- 前記一般式をV及びVIのヒアルロン酸オリゴマー−ジアミノリンカー複合体を,ヒアルロン酸オリゴマー末端の1位のアノマー中心で一般式H2N−X−R5−X−NH2(式中,R5はC1−C30アルキレン基,両端にカルボニル基を有するC1−C28アルキレン基,又はフェニレンビスカルボニル基であり;
XはO又はNH基である)のジアミノリンカーの過剰量と3〜6.99の範囲内のpHで反応させ,その後,前記一般式V及びVIのヒアルロン酸オリゴマー−ジアミノリンカー複合体を単離する方法で調製することを特徴とする請求項4〜11いずれか1項記載の調製方法。 - 前記反応が3〜6の範囲内のpHで行われることを特徴とする請求項12記載の調製方法。
- 前記反応が,酢酸,プロパン酸又は乳酸からなる群から選択されるカルボン酸の存在下で行われることを特徴とする請求項12又は13記載の調製方法。
- 前記カルボン酸の量が,基質としてのヒアルロン酸の二糖体のモル量に対して5〜30当量の範囲内であることを特徴とする請求項14記載の調製方法。
- 前記リンカーの過剰量が,基質としてのヒアルロン酸の二糖体のモル量に対して5〜30当量の範囲内であることを特徴とする請求項12〜15いずれか1項記載の調製方法。
- 前記反応が10〜40℃の温度で,24〜150時間行われることを特徴とする請求項12〜16いずれか1項記載の調製方法。
- 抗癌作用を有する物質の調製のための請求項1〜3いずれか1項記載の複合体の使用。
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