RU2350625C2 - Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью - Google Patents

Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью Download PDF

Info

Publication number
RU2350625C2
RU2350625C2 RU2007112594/04A RU2007112594A RU2350625C2 RU 2350625 C2 RU2350625 C2 RU 2350625C2 RU 2007112594/04 A RU2007112594/04 A RU 2007112594/04A RU 2007112594 A RU2007112594 A RU 2007112594A RU 2350625 C2 RU2350625 C2 RU 2350625C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
biodegradability
hyaluronic acid
conjugates
acid derivatives
lowered
Prior art date
Application number
RU2007112594/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007112594A (ru
Inventor
Ирина Юрьевна Понеделькина (RU)
Ирина Юрьевна Понеделькина
Эльвира Азаматовна Саитгалина (RU)
Эльвира Азаматовна Саитгалина
Елена Сергеевна Лукина (RU)
Елена Сергеевна Лукина
Виктор Николаевич Одиноков (RU)
Виктор Николаевич Одиноков
Усеин Меметович Джемилев (RU)
Усеин Меметович Джемилев
Original Assignee
Институт нефтехимии и катализа РАН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт нефтехимии и катализа РАН filed Critical Институт нефтехимии и катализа РАН
Priority to RU2007112594/04A priority Critical patent/RU2350625C2/ru
Publication of RU2007112594A publication Critical patent/RU2007112594A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2350625C2 publication Critical patent/RU2350625C2/ru

