CZ2009836A3 - Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace - Google Patents

Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace Download PDF

Info

Publication number
CZ2009836A3
CZ2009836A3 CZ20090836A CZ2009836A CZ2009836A3 CZ 2009836 A3 CZ2009836 A3 CZ 2009836A3 CZ 20090836 A CZ20090836 A CZ 20090836A CZ 2009836 A CZ2009836 A CZ 2009836A CZ 2009836 A3 CZ2009836 A3 CZ 2009836A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hyaluronic acid
aldehyde
polysaccharide
oxidized
water
Prior art date
Application number
CZ20090836A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302504B6 (cs
Inventor
Buffa@Radovan
Kettou@Sofiane
Pospíšilová@Lucie
Berková@Miroslava
Velebný@Vladimír
Original Assignee
Contipro C A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contipro C A.S. filed Critical Contipro C A.S.
Priority to CZ20090836A priority Critical patent/CZ302504B6/cs
Priority to RU2012122313/13A priority patent/RU2550602C2/ru
Priority to US13/514,759 priority patent/US9403918B2/en
Priority to KR1020127017920A priority patent/KR101710432B1/ko
Priority to PCT/CZ2010/000128 priority patent/WO2011069474A2/en
Priority to PL10812976T priority patent/PL2510017T3/pl
Priority to EP10812976.8A priority patent/EP2510017B1/en
Priority to ES10812976T priority patent/ES2531292T3/es
Priority to BR112012013954A priority patent/BR112012013954B8/pt
Priority to DK10812976.8T priority patent/DK2510017T3/en
Priority to JP2012542355A priority patent/JP5945504B2/ja
Publication of CZ2009836A3 publication Critical patent/CZ2009836A3/cs
Publication of CZ302504B6 publication Critical patent/CZ302504B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká prípravy a modifikace derivátu kyseliny hyaluronové s aldehydickou skupinou v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu. Oxidaci kyseliny hyaluronové lze provést pomocí cinidla Dess-Martin periodinane (DMP). Pripravený aldehyd, který je ve vode ve forme geminálního diolu, lze použít na vázání aminu, diaminu, aminokyselin, peptidu a jiných sloucenin obsahujících aminoskupinu, napr. pomocí reduktivní aminace s NaBH.sub.3.n.CN ve vode nebo v systému voda-organické rozpouštedlo. V prípade použití diaminu nebo sloucenin s obsahem trí nebo víc aminoskupin, je možné pripravit sítované deriváty hyaluronanu. Sítované deriváty lze pripravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substituovaným aminoalkylovou skupinou HA-alkyl-NH.sub.2.n..

Description

Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, způsob jeho přípravy a způsob jeho modifikace
Oblast techniky
Vynález se týká přípravy nového derivátu kyseliny hyaluronové. který obsahuje místo primární hydroxylové skupiny -CH2-OH skupinu aldehydickou CH-O. Oxidaci lze provést pomocí činidla DMP (Dess-Martin Periodinane) v polárních aprotických rozpouštědlech.
AcO °Ac o
DMP Dess-Martin periodinane kde rozpouštědlo zahrnuje například dimethylsulfoxid.
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je významným polysacharidem složeným ze dvou opakujících se jednotek p-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a P-(l,4)W-acetyl-D-glukosaminu. Vyznačuje se velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.106 g.mof1, která závisí na způsobu izolace a výchozím materiálu. Kyselina hyaluronová, respektive její sodná sůl hyaluronan, je nezbytnou součástí pojivových tkání, synoviální tekutiny kloubů, hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako hydratace. organizace proteoglykanů, diferenciace buněk, proliferace a angiogenese. Tento značně hydrofílní polysacharid je ve vodě rozpustný ve formě soli v celé šíři pH.
Schéma 1 Kyselina hyaluronová
Oxidace kyseliny hyaluronové
Oxidace polysacharidů je proces, ve kterém dochází ke změně oxidačního stupně funkčních skupin polysacharidu. Nejčastěji dochází ke vzniku karboxylových kyselin nebo aldehydu, jejichž přítomnost může výrazně změnit vlastnosti polysacharidů. Reakce se nejčastěji provádí působením činidel, které obsahují atomy ve vyšších oxidačních stupních.
- 2 - ' ‘ ' Selektivní oxidace sacharidů na primární hydroxylové skupině byla popsána Angehnem v článku (European Journal of Organic Chemistry 2006, 19. 4323 - 4326). Autoři použili system 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxyl radikálu TEMPO / TCC v DME při teplotě 0 °C. Hlavním produktem byl příslušný aldehyd.
