RU2682509C2 - Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение - Google Patents
Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2682509C2 RU2682509C2 RU2016139420A RU2016139420A RU2682509C2 RU 2682509 C2 RU2682509 C2 RU 2682509C2 RU 2016139420 A RU2016139420 A RU 2016139420A RU 2016139420 A RU2016139420 A RU 2016139420A RU 2682509 C2 RU2682509 C2 RU 2682509C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- group
- conjugate
- oligomer
- conjugates
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 91
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 19
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- ALHNLFMSAXZKRC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 ALHNLFMSAXZKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 10
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 102100040907 Glycerol kinase 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710181614 Glycerol kinase 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000914 diffusion-ordered spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- PIGCSKVALLVWKU-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoacridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(N)=CC=C3NC2=C1 PIGCSKVALLVWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к конъюгату олигомера гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемым солям согласно любой из общих формул I, II, III или IV:
или
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к конъюгатам гиалуроновой кислоты или ее соли, способу их получения и их применению.
Посредством таких конъюгатов можно иммобилизировать олигомеры гиалуроновой кислоты с возможностью их высвобождения в их исходной, нативной форме.
Уровень техники
Гиалуроновая кислота представляет собой гликозаминогликан, состоящий из двух повторяющихся сахаридных циклов β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина.
Она характеризуется высокой молекулярной массой от 5⋅104 до 5⋅106 г⋅моль-1, которая зависит от способа ее выделения и исходного материала. Этот очень гидрофильный полисахарид является водорастворимым в форме соли во всем диапазоне pH. Он образует часть соединительных тканей, кожи, синовиальной жидкости суставов, он играет важную роль в ряде биологических процессов, таких как гидратация, организация протеогликанов, клеточная дифференцировка, пролиферация и ангиогенез.
Связывание олигомеров гиалуроновой кислоты (ГК)
Как указано выше, нативная гиалуроновая кислота является линейным полисахаридом, который разлагается в организме достаточно быстро. Первые весомые попытки получения гиалуроновой кислоты с разветвленной структурой были описаны в 2008 г. Toemmeraase K. (WO 2008/014787). Этот документ относится к связыванию аминогруппы деацетилированной гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой с концевым аномерным центром олигомера гиалуроновой кислоты посредством восстановительного аминирования. Авторы другого патентного документа, Hacker М., Saraf A., Mikos A.G., WO 2008/115799, действовали аналогичным образом в случае связывания концевого аномерного центра олигомера ГК с полиэтиленимином. Для обеспечения сильной связи используют восстановительное аминирование, которое превращает аминогликозиды в гидролитически очень устойчивые вторичные амины. Реакция происходит в слабоосновной среде и при повышенной температуре, и цианоборгидрид натрия используют в качестве восстанавливающего средства. Полученные конъюгаты использовали для инкапсуляции ДНК или мезенхимальных стволовых клеток, причем только гексамер указывают в качестве олигомера гиалуроновой кислоты. Другая возможность была раскрыта в статье в Eur. J. Org. Chem. 2011, 5617-25. Здесь аминогруппа образуется в положении 6 глюкозаминной части олигомера ГК, причем аминогруппа затем реагирует при умеренных условиях с NHS-сложными эфирами карбоновых кислот, связанных с углеродными нанотрубками. Связывание концевого аномерного центра гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой посредством диамино- или полиаминолинкера при помощи восстановительного аминирования раскрыто Xu (WO 2007/101243). Полученные субстраты использовали для инкапсулирования активных веществ. Другая возможность была раскрыта Carter (US 2012/0277416), где фосфолипиды связывали с концевым аномерным центром олигомера ГК. На первой стадии производное олигомера с амином в положении 1 получали посредством восстановительного аминирования, затем его конъюгировали с активной карбоксильной группой фосфолипида. Полученные конъюгаты проявляли широкий диапазон биологических активностей. Аналогичная процедура связывания с олигомером ГК с аминогруппой на восстановленном аномерном конце была опубликована Siiskonen в 2013 г., где маркер 2-аминоакридон связывали. Указанный конъюгат использовали для изучения биораспределения фрагментов гиалуроновой кислоты в цитозоле.
Недостатком вышеуказанных способов является тот факт, что они обеспечивают образование конъюгатов олигомеров или полимеров ГК, которые не позволяют их дальнейшее высвобождение в нативной форме. Причиной этого является тот факт, что все известные на данный момент способы связывания аминов с концевым аномерным центром связаны с восстановлением, т.е. с необратимым изменением концевого цикла, который остается навсегда открытым и не позволяет обратное высвобождение олигомера в нативной форме. Ситуация показана на следующей схеме 1:
Объект настоящего изобретения
Вышеуказанные недостатки преодолеваются конъюгатами олигомеров ГК с общими формулами I, II, III или IV согласно настоящему изобретению, которые позволяют такое обратное высвобождение олигомеров ГК в нативной форме.