Links

Landscapes

  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным гиалуроновой кислоты, которые могут быть использованы в медицине и фармакологии. Описываются производные гиалуроновой кислоты общей формулы
Figure 00000033
, где R=ОН или R1 и соотношение R1:OH изменяется от 8:92 до 100:0
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
обладающие пониженной биодеградируемостью по сравнению с природной гиалуроновой кислотой. 3 ил., 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам, а именно к производным гиалуроновой кислоты, которые могут быть использованы в медицине, фармакологии.
Гиалуроновая кислота (ГК) относится к классу гликозаминогликанов - гетерополисахаридов линейного строения, является основным веществом внеклеточного матрикса, выполняет важные функции в живых организмах и состоит из повторяющихся звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина:
Figure 00000001
Высокомолекулярная ГК (М~106 Да) входит в состав вискоэластичных гелей "Provisk" (Швеция) и "Healon" (Канада), применяющихся в офтальмохирургии при операциях экстракции катаракты, является действующим веществом в пленках "Seprafilm" для предупреждения спаечной болезни брюшины. Гидрогель на основе комплексной соли ГК с хлоридом железа (III) (0.5% FeCl3) предложен в качестве барьерного материала (фирма "Этикон") и предназначается для профилактики спаечной болезни в абдоминальной хирургии. Низкомолекулярной ГК пропитывают салфетки "Гиаплюс" (г. Тула), используемые для лечения ожоговой болезни. Лекарственное средство "Куриозин" (Гедеон Рихтер, Венгрия), представляющее собой цинковую соль ГК, используется для лечения трофических язв и угрей, препарат "Цистистат" восстанавливает функции слизистой оболочки мочевого пузыря при интерстициальном цистите, препараты "Sinvisc", "Viscorneal-Ortho" и др. предназначаются для внутрисуставного введения и применяются для лечения артритов различной этиологии. ГК является также компонентом косметических кремов и тоников для стимуляции роста волос.
В последние годы проявляется большой интерес к получению и исследованию биологических свойств химически модифицированной ГК. Химическая модификация может придать ГК дополнительные медикаментозные свойства, можно также ожидать значительного изменения физико-химических и биологических свойств модифицированной ГК (биодоступность, биодеградируемость), существенного расширения областей применения производных ГК как самостоятельных лекарственных препаратов, так и в качестве адъювантов (в качестве систем доставки лекарственных средств).
Пониженная биодеградируемость может быть полезной функцией производных ГК, поскольку целью химической модификации полимеров чаще всего является пролонгирование терапевтического действия ковалентно связанных с полимерной матрицей лекарств. Известны некоторые производные ГК, биодеградируемость которых под действием субстратспецифичного фермента гиалуронидазы является значительно более низкой, чем природной ГК. Низкая биодеградируемость достигалась кросс-сшивкой молекул ГК дигидразидами или тригидразидами различного строения в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) [Vercruysse K.P., Marecak D.M., Marecak J.F., Prestwich G.D. // Bioconj. Chem. 1997. V. 8(5). P. 686-694; Prestwich G.D., Marecak D.M., Marecak J.F., Vercruysse K.P., Ziebell M.R. // J.Controll. Rel. 1998. V.53. P.99]. Реакцией с триметилсилилдиазометаном получена ГК, в которой карбоксильные группы полностью метилированы. Такая этерифицированная ГК не деполимеризуется под действием гиалуронидазы или гиалуронангидролазы, но является субстратом для хондротин-ACI лиазы из Flavobacterium heparinium и хондротин-ACII лиазы из Arthrobacter aurescens [К. Hirano, S. Sakai, T. Ishikawa, F.Y. Avci, R.J. Linhardt, T.Toida // Carbohydr. Res. 2005. V.430 (14), 2297-2304].