Oxidace cyklodextnnu na monoaldehyd byla popsána Comwellem v časopisu (Tetrahedron Letters 1995, 36. (46), 8371 - 8374). Oxidace proběhla po přidání oxidačního činidla Dess-Martin periodinane (DMP) v DMSO nebo v DMF při 20 f’C. DMP jako činidlo je známe pro oxidaci nízkomolekulových primárních alkoholů na aldehydy, ale jen v bezvodých podmínkách, protože se ve vodě rychle rozkládá. Proto není DMP jakožto modifikační činidlo pro extrémně hydrofílní kyselinu hyaluronovou očekávatelnou volbou.
Oxidace primární hydroxylové skupiny hyaluronanu na karboxylovou kyselinu byla uskutečněna pomocí 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyIoxyl radikálu (TEMPO) a NaOCl při pH 10,2 a teplotě 0 °C (Schéma 2) (Carbohydr Res 2000, 327, (4), 455^61).
Schéma 2 Oxidace na karboxylovou kyselinu
Podobně jako n jiných polysacharidŮ byla pozorována vysoká regioselektivita a mimá degradace polymeru. Zvýšení koncentrace solí (NaBr, NaCI, Na2SO4) v roztoku vedlo ke sníženi rychlosti oxidace. Aldehydy jako produkty této oxidace ale nejsou v tomto Článku zmíněné.
Oxidace hyaluronanu pomocí systému TEMPO/NaCIO byla zachycena v patentu (WO 02/18448 A2). Autoři se zabývali také interakcemi perkarboxylovaných polysacharidŮ za vzniku biologických komplexů.
Rychlost oxidace HA a různých polysacharidŮ pomocí jodistanu sodného studoval Scott a kol. (Schéma 3) (Histochemie 1969, 19,(2), 155-61)
/ ch3co
Schéma 3 Oxidace na dialdehyd
Faktory jako délka řetězce, substituce, konfigurace polymerů a teplota byly studovány a kvantifikovaný. Použití NaIO4 na oxidaci hyaluronanu bylo také popsáno v patentech (US' - 6 683 064 a US 6 953 784).
Modelové reakce nízkomolekulárních analogů HA ve, fysiologickém pufru byly podrobně studovány v článku (Carbohydr Res 1999, 321, (3-4), 228-34). Pomocí GC-MS byly identifikovány produkty oxidace giukuronové a glukosaminové části. Výsledky také naznačuji, ze oxidace probíhá primárně na giukuronové části, přičemž kyselina meso-vinná je hlavní produkt a může sloužit jako biomarker oxidace hyaluronanu.
Ve spise WO/99/57158 autoři popisují oxidaci primárních alkoholů, zejména v karbohydratech, pri které dochází k selektivní oxidaci na aldehydy a karboxylové kyseliny. Ačkoli je v anotaci zmíněna přítomnost aldehydu jako produktu, aldehyd není uvedený ani v nárocích, ani v příkladech, a vtněkteré příklady dokonce explicitně uvádí, že po reakci nebyl detekován aldehyd. V příkladech je mj. uvedena také oxidace kyseliny D-glukuronové. Výsledkem je zrušení sacharidického cyklu za vzniku kyseliny glukarové, což je pro způsob podle vynalezu nežádoucí. Dále spis vysloveně uvádí, že proces vede k selektivnímu vzniku kyseliny, zatímco aldehyd, pokud je přítomen, tak jen jako vedlejší produkt,
Glenn D. Prestwich v internetovém článku Biomaterials from Chemically-Modified Hyaluronan, 29.3.2001 http://glycoforum.gr.ip/science/hyaluronaivHA 18 I Ι Α 18E.html popisuje využití derivátu hyaluronanu k vázání nukleofilů, ale oxidovaných v poloze 2,3 giukuronové časti polysacharidu. Nevýhodou je výše uvedené štěpení cyklu a následná nalomená struktura spojených sacharidických cyklů.
Využití HA oxidované na aldehyd v síťovacích reakcích
Využití oxidované HA na přípravu síťovaných hydrogelu popsal Weng a kol. (Schéma 4) (J Biomed Mater Res A 2008, 85, (2), 352-65). V tomto případě byly použity efia prekurzory, částečně oxidovaný hyaluronan a želatina.