Объектом настоящего изобретения является конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, соответствующий любой из общих формул I, II, III или IV,
или
где
R3 представляет собой COOR6 или CH2OH,
R4 представляет собой OH или NHCOCH3,
R6 представляет собой H+ или выбран из группы, содержащей любой из ионов щелочных металлов или ионов щелочноземельных металлов, предпочтительно Na+, K+, Mg2+ или Li+;
R5 выбран из группы, содержащей C1-C30алкил, C1-C30алкиларил или C1-C30алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O, S,
X представляет собой O или NH-группу;
когда R3 представляет собой COOR6, тогда R4 представляет собой OH, R1 представляет собой H, R2 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
когда R3 представляет собой CH2OH, тогда R4 представляет собой NHCOCH3, R2 представляет собой OH, R1 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
субстрат представляет собой полисахарид, предпочтительно он выбран из группы, содержащей гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой в диапазоне от 104 до 106 г⋅моль-1, предпочтительно 105 г⋅моль-1.
Структура полученных конъюгатов зависит в большой степени от характера заместителя X. Если X представляет собой кислородный мостик -O-, в основном присутствует иминоформа. Если X представляет собой азотный мостик -NH-, преобладающей формой является амино с бета-конфигурацией.
Остаток олигомера гиалуроновой кислоты в конъюгате согласно настоящему изобретению имеет 1-17 сахаридных циклов, причем сахаридный цикл выбран из группы, состоящей из β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина.
Согласно другому варианту осуществления конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты с общими формулами I и II, определенными выше, можно получать способом настоящего изобретения, сущностью которого является то, что на первой стадии олигомер гиалуроновой кислоты реагирует на его концевом аномерном центре в положении 1 с избытком диаминолинкера общей формулы H2N-X-R5-X-NH2, где R5 выбран из группы, содержащей C1-C30алкил, C1-C30алкиларил или C1-C30алкилгетероарил, который необязательно содержит один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S, а X представляет собой O или NH-группу; в слабо кислой среде при pH в диапазоне от 3 до 6,99, предпочтительно при pH в диапазоне от 3 до 6, более предпочтительно от 5 до 6, после чего выделяют конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI
где заместители R1-R6 являются такими, как определено выше.
Осуществление первой стадии реакции показано на схеме 2 ниже.
Схема 2:
Реакция происходит при избытке диаминолинкера, который статистически исключает в значительной мере модификацию на обоих концах линкера.
Неожиданно обнаружили, что данная реакция происходит только в присутствии некоторого количества слабой кислоты и воды. Если условия были нейтральными или основными, никакой успешной реакции не наблюдали. Если присутствовала сильная кислота, такая как HCl или H2SO4, происходило разложение олигомеров ГК.
Слабокислотную среду с pH в диапазоне от 3 до 6,99 обеспечивают добавлением карбоновой кислоты в реакционную среду, предпочтительно уксусной кислоты, пропановой кислоты или молочной кислоты, более предпочтительно уксусной кислоты.
Количество кислоты находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно в диапазоне от 10 до 15 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
Кроме того, количество диаминолинкера находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно 10 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
Кроме того, первая стадия происходит при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно при температуре 20°C, в течение 24-150 часов, предпочтительно 60-80 часов.
Затем происходит вторая стадия реакции, на которой конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты - диаминолинкера с общими формулами V и VI, как определено выше, реагируют по меньшей мере с одной альдегидной группой субстрата в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, который выбран из группы, содержащей этанол, изопропанол, метанол или диметилсульфоксид.
Кроме того, вторую стадию проводят при температуре от 10 до 40°C, а также предпочтительно при 20°C, в течение 24-150 часов, предпочтительно 60-80 часов.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты - диаминолинкера, соответствующие общим формулам V и VI, как определено выше, приводят в реакцию в соответствии со способом и условиями, указанными выше, с по меньшей мере одной альдегидной группой субстрата в присутствии восстанавливающего средства, которое предпочтительно выбрано из группы, содержащей цианоборгидрид (NaBH3CN) или пиколинборан, с образованием конъюгатов с общими формулами III и IV, где субстрат связывается гидролитически очень сильной связью.
Количество восстанавливающего средства находится в диапазоне от 0,1 до 5 эквивалентов, предпочтительно 3 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты.