Наиболее близкими к предлагаемому изобретению являются структурные аналоги ГК, полученные взаимодействием ГК с фармакозначимыми аминами в присутствии КДИ в качестве конденсирующего реагента [Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Вахрушева Е.С. и др. // Биоорг. химия. 2005. Т.31. №1. С.90-95; Лукина Е.С. Автореф. дисс. на соиск. степ. канд. наук. 2007. 110 С. (www.anrb.ru/ink, диссер. совет)]. Практически все полученные этим способом конъюгаты ГК наряду с амидными группами содержат звенья с изоуреидокарбонильными группами, образовавшимися в результате присоединения КДИ к карбоксигруппам ГК, и растворимость конъюгатов в воде сильно зависит от содержания этих звеньев. Ферментативная биодеградируемость конъюгатов ГК под действием гиалуронидазы зависит как от природы, так и от содержания модифицированных звеньев. Биодеградируемость конъюгатов ГК с содержанием остатков фармакозначимых аминов до 30% сохраняется на уровне природной ГК, с дальнейшим увеличением конверсии карбоксигрупп биодеградируемость снижается. Значительное снижение биодеградируемости наблюдается только для конъюгатов, содержащих значительное количество уреидных звеньев и обладающих, вследствие этого, ограниченной растворимостью в воде (например, конъюгаты ГК с таурином, ГК со стрептоцидом).
Задачей предлагаемого изобретения является получение обладающих пониженной биодеградируемостью производных гиалуроновой кислоты (ГК). Это достигается следующим образом. ГК селективно окисляют по первичным гидроксигруппам в системе 2,2,6,6-тетраметилпиперидиний-1-оксил радикал (TEMPO)-NaBr-NaClO-H2O (pH 10.2, 0°С), получая в составе окисленной ГК (ГКох) звенья N-ацетил-D-глюкозаминуроновой кислоты [Jiang В., Drouet E., Milas M., Rinaudo М. // Carbohydr. Res. 2000. V.327. P.455-461]. Затем в присутствии 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (КДИ) конъюгацией собственных и введенных в результате окисления карбоксигрупп ГК с фармакозначимыми первичными аминами получают целевые конъюгаты с варьируемым (в зависимости от соотношения реагентов) содержанием соответствующего фармакофора (схема). Следует отметить, что при использовании ГКох удается увеличить фармакологическую нагрузку на молекулу полисахарида - вплоть до ~100% конверсии карбоксигрупп в амидные (в расчете на моносахаридное звено), причем во всех конъюгатах практически отсутствуют продукты присоединения КДИ по карбоксигруппам ГКох, то есть звенья с уреидокарбонильными группами. Растворимость в воде хорошая.
Схема
Figure 00000002
,
где R=OH и R1 в конъюгатах, и содержащие R1 сооставляет 8-100% мольн. в расчете на моносахаридное зерно, n=100-150
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Реакцию ГКох с аминами проводят в присутствии КДИ при различных соотношениях реагентов в водной среде (рН 4.7-4.8) при комнатной температуре в течение 20-30 мин. В качестве соединений, содержащих аминогруппу, используют n- (1) и о-аминофенолы (2), n-аминобензойную (3), антраниловую (4), 4- (5) и 5-аминосалициловые (6) кислоты, этиловый эфир n-аминобензойной кислоты (анестезин) (7), β-диэтиламиноэтиловый эфир n-аминобензойной кислоты (новокаин) (8), гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) (9), 2-аминоэтансульфоновую кислоту (таурин) (10), 1-фенил-2,3-диметил-4-аминопиразолон-5 (4-аминоантипирин) (11), а также сульфаниламидные препараты, содержащие свободную аминогруппу, такие как n-аминобензолсульфамид (стрептоцид) (12), n-аминобензолсульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) (13) и др. Для модификации ГКох можно применять α-аминокислоты (глицин, лизин и др.) или их эфиры, различные диамины (гидразин, этилендиамин, гексаметилендиамин) и дигидразиды, например дигидразид адипиновой кислоты. В зависимости от соотношения реагентов (от ГКох:амин:КДИ=1:0.12:0.25 до ГКох:амин:КДИ=1:1.5:1.5, в расчете на моносахаридное звено ГКох) получают конъюгаты с различным содержанием остатков амина R1 - от 8 до ~100% мольн. в расчете на моносахаридное звено ГКох.