želatina j^p latina
Schéma 4 Síťovací reakce oxidovaného hyaluronanu a želatiny
Fyzikalne-chemické vlastnosti výsledných hydrogelů byly objasněny pomocí instrumentálních metod FT-IR, SEM (skenovací elektronová mikroskopie) a reometni. Zvýšení oxidačního stupně hyaluronanu vedlo ke zvýšení kompaktnosti materiálu a ke snížení schopnosti absorbovat vodu. Na studium interakce buňka- hydrogel byly použity dermální hbroblasty. Studovaný hydrogel i jeho degradacní produkty byly biokompatibilni. jak se ukázalo po stanovení dlouhodobé viability. Hydrogel, který byl osazen buňkami, podléhal behem 4 týdnu degradaci spojené se ztrátou soudržnosti materiálu. Dobrá biokompatibilita a biodegradabilita byla demonstrována pří použití těchto hydrogelů jako podkožních implantátů u myší. Nakonec, in vitro a in vivo uložení extracelulámího matrix u v hydrogelů bylo prokázáno pomocí SEM analýzy.
V dalším článku Wenga a kol (Biomaterials 2008, 29, (31), 4149-56) byla popsána metoda přípravy síťované HA z oxidovaného hyaluronanu a želatiny metodou water-in-oilemulsion, kde se tvoří 3D hydrogel bez přítomnosti externího linkeru. V této práci se pomocí HPLC studovalo také zachycení modelových látek do struktury hydrogelů (encapsulation) a jejich uvolňování pomocí makro fágů.
Přípravu elastických hydrogelů spojením HA oxidované na HA-aldehyd pomocí jodistanu sodného, a HA modifikované s dihydrazidem kyseliny adipové, popsal Sahiner a kol. (Schéma 5) ( J. Biomater. Sci. Polym, Ed 2008, 19, (2), 223-43 ).
Schéma 5 Příprava síťovaného hyaluronanu
Jak ukazalo MTT stanovení, výsledné deriváty neměly pozorovatelný efekt na proliferaci fibroblastů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je postup, při kterém dochází k oxidaci primární hydroxy lově skupiny kyseliny hyaluronové v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd. Reakce probíhá v aprotickém prostředí při použití oxidačního činidla Dess-Martin periodinane DMP. Navrhovaný postup je originální v tom, že zavádí aldehydickou skupinu selektivně do polohy 6 glukosaminové části hyaluronanu (schéma 6, struktura 3). Postupy, které byly doposud popsané, zavádí buď aldehydickou skupinu do poloh 2 a 3 glukuronové části hyaluronanu, přičemž dochází k otevření sacharidového cyklu (schéma 6, struktura 2), nebo zavádí do polohy 6 glukosaminové části hyaluronanu skupinu karboxylovou (schéma 6, struktura 1).
Způsob podle vynálezu je výhodnější v tom, že příslušný produkt oxidace (struktura 3, schéma 6) má zachovanou strukturu spojených sacharidových cyklů. U produktu oxidovaného na dialdehyd (struktura 2, schéma 6) je cyklus zrušen, což má za následek „nalomení linearity řetězce, a tím pádem výraznou změnu 3D struktury polysacharidu v porovnání s nemodifikovaným hyaluronanem. U produktu oxidovaného na karboxylovou kyselinu (struktura 1, schéma 6) sice nedochází k „nalomení“ linearity řetězce, ale vzniklá karboxylová skupina neumožňuje takové rozmanité možnosti modifikace (vázání) jako skupina aldehydická. Protože karboxylová skupina už součástí nemodifikovaného polysacharidu je, dochází při oxidaci na strukturu 1 (schéma 6) jenom ke zvýšení polarity polysacharidu, ale ne ke vzniku nové kvality využitelné pro vázání jiných substituentů.
Je známo, že aldehydická skupina s navázaným alkylem ve vodě existuje ve formě tzv. geminálního diolu HA-CH(OH)2, který reaguje s nukleofily podobně jako aldehyd. Pomoci NMR spektroskopie bylo prokázáno, že hyaluronan oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části (produkt 3, schéma 6) existuje ve vodných roztocích z více než 95 procent ve formě geminálního diolu.
Ve způsobu podle vynálezu se kyselina hyaluronová rozpustí v polárních aprotických rozpouštědlech například v DMSO, pak se přidá oxidační činidlo a směs se míchá při teplotě 10 až 50°C po dobu 5 min až 150 h, s výhodou při 20 °C po dobu 10 hodin.
Připravený oxidovaný hyaluronan lze použít na vázání sloučenin, které obsahují například amino skupinu. Vázáni lze provést buď ve formě iminů nebo po redukci ve formě aminu (reduktivní aminace) (schéma 7):
Schema 7 Vázání aminů na oxidovaný hyaluronan
Oba stupně této modifikace probíhají ve vodě, na redukci se používá například NaBHjCN. Oba stupně reakce popsané ve schématu 7 lze provést v jednom stupni najednou.