Обе вышеописанные возможности связывания субстрата путем аминирования или восстановительного аминирования показаны на схеме 3
Схема 3
Неожиданно, что при восстановительном аминировании, при котором образуются конъюгаты с общими формулами III и IV (смотрите схему выше), восстановление происходит по существу только по связи субстрат-линкер, что происходит из-за компромиссных условий, таких как температура реакции, время, количество восстанавливающего средства, и не наблюдали восстановления связи олигомер-линкер, которая также в принципе имеет характер восстановительного имина.
Попытки связывания концевого аномерного центра олигомера ГК с конъюгатом субстрата-линкера не были успешными даже при более высоких температурах, когда происходило расщепление олигомеров ГК
Таким образом, при получении конечного конъюгата необходимо связывать двухфункциональный линкер сначала с олигомером.
Из вышеуказанных фактов следует, что при получении конъюгатов согласно настоящему изобретению, было необходимо найти условия реакции, которые наконец нашли в относительно узком диапазоне (pH в области слабой кислоты, осторожное восстановление…). Конечные конъюгаты с общими формулами I, II, III, IV обеспечивают при сравнении с растворами, известными до этого, высвобождение олигомеров гиалуроновой кислоты в их исходной нативной форме, что важно в отношении их биологической активности. Необходимое условие состоит в том, чтобы субстрат содержал альдегидные группы, которые можно достаточно легко получать химической модификацией, например, окислением в случае полисахаридов, содержащих OH-группы.
Реализация решений, раскрытых в настоящем изобретении, не является сложной технологически и не требует использования дорогостоящих химических веществ, растворителей или процедур выделения.
Как уже описано выше, конъюгат согласно настоящему изобретению обеспечивает высвобождение:
Возможность обратимой иммобилизации является очень важной в случаях, где необходимо сохранять исходную структуру олигомеров ради их биологической активности или биосовместимости. Известно, что некоторые типы олигомеров ГК проявляют биологическую активность, например, к раковым клеткам. Полученные системы проявляли повышенную биологическую активность относительно выбранных линий раковых клеток.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения конъюгаты с общими формулами I-IV, как определено выше, предпочтительно используют в качестве носителей биологически активных олигомеров в фармацевтике и биомедицине, или возможно их использовать для получения материалов с противораковым действием.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» при использовании в настоящем документе означает соли конъюгатов ГК согласно настоящему изобретению, которые безопасны и эффективны для применения в организме и характеризуются желаемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают предпочтительно ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов, более предпочтительно Na+, K+, Mg+ или Li+.
Выражение «полисахарид» означает полисахарид, такой как гиалуроновая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль, крахмал, гликоген, целлюлоза и пр., которые содержат по меньшей мере одну альдегидную группу после окисления их OH-групп.
Выражение «конъюгат» означает соединение, которое образуется путем связывания двух или более химических соединений посредством ковалентной связи. Конъюгат согласно настоящему изобретению образуется путем связывания олигомера ГК и линкера, давая конъюгат олигомера ГК-линкера, а затем путем их связывания с субстратом, т.е. полисахаридом, предпочтительно гиалуроновой кислотой, при этом образуя конъюгат олигомера ГК-линкера-субстрата.
Выражение «олигомер гиалуроновой кислоты» означает олигомер гиалуроновой кислоты, содержащий попеременно повторяющиеся сахаридные циклы β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина. Предпочтительно, число сахаридных циклов составляет от 2 до 18.
Выражение «остаток олигомера гиалуроновой кислоты» означает по меньшей мере один сахаридный цикл олигомера гиалуроновой кислоты, который представляет собой β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамин или β-(1,3)-D-глюкуроновую кислоту.
Когда концевой сахаридный цикл, связанный с линкером посредством его аномерного центра, представляет собой β-(1,3)-D-глюкуроновую кислоту, указанный сахаридный цикл представляет собой β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамин.
Когда концевой сахаридный цикл, связанный с линкером посредством его аномерного центра, представляет собой β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамин, указанный сахаридный цикл представляет собой β-(1,3)-D-глюкуроновую кислоту.
Когда остаток олигомера гиалуроновой кислоты содержит более одного сахаридного цикла, сахаридные циклы β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина повторяются попеременно.
Выражение «избыток» означает количество диаминолинкера, которое больше, чем один эквивалент, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
Выражение «выделяют» означает, что после окончания реакции реакционную смесь нейтрализуют и осадившийся продукт реакции отфильтровывают и сушат.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показан ход ингибирования роста иммортализованных раковых клеток в процентах относительно непораженного контроля.
Примеры
Выражение эквивалент (экв.), используемое в настоящем документе, относится к дисахариду гиалуроновой кислоты, если не указано другое. Проценты означают массовые проценты, если не указано другое.