Содержание остатков амина R1 (т.е. конверсию карбоксильных групп ГКох в амидные) определяют по данным 1Н-ЯМР-спектроскопии, используя интегральные интенсивности характеристических сигналов протонов остатков конъюгированных с ГКох соответствующих аминов по отношению к интенсивности сигнала метильных протонов ацетамидной группы в области 2 м.д. как внутреннему стандарту.
Спектры 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР регистрируют для растворов в D2O на спектрометре Bruker АМХ-300 (рабочая частота для 1Н-ЯМР-300.13 МГц), в качестве внутреннего стандарта используют натриевую соль 3-(триметилсилил)-1-пропансульфоновой кислоты. УФ-спектры получают на спектрофотометре Specord M-40. Контроль рН растворов проводят с помощью рН-метра «рН-340».
ГКох и ее конъюгаты, как определено после инкубации с ферментом гиалуронидазой, проявляют более низкую биодеградируемость по сравнению с немодифицированной ГК.
Биодеградируемость ГКох и ее производных (в сравнении с природной ГК) оценивают по разработанной авторами методике, которая заключается в следующем: 0.01 ммоль соответствующего образца помещают в центрифужную пробирку V=10 мл, растворяют в 1 мл буфера (30 мМ лимонная кислота/150 мМ Na2HPO4/150 мМ NaCl; pH 6.3), затем добавляют 3 ед. гиалуронидазы (препарат Лидаза) в 0.1 мл того же буфера, инкубируют при 37°С в течение 20 ч. По окончании ферментативной реакции в каждую пробирку добавляют 4 мл охлажденной до 0°С смеси метанол/диэтиловый эфир (3:1) и выдерживают при 0°С в течение 1 ч для полноты осаждения полимера, не подвергшегося ферментативному расщеплению. Выпавшие осадки отделяют центрифугированием, супернатанты, содержащие не осаждающиеся смесью MeOH/Et2O (3:1) низкомолекулярные продукты ферментативной деградации, помещают в стеклянные стаканы и упаривают досуха. Каждый высушенный образец растворяют в аликвоте воды V=5 мл, отбирают пробу и спектрофотометрически анализируют содержание уроновых кислот карбазоловым методом по Дише, λ=530 нм [Методы химии углеводов: Пер. с англ. М.: Мир, 1967. Под редакцией Н.А. Кочеткова]. За показатель биодеградируемости принимают величину оптической плотности раствора хромофора (при λ=530 нм) испытуемого образца, рассчитанную в % от оптической плотности раствора хромофора природной ГК, которую принимают за 100%. Результаты оформляют в виде диаграмм (рис.1а-в), на которых биодеградируемость природной ГК принимают 100%-ной.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Конъюгат ГКох с n-аминофенолом, R1=8%.
а) ГК селективно окисляют по первичным гидроксигруппам в системе 2,2,6,6-тетраметилпиперидиний-1 -оксил радикал (TEMPO)-NaBr-NaClO-H2O (рН 10.2) [Jiang В., Drouet E., Milas M., Rinaudo M. // Carbohydr. Res. 2000. V.327. P.455-461]. Условия реакции окисления ГК: рН 10.2, 0°С, TEMPO = 0.027 ммоль, NaBr = 0.5 ммоль, ГК = 2.5 ммоль в 200 мл воды, и 4 мл 13%-го водного раствора гипохлорита натрия (NaClO). Окисленный продукт из водного раствора выделяют осаждением в метанол. Осадок отделяют центрифугированием, промывают метанолом, диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении и температуре не выше 60°С. Получают водорастворимый порошок белого цвета. Количественное определение уроновых кислот в ГКох по стандартной методике реакции Дише показывает, что хромофор, поглощающий при 530 нм, образует только D-глюкуроновая кислота. Содержание D-глюкуроновой кислоты составляет 45.2% масс. (теоретически рассчитано - 44.4% масс.),