Modifikace denvátu kyseliny hyaluronové se dosáhne reakcí oxidovaného derivátu s aminem obecného vzorce H2N-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -R-NH?, kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený řetězec Cl - C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin. Tímto aminem může být alkylamin, například butylamin nebo hexandiamin, aminokyselina, peptid nebo poiysacharid obsahující volnou amino skupinu. V případě použiti diaminu nebo sloučenin s obsahem tří nebo víc aminoskupin. je mozne připravit síťované deriváty hyaluronanu. Síťované deriváty lze připravit i reakcí aldehydu s hyaluronanem substituovaným aminoalkylovou skupinou HA-alkyl-NH2.
Příklady provedení vynálezu
DS = stupeň substituce = 100% * molámí množství navázaného substituentu i molámí množství všech dimerů polysacharidu.
Zde používaný výraz ekvivalent (eq) se vztahuje na dimer kyseliny hyaluronové, není-li uvedeno jinak. Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Molekulová hmotnost výchozího hyaluronanu (zdroj: CPN spol. s r.o., Dolní Dobrotič. ČR) byla stanovena metodou SEC-MALLS.
Pi iklad 1. Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP.
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (0,lg, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOj 3 krát 5 litru (lx denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litru (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR)
- 8 - ' ' 'Η NMR (D20) δ 5,26 ( s, 1H, polymer-C/7(OH)2 )
HSQC (D20) cross signal 5,26 ppm (’H) 90ppm(nC) (polymer-C/Z(OH)2)
FT-1R (KBr) 1740 cm’1 -CH=O
Příklad 2. Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP.
Do 0,5-procentního roztoku sodné soli kyseliny hyaluronové (0,1 g, 600 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 V. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOi) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Přiklad 3. Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP.
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (0,1 g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (1 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 l'C. Roztok pak byl zředěn na 0,1 % a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCOO 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 50 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 4. Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP.
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (0,lg, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (1 eq) v DMSO (1 ml). Směs se míchala 1 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 30 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
Příklad 5. Oxidace kyseliny hyaluronové s DMP.
Do jednoprocentního roztoku kyseliny hyaluronové (0,1 g, 20 kDa) v DMSO se přidal roztok DMP (0,2 eq) v DMSO (1 mi). Směs se míchala 1 h při teplotě 50 °C. Roztok pak byl zředěn na 0.1% a dialyzován oproti směsi (0,1 NaCl, 0,1% NaHCOj) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 10 % (stanoveno z NMR, podrobně příklad 1)
- 9 Příklad 6. Reakce oxidovaného hyaluronanu s aminem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=30 %, příklad 4) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Roztok pak byl sražen dvojnásobným množstvím acetonu a 0,1 ml nasyceného vodného roztoku NaCI, filtrován a sušen ve vakuu. Výsledný žlutý materiál byl pak analyzován.
UV'VIS 328nm, η->π* přechod -CH=NPrtklad 7. Reakce oxidovaného hyaluronanu s butylaminem a následná redukce.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=50 %, příklad 3) ve vodě se přidal butylamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN v 0,5 ml vody (3 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHC03) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 35 % (stanoveno z NMR) 1H NMR (D2O) δ 3,05 ( m, 2H, polymer-CH2-NH-C/72- ), 1,60 ( m, 2H, polymer-CIL-NH-CH2-Cf/2-), 1,35 ( m, 2H, polymer-CH2-NH-CH2-CH2-C/C- ), 0,85 ( m, 3H, -CH2-C/73)
DOSY NMR (D2O) logD (0,85 ppm, -CH2-C/f3) --10,3 m2/s !°gD (1,35 Ppm,polymer-CH2-NH-CH2-CH2-CZ/2-) - -10,3 mr/s logD (1,60 ppm, polymer-CH2-NH-CH2-C//2-) - -10,3 m2/s logD (3,05 ppm, polymer-CHj-NH-C^-) ~ -10,3 m2/s logD (2,03 ppm, C/fj-CO-NH-polymer) - -10,3 m2/s logD {H2O) ~ -8,6 m2/s