Молекулярная масса исходной гиалуроновой кислоты (источник: CPN spol. s r.o., Долни Доброуч, Чехия) представляет собой среднемассовую молекулярную массу в диапазоне от 104 до 106 г⋅моль-1 и была измерена SEC-MALS.
Олигомеры гиалуроновой кислоты, содержащие 2-18 сахаридных циклов, получали путем ферментативного разложения полимера с высокой молекулярной массой.
DS = степень замещения = 100% * (мольное количество связанного замещенного или модифицированного дисахарида) / (мольное количество всех дисахаридов)
Пример 1. Получение ГК-альдегида, окисленного в положении 6 глюкозаминовой части
Окисление гиалуроновой кислоты
Водный раствор NaClO (0,5 экв.) постепенно добавляли в однопроцентный водный раствор гиалуроновой кислоты (1 г, 200 кДа), содержащий 1% NaCl, TEMPO (0,01 экв.) и NaHCO3 (5 экв.), в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 часов при температуре 0°C, затем 0,1 г этанола добавляли и смесь перемешивали еще 1 час. Полученный раствор затем разбавляли дистиллированной водой до 0,2% и диализировали относительно смеси (0,1% NaCl, 0,1% NaHCO3) 3 раза по 5 литров (раз в день) и относительно дистиллированной воды 7 раз по 5 литров (дважды в день). Затем полученный раствор выпаривали и анализировали.
DS 10% (определенный из ЯМР)
1H-ЯМР (D2O) 5,26 (s, 1H, полимер-CH(OH)2)
HSQC (D2O) перекрестный сигнал 5,26 частей на миллион (1H) - 90 частей на миллион (13C) (полимер-CH(OH)2)
Пример 2. Получение конъюгата октасахарида ГК (ГК-8) с дигидразидадипатом
Октасахарид ГК растворяли в воде в концентрации 5%. Затем добавляли дигидразидадипат (6 эквивалентов) и уксусную кислоту (15 эквивалентов) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 72 часов при pH 4. Полученную смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 и повторно осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 4,24 (d, J=9,7 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета), нет сигнала исходного концевого аномерного центра (-O-CH-OH альфа)
Пример 3. Получение конъюгата трисахарида ГК (ГК-3) с дигидразидадипатом
Трисахарид ГК (оканчивающийся глюкуроновой кислотой) растворяли в воде в концентрации 7%. Затем добавляли дигидразидадипат (25 эквивалентов) и уксусную кислоту (25 эквивалентов) и смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 150 часов при pH 6. Полученную смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 и повторно осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 4,11 (d, J=8,8 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета), нет сигнала исходного концевого аномерного центра (-O-CH-OH альфа)
Пример 4. Получение конъюгата октадека ГК (ГК-18) с дигидразидадипатом
Октадекасахарид ГК (оканчивающийся глюкозамином) растворяли в воде в концентрации 5%. Затем добавляли дигидразидадипат (15 эквивалентов) и уксусную кислоту (20 эквивалентов) и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 24 часов при pH 5. Полученную смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 и повторно осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 4,10 (d, J=8,7 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета).
Пример 5. Получение конъюгата декасахарида ГК (ГК-10) с O,O'-1,3-пропандиилбисгидроксиламином
Декасахарид ГК растворяли в воде в концентрации 3%. Затем добавляли O,O'-1,3-пропандиилбисгидроксиламин (5 эквивалентов) и молочную кислоту (5 эквивалентов) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 100 часов при pH 6. Полученную смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 и повторно осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 7,53 (d, J=5,3 Гц, 1H, -O-CH=N-Z-изомер), 6,89 (d, J=6,0 Гц, 1H, -O-CH=N-Е-изомер).
Пример 6. Получение конъюгата тетрасахарида ГК (ГК-4) с терефталоилдигидразидом
Тетрасахарид ГК растворяли в воде в концентрации 3%. Затем добавляли терефталоилдигидразид (5 эквивалентов) и пропановую кислоту (6 эквивалентов) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 100 часов при pH 6. Полученную смесь нейтрализовали при помощи NaHCO3 и повторно осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 4,12 (d, J=8,8 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета).
Пример 7. Связывание конъюгата ГК-8 - дигидразидадипата (пример 2) с гиалуроновой кислотой, окисленной в положении 6 до альдегида (пример 1), восстановительным аминированием
0,01 г конъюгата, полученного согласно примеру 2, растворяли в воде в концентрации 2%. Затем добавляли 0,01 г производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегид (молекулярная масса 6×105 г⋅моль-1), и 5 эквивалентов пиколинборана. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 24 часов. Полученную смесь осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 2,85, 3,12 (m,m диастереотопическая пара, 2H, -NH-CH2-полимер)
DOSY-ЯМР (D2O) 4,24 (d, J=9,7 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета) имел такую же подвижность, как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой, и сигналы диастереотопических водородов 2,85 и 3,12.