13С NMR ГКох (D2О): δ 177.5, 177.2, 176.4 (С=O), 105.3, 102.8, 83.7, 82.8, 78.7, 78.2, 75.9, 74.7, 69.9, 56.6, 24.9 (СН3CONH). Как видно из спектра 13С ЯМР, вместо двух синглетов атомов углерода СООН-группы D-глюкуроновой кислоты и СН3CONH-группы, в области 176-178 м.д. наблюдается третий синглет, отвечающий атому углерода вновь образовавшейся СООН-группы. При этом сигнал атома углерода CH2OH-групп в области 62-63 м.д. отсутствует, что свидетельствует о полной трансформации первичных гидроксигрупп ГК в карбоксильные (схема). Как видно из рис.1.а, при используемых условиях ферментативной обработки ГКох не является субстратом для гиалуронидазы.
б) К смеси 60 мг (~0.3 ммоль СООН-групп) ГКох и 3.7 мг (0.036 ммоль) n-аминофенола (1) в 15 мл Н2О добавляют 0.1 н. NaOH до рН 4.7-4.8, затем при интенсивном перемешивании и температуре 20-22°С вносят 10.8 мг (0.056 ммоль) карбодиимида (соотношение реагентов ГКох:n-аминофенол:КДИ=1:0.12:0.25 в расчете на одну карбоксигруппу ГКох), поддерживая рН 4.7-4.8 титрованием 0.1 н. HCl. Через 0.5 ч к охлажденной до 0°С реакционной смеси последовательно добавляют 0.1 н. NaOH (до рН 7-8), 2-3 мл насыщенного раствора NaCl и 45 мл охлажденного метанола. Выпавший осадок отделяют центрифугированием, растворяют в 10 мл 6% NaCl, добавляют 30 мл метанола. Вновь выпавший осадок центрифугируют, промывают метанолом (10×3 мл), затем эфиром (10×3 мл) и сушат при температуре ≤60°С и пониженном давлении. Получают ~60 мг конъюгата в виде белого порошка, растворимого в воде. Содержание остатков R1 (или конверсия карбоксигрупп ГКох в амидные) в конъюгате ГКох с n-аминофенолом составляет 8% в расчете на моносахаридное звено ГКох. Аналогично ГКох этот конъюгат не является субстратом для гиалуронидазы.
Пример 2. Конъюгаты ГКох с n-аминофенолом, R1=25-100%.
Конъюгаты ГКох с содержанием остатков n-аминофенола 25% (табл.), 27%, 30%, 37%, 46% и 100% получают аналогично примеру 1, при этом используют другие соотношения реагентов. При соотношении ГКох:n-аминофенол:КДИ=1:0.5:0.38 получают конъюгат с содержанием R1=25%, 1:0.5:0.45 - R1=27%, 1:0.5:0.5 - R1=30%, 1:0.6:0.75 - R1=37%, 1:1:0.75 -Rl=46% и при 1:1.5:1.5 - Rl~100%.
С увеличением содержания остатков n-аминофенола биодеградируемость конъюгатов возрастает по сравнению с ГКох, но уровня природной ГК не достигает (рис.1а). Биодеградируемость конъюгата с содержанием R1~100% не приводится, поскольку в цитратном буфере (рН 6.5) он не растворяется.
Figure 00000016
Пример 3. Конъюгаты ГКох с аминами 2-13 синтезируют аналогично примерам 1 и 2. В таблице приведены характеристики конъюгатов, полученных при соотношении ГКох:2-13:КДИ=1:0.5:0.38. Значения биодеградируемости соответствующих конъюгатов 2а-13а зависят от природы амина и значительно меньше биодеградируемости природной ПС (рис.1б).
Таблица
Конъюгат Содержание R1 (% в расчете на моносахаридное звено) в конъюгатах, полученных при соотношении ГКох:1-13:КДИ=1:0.5:0.38 Характеристичекие сигналы остатков аминов в 1Н ЯМР-спектрах конъюгатов, δ, м.д.
25 7.41, 7.39, 7.00, 6.98
35 7.59, 7.57, 7.28, 7.26, 7.09, 7.06
36 8.04, 7.70
19 8.31, 8.02, 8.00, 7.64, 7.58, 7.33
30 7.89, 7.86, 7.25, 7.16, 7.11, 7.08
23 7.98, 7.59, 7.56, 7.05, 7.02
31 8.12, 7.71
30 8.11, 7.74
35 8.80, 7.90
10а 23* -
11а 35 7.68, 7.52, 7.49
12а 30 8.01, 7.98, 7.84, 7.81
13а 20 8.01, 7.99, 7.83, 7.81
* Определено элементным анализом на S.
Figure 00000017
Для конъюгатов ГКОХ с 4-аминоантипирином с содержанием R1=10-90% также приведена зависимость биодеградируемости от содержания остатков амина (рис. 1в).
Figure 00000018