Pnklad 8. Reakce oxidovaného hyaluronanu s diaminem a následná redukce.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=50 %, pnklad 3) ve vodě se přidal hexandiamin (0,4 eq). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C- Do tohoto ™ztok“ přidal roztok NaBH3CN (3 eq) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0,1 % NaCI. 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x dennc). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 35 % (stanoveno z NMR)
- 10 H NMR (D.O) δ 3.12 ( m. 2H, polymer-CHrNH-C7/,- ), 3,02 ( m. 2H,
1,7 ( ni, 4H, -NH-CH;-CW;-CH,-CH,-CW,- ). |.45 ( m, 4H, -NH-CHr -CH2-C//2-C7/2-CH2-)
DOSY NMR (D2O) logD (1,45 ppm, -NH-CH2-CH2-C//2-C/72-CH2-) - -10,5 m2/s logD (1,7 ppm, -NH-CH2-C//2-CH2-CH2-C//2-) - -10,5 m2/s logD (3,02 ppm, -C//2-NH2) - -10,5 m2/s logD (2,03 ppm, CH3-CO-NH-polymer) - -10,5 m2/s logD (//2O) - -8,7 m2/s
Příklad 9. Reakce oxidovaného hyaluronanu s ammo- hyaluronanem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupen oxidace DS-30%, příklad 4) ve vodě se přidal jednoprocentní vodný roztok derivátu hyaluronanu substituovaného hexandiaminem (1 eq, DS=35 %, příklad 8) při teplotě 20 l’C. Po několika minutách vypadla nerozpustná kompaktní gumovitá sraženina, která byla mechanicky rozbitá na malé kousky, které byly odfiltrovány a sušeny při sníženém tlaku.
FT-IR(KBr) 1700 cm’1
Přiklad 10. Reduktivní aminace oxidovaného hyaluronanu s lysinem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=30 %, příklad 4) ve vodě se přidal lysin (0,3 eq ). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a diaiyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0,1% NaHCO3) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 25 % (stanoveno z NMR)
Ή, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,33 ( m, 2H, -CH-CH2-C//2- ), 1,48 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-C772- ), 1,55 ( m, 1H, -CH-C//H- ), 1,63 ( m, lil, -CH-CH77- ), 2,62 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH2-C/72- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-Cř/H-NH-), 2,99 ( m, 1H, polymer-CH//-NH- ), 3,16 ( m, 1 H, -C/ACH2- ).
Přiklad 11. Reduktivní aminace. oxidovaného hyaluronanu s lysinem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30 %, příklad 4) ve vodě se přidal lysin (20 eq ). Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (10 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h p'i teplotě 20 C. Roztok pak byl zředěn na 0,1 % a diaiyzován oproti směsi (0,1% NaCI, 0.1 %
- 11 NaHCO3 ) 3 krát 5 litrů (I xdenně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 28 % (stanoveno z NMR, Příklad 10)
Přiklad 12. Reduktivni aminace oxidovaného hyaluronanu se serinem
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-30%, příklad 4) ve vodě se přidal serin (0,3 eq). Směs se míchala 1 minutu při teplotě 20 UC. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH3CN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi (0.1% NaCl, 0,1 NaHCO3 ) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 26 % (stanoveno z NMR)
H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 2,74 ( m, 1H, polymer-C/VH-NH- ), 3,08 ( m, 1H, polymer-CH//-NH- ), 3,21 ( m, 1H, -C//-CH2-OH ), 3,72 ( m, 1H, -CH-C//H-OH ), 3,78 ( m, 1H, -CH-CHH-OH ).
Příklad 13. Reduktivni aminace oxidovaného hvaluronanu s argininem.
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS=30 %, příklad 4) ve vodě se přidal arginin (0,3 eq ). Směs se míchala 100 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBHjCN (3 eq ) v 0,5 ml vody. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Roztok pak byl zředěn na 0,1% a dialyzován oproti směsi ( 0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3 ) 3 krát 5 litrů (1 x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 23 % (stanoveno z NMR)
H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1,61 ( m, 2H, -CH-C^-C/A- ), 1,63 ( m, 1H, -CH-CH77- ), 1,70 ( m, 1H, -CH-CH//- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-CHH-NH- ), 3,01 ( m, 1H, polymer-CH/7-NH- ), 3,13 ( m, 1H, -CH-CH^- ), 3,21 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-C//2- ).
Přiklad 14. Reduktivni aminace oxidovaného hvaluronanu s pentapeptidem PAL-KTTKS (palmytoyl-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser).