Пример 8. Связывание конъюгата ГК-3 - дигидразидадипата (пример 3) с гиалуроновой кислотой, окисленной в положении 6 до альдегида (пример 1), восстановительным аминированием
0,01 г конъюгата, полученного согласно примеру 3, растворяли в воде в концентрации 2%. Затем добавляли 0,01 г производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегид (молекулярная масса 2×104 г⋅моль-1), и 0,3 эквивалента цианоборгидрида натрия. Смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 72 часов. Полученную смесь осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 2,89, 3,04 (m,m диастереотопическая пара, 2H, -NH-CH2-полимер)
DOSY-ЯМР (D2O) 4,11 (d, J=8,8 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета) имел такую же подвижность, как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой, и сигналы диастереотопических водородов 2,89 и 3,04.
Пример 9. Связывание конъюгата ГК-8 - дигидразидадипата (пример 2) с гиалуроновой кислотой, окисленной в положении 6 до альдегида (пример 1), без восстановления
0,1 г конъюгата, полученного согласно примеру 2, растворяли в смеси воды / ДМСО в отношении 1/1 в концентрации 2%. Затем добавляли 0,1 г производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегид (молекулярная масса 2×104 г⋅моль-1). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 72 часов. Полученную смесь осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H ЯМР (D2O) 7,48 (m, 1H, -N=CH-полимер)
DOSY-ЯМР (D2O) 4,24 (d, J=9,7 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета) имел такую же подвижность, как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой, и сигнал 7,48.
Пример 10. Связывание конъюгата ГК-18 - дигидразидадипата (пример 4) с гиалуроновой кислотой, окисленной в положении 6 до альдегида (пример 1), без восстановления
0,1 г конъюгата, полученного согласно примеру 4, растворяли в воде в концентрации 2%. Затем добавляли 0,1 г производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегид (молекулярная масса 2×104 г⋅моль-1). Смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 100 часов. Полученную смесь осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
1H-ЯМР (D2O) 7,47 (m, 1H, -N=CH-полимер)
DOSY-ЯМР (D2O) 4,25 (d, J=9,7 Гц, 1H, -O-CH-NH-бета) имел такую же подвижность, как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой, и сигнал 7,47.
Пример 11. Связывание конъюгата ГК-10 - O,O'-1,3-пропандиилбисгидроксиламина (пример 5) с гиалуроновой кислотой, окисленной в положении 6 до альдегида (пример 1), без восстановления
0,01 г конъюгата, полученного согласно примеру 5, растворяли в воде в концентрации 2%. Затем добавляли 0,01 г производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегид (молекулярная масс 2×104 г⋅моль-1). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 48 часов. Полученную смесь осаждали посредством изопропилового спирта. Готовый твердый продукт сушили под вакуумом.
DOSY-ЯМР (D2O) 7,53 (d, J=5,3 Гц, 1H, -O-CH=N-Z-изомер), 6,89 (d, J=6,0 Гц, 1H, -O-CH=N-Е-изомер) имел такую же подвижность, как гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой.
Пример 12. Биологическое тестирование конъюгата, полученного согласно примеру 8
Определение жизнеспособности линии А2058 после обработки конъюгатом, полученным согласно примеру 8.
Клеточную линию, культивируемую при стандартных условиях (средний DMEM с 10% FBS, 37°C, 5% CO2), высеивали в 4 96-луночных культуральных планшета с плотностью 5000 клеток на лунку и инкубировали в 200 мкл среды в течение 24 часов. Затем культуральную среду заменяли на свежую среду, содержащую конъюгат (пример 8) в концентрациях 1000, 100 и 10 мкг/мл. Среду для контрольных клеток заменяли на свежую среду без конъюгата. Сразу после обработки жизнеспособность клеток измеряли в первом планшете посредством МТТ-теста. Вкратце, 20 мкл раствора МТТ (5 мг/мл) добавляли к клеткам и вместе их инкубировали в течение 2,5 часов в темноте при 37°C. После инкубации культуральную среду отсасывали и монослой клеток лизировали смесью ДМСО и изопропанола (1:1) с 10% Triton Х-100. Полученный цвет в отдельных лунках планшета измеряли посредством спектрометра для планшетов (оптическая плотность при 570 нм с поправкой при 690 нм). Это измерение повторяли на других планшетах также каждые 24 часа. Конечную жизнеспособность рассчитывали как отношение оптической плотности образца в данное время и во время T0.