Claims (1)

  1. Производные гиалуроновой кислоты общей формулы:
    Figure 00000019

    где R=OH и R1 в конъюгатах, n=100-150
    Figure 00000020
    ,
    Figure 00000021
    ,
    Figure 00000022
    ,
    Figure 00000023
    ,
    Figure 00000024
    ,
    Figure 00000025
    ,
    Figure 00000026
    ,
    Figure 00000027
    ,
    Figure 00000028
    ,
    Figure 00000029
    ,
    Figure 00000030
    ,
    Figure 00000031
    ,
    Figure 00000032
    ,
    где содержание R1 составляет 8-100% в расчете на моносахаридное звено, полученные взаимодействием окисленной гиалуроновой кислоты с соответствующим фармакозначимым первичным амином, обладающие пониженной биодеградируемостью.
RU2007112594/04A 2007-04-04 2007-04-04 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью RU2350625C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007112594/04A RU2350625C2 (ru) 2007-04-04 2007-04-04 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007112594/04A RU2350625C2 (ru) 2007-04-04 2007-04-04 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007112594A RU2007112594A (ru) 2008-10-10
RU2350625C2 true RU2350625C2 (ru) 2009-03-27

Family

ID=39927528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007112594/04A RU2350625C2 (ru) 2007-04-04 2007-04-04 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2350625C2 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473351C2 (ru) * 2011-01-12 2013-01-27 Общество с ограниченной ответственностью Инновационный Центр Института Нефтехимии и Катализа "ИНКИ" Конъюгат гиалуроновой кислоты с новокаином с амфотерными свойствами
RU2550602C2 (ru) * 2009-12-11 2015-05-10 КОНТИПРО Фарма а.с. Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации
RU2559447C2 (ru) * 2009-12-11 2015-08-10 КОНТИПРО Фарма а.с. Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации
RU2660350C1 (ru) * 2017-07-05 2018-07-05 Общество с ограниченной ответственностью "НАТУРА СИБЕРИКА" (сокращенно ООО "НАТУРА СИБЕРИКА") Косметическая композиция для увлажнения и заживления кожи

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ПОНЕДЕЛЬКИНА И.Ю. И ДР. Модификация гиалуроновой кислоты ароматическими аминокислотами. - Биоорганическая химия, 2005, т.31, № 1, с.90-95. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2550602C2 (ru) * 2009-12-11 2015-05-10 КОНТИПРО Фарма а.с. Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации
RU2559447C2 (ru) * 2009-12-11 2015-08-10 КОНТИПРО Фарма а.с. Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации
RU2473351C2 (ru) * 2011-01-12 2013-01-27 Общество с ограниченной ответственностью Инновационный Центр Института Нефтехимии и Катализа "ИНКИ" Конъюгат гиалуроновой кислоты с новокаином с амфотерными свойствами
RU2660350C1 (ru) * 2017-07-05 2018-07-05 Общество с ограниченной ответственностью "НАТУРА СИБЕРИКА" (сокращенно ООО "НАТУРА СИБЕРИКА") Косметическая композиция для увлажнения и заживления кожи

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007112594A (ru) 2008-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2559447C2 (ru) Способ получения окисленного производного гиалуроновой кислоты и способ его модификации
RU2550602C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения и способ его модификации
Buschmann et al. Chitosans for delivery of nucleic acids
JP5123285B2 (ja) アクリル化ヒアルロン酸
Fan et al. Preparation of carboxymethyl cellulose sulfates and its application as anticoagulant and wound dressing
RU2350625C2 (ru) Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
WO2002030990A1 (en) Crosslinked amide derivatives of hyaluronic acid and manufacturing method thereof
RU2682509C2 (ru) Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение
FR2967677A1 (fr) Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic
Liu et al. Synthesis, characterization and bioactivities of N, O-carbonylated chitosan
Zhu et al. Preparation and biological activity of quaternized carboxymethyl chitosan conjugated with collagen peptide
Šedová et al. The effect of hydrazide linkers on hyaluronan hydrazone hydrogels
EP3700940A1 (en) Functionalized hyaluronic acid or a derivative thereof in the treatment of inflammatory states
RU2359975C2 (ru) Способ получения модифицированных арабиногалактанов
JP4089841B2 (ja) 易溶性アシル化ポリリジンからなる界面活性剤を含む洗浄剤
RU2318830C2 (ru) Способ получения модифицированного дерматансульфата
JP2687141B2 (ja) 新規なキトサン化合物、該化合物の製造方法および該化合物を含む保湿剤
RU2473351C2 (ru) Конъюгат гиалуроновой кислоты с новокаином с амфотерными свойствами
Mudarisova et al. Complexation of carboxyarabinogalactan of Siberian larch (Larix Sibirica L.) with Kanamycin
RU2298406C2 (ru) Способ получения конъюгатов гепарина
Ješelnik et al. N-functionalization of chitosan with bis-O-glycosylated derivative of 2, 2-bis (methylol) propionic acid
JP4207416B2 (ja) 酸化ポリアミノ糖誘導体の製造方法
Mudarisova et al. The interaction of poly-and oligosaccharides based on arabinogalactan with 5-aminosalicylic acid
JPH1171407A (ja) 親水性キチン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090405