Do jednoprocentního roztoku oxidované kyseliny hyaluronové (0,1 g, stupeň oxidace DS-10%, příklad 1) v systému voda/isopropanol 2/1 se přidal jednoprocentní roztok substituovaného pentapeptidu PAL-KTTKS (0,05 eq ) v isopropylalkoholu. Směs se míchala 24 h při teplotě 20 °C. Do tohoto roztoku se přidal roztok NaBH,CN v 0,5 mi vody (3 eqy Směs se míchala 24 h při teplotě 20 C. Výsledný roztok pak by! zředěn na 0,1% a dialyzován
- 12 oproti směsi (0.1% NaCI, 0,1% NaHCO,) 3 krát 5 litrů (I x denně) a oproti destilované vodě 7 krát 5 litrů (2 x denně). Výsledný roztok byl pak odpařen a analyzován.
DS 8 % (stanoveno z NMR)
H, HSQC. DOSY NMR (2% NaOD/ThO): δ 1,61 ( m, 2H, -CH-CHo-C/A- ), 1,63 ( m, IH -CH-CH/f- ), 1,70 ( m, 1H, -CH-CHH- ), 2,65 ( m, 1H, polymer-C/7H-NH- ), 3,01 ( m, 1H, polymer-CH//-NH- ), 3,13 ( m, 1 H, -C//-CH,- ), 3,21 ( m, 2H, -CH-CH2-CH2-C/72-).
- 13 PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Denvat kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysachandu selektivně na aldehyd (podle vzorce X) a jeho hydratovaná foma čili geminální diol (podle vzorce Y)
  2. 2. Způsob přípravy derivátu kyseliny hyaluronové podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronova reaguje sDess-Martin periodinanem (DMP) v polárním aprotickém prostředí, zejména v dimethylsulfoxidu.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová je ve formě volné kyseliny nebo soli.
  4. 4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová má molekulovou hmotnost v rozsahu 1.104 až 5.106 g.mof1
  5. 5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že reakce kyseliny hyaluronové sDess-Martin periodinanem (DMP) probíhá při teplotě v rozmezí 10 °C až 50 °C po dobu 5 minut až 150 h, s výhodou při 20 °C po dobu 10 h.
  6. 6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že DMP je přítomen v množství v rozmezí 0,05 až 1 ekvivalent vzhledem k dimeru kyseliny hyaluronové.
    '. Způsob modifikace derivátu kyseliny hyaluronové podle nároku 1, vyznačující se tím, ze denvat kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysachandu selektivně na aldehyd, reaguje s aminem obecného vzorce H2N-R nebo hyaluronanem substituovaným skupinou -R-NH2 , kde R je alkylový, lineární nebo rozvětvený retezec Cj - C30 volitelně s obsahem aromatických nebo heteroaromatických skupin.
  7. 8. Způsob modifikace podle nároku 7. vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysachandu selektivně na aldehyd, reaguje s aminokyselinou.
  8. 9. Způsob modifikace podle nároku 7, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s peptidem.
  9. 10. Způsob modifikace podle nároku 7, vyznačující se tím, že derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové části polysacharidu selektivně na aldehyd, reaguje s polysacharidem, který obsahuje volnou amino skupinu.
  10. 11. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že množství aminu, aminokyseliny, peptidu nebo polysacharidu je v rozmezí 0,05 až 10 ekvivalentů vzhledem k dimeru hyaluronanu.
  11. 12. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 7 až 11, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá ve vodě nebo v systému voda-organické rozpouštědlo při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C po dobu I minuty až 24 h, s výhodou při 20 C po dobu 10 h.
  12. 13. Způsob modifikace podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce s aminem, aminokyselinou, peptidem nebo polysacharidem probíhá v přítomnosti redukčního činidla NaBH3CN, které se přidá do reakční směsi v čase 0 až 100 h po přidání aminu, aminokyseliny, peptidu nebo polysacharidu.
  13. 14. Způsob modifikace podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství redukčního činidla NaBH3CN je v rozmezí 0 až 20 molámích ekvivalentů, počítáno na molární množství aldehydu, respektive geminálního diolu.
  14. 15. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároku 12 až 14, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující s vodou mísiteiné alkoholy, zejména isopropanol nebo etanol, a s vodou mísitelná polární aprotická rozpouštědla, zejména dimethylsulfoxid.
  15. 16. Způsob modifikace podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že množství vody je nejméně 50 % objemových vzhledem k objemu celého roztoku.