А2058 представляет собой иммортализованную клеточную линию, полученную из меланомы человека, она очень инвазивна, и по этой причине ее часто используют в качестве модели онкогенеза и метастазирования.
Результаты ингибирования роста клеток в процентах показаны на фиг. 1, где ясно, что ингибирование роста клеток повышается по экспоненте со временем из-за воздействия конъюгата согласно настоящему изобретению.
Claims (46)
1. Конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли согласно любой из общих формул I, II, III или IV
где
R3 представляет собой COOR6 или СН2ОН,
R4 представляет собой ОН или NHCOCH3,
R6 представляет собой Н+ или выбран из группы, содержащей любой из ионов щелочных металлов или ионов щелочноземельных металлов, предпочтительно Na+, K+, Mg2+ или Li+;
R5 выбран из группы, содержащей C1-С30алкил, C1-С30алкиларил или C1-С30алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько атомов О;
X представляет собой О или NH-группу;
когда R3 представляет собой COOR6, R4 представляет собой ОН, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
когда R3 представляет собой СН2ОН, R4 представляет собой NHCOCH3, R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
остаток олигомера гиалуроновой кислоты содержит 1-17 сахаридных циклов, причем сахаридный цикл выбран из группы, состоящей из β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина;
субстрат представляет собой полисахарид.
2. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что полисахарид выбран из группы, содержащей гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Конъюгат по п. 2, характеризующийся тем, что гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль характеризуются молекулярной массой в диапазоне от 104 до 106 г⋅моль-1, предпочтительно 105 г⋅моль-1.
4. Способ получения конъюгатов олигомера гиалуроновой кислоты с общими формулами I и II, определенными в п. 1, характеризующийся тем, что конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI
где
R3 представляет собой COOR6 или СН2ОН,
R4 представляет собой ОН или NHCOCH3,
R6 представляет собой Н или фармацевтически приемлемую соль;
R5 выбран из группы, содержащей C1-С30алкил, C1-С30алкиларил или C1-С30алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S;
X представляет собой О или NH-группу;
когда R3 представляет собой COOR6, тогда R4 представляет собой ОН, R1 представляет собой Н, R2 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
когда R3 представляет собой -СН2ОН, тогда R4 представляет собой NHCOCH3, R2 представляет собой ОН, R1 представляет собой остаток олигомера гиалуроновой кислоты;
остаток олигомера гиалуроновой кислоты содержит 1-17 сахаридных циклов, причем сахаридный цикл выбран из группы, состоящей из β-(1,3)-D-глюкуроновой кислоты и β-(1,4)-N-ацетил-D-глюкозамина;
приводят в реакцию по меньшей мере с одной альдегидной группой субстрата в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой растворителя.
5. Способ получения по п. 4, характеризующийся тем, что субстрат представляет собой полисахарид, предпочтительно выбранный из группы, содержащей гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль характеризуются молекулярной массой в диапазоне от 104 до 106 г⋅моль-1, предпочтительно 105 г⋅моль-1.
7. Способ получения по любому из пп. 4-6, характеризующийся тем, что его проводят при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно при температуре 20°С, в течение 24-150 ч, предпочтительно 60-80 ч.
8. Способ получения по любому из пп. 4-7, характеризующийся тем, что смешиваемый с водой растворитель выбирают из группы, содержащей этанол, изопропанол, метанол или диметилсульфоксид.
9. Способ получения конъюгатов олигомера гиалуроновой кислоты с общими формулами III и IV, определенными в п. 1, характеризующийся тем, что его проводят как способ по любому из пп. 4-8, причем конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI дополнительно приводят в реакцию по меньшей мере с одной альдегидной группой субстрата в присутствии восстанавливающего средства.
10. Способ получения по п. 9, характеризующийся тем, что восстанавливающее средство выбирают из группы, содержащей цианоборгидрид или пиколинборан.
11. Способ получения по п. 9 или 10, характеризующийся тем, что количество восстанавливающего средства находится в диапазоне от 0,1 до 5 эквивалентов, предпочтительно 3 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты.
12. Способ получения по любому из пп. 4-11, характеризующийся тем, что конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI получают таким образом, что олигомер гиалуроновой кислоты приводят в реакцию на его концевом аномерном центре в положении 1 с избытком диаминолинкера с общей формулой H2N-X-R5-X-NH2, где R5 выбирают из группы, содержащей C1-С30алкил, C1-С30алкиларил или C1-С30алкилгетероарил, необязательно содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, О, S, а X представляет собой О или NH-группу; при рН в диапазоне от 3 до 6,99, после чего выделяют конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты-диаминолинкера с общими формулами V и VI.
13. Способ получения по п. 12, характеризующийся тем, что реакцию проводят при рН в диапазоне от 3 до 6, предпочтительно в диапазоне от 5 до 6.
14. Способ получения по п. 12 или 13, характеризующийся тем, что реакцию проводят в присутствии карбоновой кислоты, выбранной из группы, содержащей уксусную кислоту, пропановую кислоту или молочную кислоту, предпочтительно уксусной кислоты.
15. Способ получения по п. 14, характеризующийся тем, что количество карбоновой кислоты находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно в диапазоне от 10 до 15 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
16. Способ получения по пп. 12-15, характеризующийся тем, что избыток линкера находится в диапазоне от 5 до 30 эквивалентов, предпочтительно 10 эквивалентов, относительно мольного количества дисахарида гиалуроновой кислоты в качестве субстрата.
17. Способ получения по пп. 12-16, характеризующийся тем, что реакцию проводят при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно при температуре 20°С, в течение 24-150 ч, предпочтительно 60-80 ч.
18. Конъюгат, определенный в пп. 1-3, в качестве носителя биологически активных олигомеров в фармацевтике и биомедицине.
19. Конъюгат, определенный в пп. 1-3, для применения в получении материалов с противораковым действием.
20. Конъюгат олигомера гиалуроновой кислоты, выбранный из: конъюгата октасахарида ГК (ГК-8) с дигидразидадипатом, конъюгата трисахарида ГК (ГК-3) с дигидразидадипатом, конъюгата октадека ГК (ГК-18) с дигидразидадипатом, конъюгата тетрасахарида ГК (ГК-4) с терефталоилдигидразидом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-150A CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
| CZPV2014-150 | 2014-03-11 | ||
| PCT/CZ2015/000018 WO2015135511A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Conjugates of oligomer of hyaluronic acid or of a salt thereof, method of preparation thereof and use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016139420A RU2016139420A (ru) | 2018-04-11 |
| RU2016139420A3 RU2016139420A3 (ru) | 2018-09-13 |
| RU2682509C2 true RU2682509C2 (ru) | 2019-03-20 |
Family
ID=53039131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016139420A RU2682509C2 (ru) | 2014-03-11 | 2015-03-10 | Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10023658B2 (ru) |
| EP (1) | EP3116514B1 (ru) |
| JP (1) | JP6649892B2 (ru) |
| KR (1) | KR102420500B1 (ru) |
| AR (1) | AR100039A1 (ru) |
| BR (1) | BR112016020644A8 (ru) |
| CZ (1) | CZ2014150A3 (ru) |
| DK (1) | DK3116514T3 (ru) |
| ES (1) | ES2710801T3 (ru) |
| HU (1) | HUE043758T2 (ru) |
| PL (1) | PL3116514T3 (ru) |
| RU (1) | RU2682509C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015135511A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2012842A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
| CZ2014451A3 (cs) | 2014-06-30 | 2016-01-13 | Contipro Pharma A.S. | Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití |
| CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
| CZ306479B6 (cs) | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
| CZ306662B6 (cs) | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
| CZ308106B6 (cs) | 2016-06-27 | 2020-01-08 | Contipro A.S. | Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| US20210386863A1 (en) * | 2018-10-24 | 2021-12-16 | Phi Biomed Inc. | Drug conjugate prepared using aldehyde group at end of hyaluronic acid |
| JP2022529953A (ja) * | 2019-04-19 | 2022-06-27 | ジョインセラピュイティクス エッセ．エッレ．エッレ． | 官能化ヒアルロン酸の架橋ポリマーと、炎症状態の治療におけるその使用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092390A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
| WO2007101243A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
| RU2411958C2 (ru) * | 2005-08-03 | 2011-02-20 | Фидия Фармачеутичи С.П.А. | Противоопухолевые биоконъюгаты гиалуроновой кислоты или ее производных, полученные непрямой химической конъюгацией |
| WO2011069475A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Contipro C A.S. | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
| WO2014023272A1 (en) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Contipro Biotech S.R.O. | Hyaluronic acid derivative, method of preparation thereof, method of modification thereof and use thereof |
Family Cites Families (151)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3720662A (en) | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
| US3728223A (en) | 1971-10-08 | 1973-04-17 | Amano Pharma Co Ltd | Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces |
| GB1527592A (en) | 1974-08-05 | 1978-10-04 | Ici Ltd | Wound dressing |
| CH628088A5 (en) | 1975-09-17 | 1982-02-15 | Dresden Arzneimittel | Process for obtaining streptococcal metabolic products |
| US4205025A (en) | 1975-12-22 | 1980-05-27 | Champion International Corporation | Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production |
| JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法 |