CZ20090836A 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace CZ302504B6 (cs)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090836A CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
RU2012122313/13A RU2550602C2 (ru) 2009-12-11 2010-12-10 Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации
US13/514,759 US9403918B2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof
KR1020127017920A KR101710432B1 (ko) 2009-12-11 2010-12-10 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법
PCT/CZ2010/000128 WO2011069474A2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof
PL10812976T PL2510017T3 (pl) 2009-12-11 2010-12-10 Utleniona pochodna kwasu hialuronowego, sposób jej wytwarzania i sposób jej modyfikacji
EP10812976.8A EP2510017B1 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof
ES10812976T ES2531292T3 (es) 2009-12-11 2010-12-10 Derivado oxidado del ácido hialurónico, un método para su preparación y un método para su modificación
BR112012013954A BR112012013954B8 (pt) 2009-12-11 2010-12-10 derivado de ácido hialurônico, método de preparação do derivado de ácido hialurônico
DK10812976.8T DK2510017T3 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a process for its preparation and a process for its modification
JP2012542355A JP5945504B2 (ja) 2009-12-11 2010-12-10 ヒアルロン酸の酸化誘導体，その調製方法及びその修飾方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090836A CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2009836A3 true CZ2009836A3 (cs) 2011-06-22
CZ302504B6 CZ302504B6 (cs) 2011-06-22

Family

ID=43971822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090836A CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9403918B2 (cs)
EP (1) EP2510017B1 (cs)
JP (1) JP5945504B2 (cs)
KR (1) KR101710432B1 (cs)
BR (1) BR112012013954B8 (cs)
CZ (1) CZ302504B6 (cs)
DK (1) DK2510017T3 (cs)
ES (1) ES2531292T3 (cs)
PL (1) PL2510017T3 (cs)
RU (1) RU2550602C2 (cs)
WO (1) WO2011069474A2 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ304072B6 (cs) * 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CZ303722B6 (cs) * 2012-01-16 2013-04-03 Contipro Biotech S.R.O. Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití
WO2013119061A1 (ko) 2012-02-07 2013-08-15 포항공과대학교 산학협력단 경피 전달용 히알루론산-단백질 컨쥬게이트의 제조 방법 및 이에 따라 제조된 경피 전달용 히알루론산-단백질 컨쥬게이트
CZ2012136A3 (cs) * 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ2012282A3 (cs) * 2012-04-25 2013-11-06 Contipro Biotech S.R.O. Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ2012842A3 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
CZ2012843A3 (cs) 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu, selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy
KR101664444B1 (ko) 2013-12-13 2016-10-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생분해성 의료용 접착제 또는 실란트 조성물
CZ305153B6 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
CZ308106B6 (cs) * 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
WO2019175036A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Porous biomaterials for tissue regeneration
WO2023056433A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Northwestern University Supramolecular-covalent composite slurry for cartilage repair
CN116789869A (zh) * 2023-06-25 2023-09-22 吉林省奇健生物技术有限公司 一种透明质酸-蛋白偶联体的制备方法及其应用

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
NL9700003A (nl) 1993-09-28 1997-07-01 House Foods Corp Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica.
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
KR960702624A (ko) 1994-03-14 1996-04-27 야마타니 와타루 안구 착용 물질(Material to be worn on the eyeball)
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
CZ278797A3 (en) 1995-03-07 1997-11-12 Ciba Geigy Ag Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives, process of their preparation and their use as carriers for chromatographic separation of enantiomers
IL123500A (en) 1995-08-29 2003-06-24 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composite biomaterials for preventing post-surgical adhesions of tissues
US5789462A (en) 1995-09-13 1998-08-04 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
US6303585B1 (en) 1997-07-03 2001-10-16 Orquest, Inc. Cross-linked polysaccharide drug carrier
US6613897B1 (en) 1998-04-30 2003-09-02 Maruha Corporation Compounds having glucuronic acid derivatives and glucosamine derivative in the structure, process for producing the same and utilization thereof
ES2174605T3 (es) * 1998-05-07 2002-11-01 Tno Procedimiento para la oxidacion selectiva de alcoholes primarios.
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
AU1865100A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Esparma Gmbh Hyaluronate lyase used for promoting penetration in topical agents
DE19917614C2 (de) 1999-04-19 2001-07-05 Thueringisches Inst Textil Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen
US6288043B1 (en) * 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
AU1741101A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process of oxidising primary alcohols
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
US6498269B1 (en) 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
WO2002048197A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
EP1217008B1 (en) 2000-12-19 2006-03-01 Seikagaku Corporation Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
FR2819808B1 (fr) * 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
EP1369441A4 (en) 2001-01-31 2004-12-08 Seikagaku Kogyo Co Ltd NETWORKED POLYSACCHARIDE SPONGE
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
US6762327B2 (en) * 2002-04-29 2004-07-13 Wyeth Selective oxidation process with enhanced safety
JP3975267B2 (ja) 2002-06-03 2007-09-12 独立行政法人産業技術総合研究所 多糖物質のアシル化方法
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
CA2518806C (en) 2003-03-11 2012-05-01 Seikagaku Corporation Photocrosslinked-polysaccharide composition and production process of the same
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005028632A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
JP2008505716A (ja) 2004-07-09 2008-02-28 ザ クリーヴランド クリニック ファウンデーション ヒドロキシフェニル架橋高分子ネットワーク及びその用途
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
WO2006056204A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinylsulfone
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US7680038B1 (en) 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
US8354392B2 (en) 2005-07-06 2013-01-15 Seikagaku Corporation Drug-introduced photo-crosslinked hyaluronic acid derived gel
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
WO2007070617A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
EP1826274A1 (en) 2006-02-24 2007-08-29 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
US20080063617A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
US9597277B2 (en) 2006-12-22 2017-03-21 Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. Use of polymers
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
RU2350625C2 (ru) * 2007-04-04 2009-03-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
WO2009037566A2 (en) 2007-06-19 2009-03-26 Uvarkina Tamara P Hyaluronidase and method of use thereof
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
KR101601993B1 (ko) 2008-02-11 2016-03-17 바스프 에스이 합성 중합체로부터 다공성 구조의 제조 방법
EP3456749B1 (en) 2008-02-29 2021-07-14 PVAC Medical Technologies Ltd. A substituted polyvinyl alcohol reagent
JP5544107B2 (ja) * 2008-03-31 2014-07-09 花王株式会社 高分子ビルダー
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
CA2735173C (en) 2008-09-02 2017-01-10 Tautona Group Lp Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
CZ301555B6 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
JP2010138276A (ja) 2008-12-11 2010-06-24 Nipro Corp ヒアルロン酸単糸の製造方法
CA2753179A1 (en) 2009-02-21 2010-08-26 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
EP2398519A2 (en) 2009-02-21 2011-12-28 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
AU2010215203B2 (en) 2009-02-21 2015-07-16 Covidien Lp Medical devices with an activated coating
CZ2009168A3 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
US20120219554A2 (en) 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
RU2539395C2 (ru) 2009-07-30 2015-01-20 Карбилан Терапьютикс, Инк. Полимерные композиции модифицированной гиалуроновой кислоты и способы их применения
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
EP2498824B1 (en) 2009-11-11 2016-04-20 University of Twente, Institute for Biomedical Technology and Technical Medicine (MIRA) Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
US20120301441A1 (en) 2009-11-11 2012-11-29 Hermanus Bernardus Johannes Karperien Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ302994B6 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
WO2013056312A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Cytomatrix Pty Ltd Fibre-forming process and fibres produced by the process
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Also Published As

Publication number Publication date
KR101710432B1 (ko) 2017-02-27
US20120245323A1 (en) 2012-09-27
EP2510017B1 (en) 2015-01-21
WO2011069474A2 (en) 2011-06-16
RU2012122313A (ru) 2014-01-20
JP5945504B2 (ja) 2016-07-05
KR20120091449A (ko) 2012-08-17
RU2550602C2 (ru) 2015-05-10
PL2510017T3 (pl) 2015-06-30
BR112012013954A2 (pt) 2016-06-07
CZ302504B6 (cs) 2011-06-22
WO2011069474A3 (en) 2013-03-14
BR112012013954B8 (pt) 2021-05-25
ES2531292T3 (es) 2015-03-12
US9403918B2 (en) 2016-08-02
EP2510017A2 (en) 2012-10-17
JP2013513671A (ja) 2013-04-22
DK2510017T3 (en) 2015-03-23
BR112012013954B1 (pt) 2020-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2009836A3 (cs) Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
KR101766693B1 (ko) 히알루론산의 산화된 유도체의 제조 방법 및 이의 변형 방법
RU2647859C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение
JP5872576B2 (ja) アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体
RU2682509C2 (ru) Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение
US11155647B2 (en) Water-soluble polysaccharide derivatives, process for their preparation, and their uses
WO2019082097A1 (en) FUNCTIONALIZED HYALURONIC ACID OR A DERIVATIVE THEREOF IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY CONDITIONS
JP2018519391A (ja) 硫酸化多糖類の誘導体，ならびにその調製，修飾及び使用方法
CN113906055A (zh) 官能化的透明质酸的交联的聚合物及其在炎症状态的治疗中的用途
Gao Regioselective chlorination of cellulose esters