| US4716224A (en) | 1984-05-04 | 1987-12-29 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| GB8519416D0 (en) | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
| JPS62104579A (ja) | 1985-10-30 | 1987-05-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒアルロニダ−ゼの製造法 |
| JPH0751064B2 (ja) | 1986-08-13 | 1995-06-05 | 生化学工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法 |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| JPH0214019A (ja) | 1988-06-30 | 1990-01-18 | Tonen Corp | 繊維状成形物及びその製造方法 |
| JPH02133401A (ja) * | 1988-11-14 | 1990-05-22 | Kao Corp | 糖誘導体の製造法 |
| US5522879A (en) | 1991-11-12 | 1996-06-04 | Ethicon, Inc. | Piezoelectric biomedical device |
| IT1254704B (it) | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
| US5824335A (en) | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
| JP2855307B2 (ja) | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| FR2689131B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-20 | Oreal | Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire. |
| JPH0625306A (ja) | 1992-04-21 | 1994-02-01 | Shiseido Co Ltd | 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法 |
| IT1263316B (it) | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
| NL9700003A (nl) | 1993-09-28 | 1997-07-01 | House Foods Corp | Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica. |
| US5616568A (en) | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| EP0701704B1 (en) | 1994-03-14 | 1999-12-15 | Seikagaku Corporation | Material to be worn on the eyeball |
| US5455349A (en) | 1994-05-13 | 1995-10-03 | Polaroid Corporation | Vinylbenzyl thymine monomers |
| JP3913794B2 (ja) * | 1994-07-22 | 2007-05-09 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体、該誘導体のアクリルアミド共重合体ゲル及び酵素同定法 |
| WO1996009840A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Nycomed Imaging A/S | Contrast agent |
| US6025444A (en) | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
| JP3308742B2 (ja) | 1994-11-17 | 2002-07-29 | 生化学工業株式会社 | 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法 |
| US5690961A (en) | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
| WO1996027615A1 (en) | 1995-03-07 | 1996-09-12 | Novartis Ag | Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives as supports for the chromatographic separation of enantiomers |
| JP3942205B2 (ja) * | 1995-07-24 | 2007-07-11 | 生化学工業株式会社 | 神経疾患の治療剤 |
| DE69634823T2 (de) | 1995-08-29 | 2006-03-23 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Aus hyaluronsäurederivaten bestehenden biomaterialien zur hemmung der postoperativen adhäsionsbildung |
| DE69625658T2 (de) | 1995-09-13 | 2003-07-17 | Seikagaku Kogyo K.K.(Seikagaku Corp.), Tokio/Tokyo | Kontaktlinse auf Basis photogehärteter Hyaluronsäure |
| DE19604706A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Merck Patent Gmbh | Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren |
| DE19616010C2 (de) | 1996-04-23 | 1998-07-09 | Seitz Filter Werke | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten |
| IT1287698B1 (it) | 1996-08-29 | 1998-08-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico |
| US6632802B2 (en) | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
| WO1999001143A1 (en) | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Orquest, Inc. | Cross-linked polysaccharide drug carrier |
| CA2330388A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Maruha Corporation | Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds |
| NZ507873A (en) | 1998-05-07 | 2002-05-31 | Tno | Process for selective oxidation of primary alcohols |
| US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
| EP1140199B1 (de) | 1998-12-23 | 2003-07-23 | Esparma GmbH | Hyaluronatlyase als penetrationsförderer in topischen mitteln |
| DE19917614C2 (de) | 1999-04-19 | 2001-07-05 | Thueringisches Inst Textil | Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen |
| US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
| US6592794B1 (en) | 1999-09-28 | 2003-07-15 | Organogenesis Inc. | Process of making bioengineered collagen fibrils |
| JP2003516939A (ja) | 1999-11-08 | 2003-05-20 | エスシーエイ・ハイジーン・プロダクツ・ゼイスト・ベー・ブイ | 第一級アルコールを酸化する方法 |
| DE10003397A1 (de) | 2000-01-27 | 2001-08-09 | Hartmann Paul Ag | Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband |
| IT1317359B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e |
| IT1317358B1 (it) | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
| US6498269B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-12-24 | The University Of Connecticut | Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols |
| AU2002219718A1 (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Sca Hygiene Products Zeist B.V. | Process for oxidising primary alcohols |
| EP1217008B1 (en) | 2000-12-19 | 2006-03-01 | Seikagaku Corporation | Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same |
| FR2819808B1 (fr) | 2001-01-19 | 2003-04-18 | Simafex | Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation |
| JP4135502B2 (ja) | 2001-01-31 | 2008-08-20 | 生化学工業株式会社 | 架橋多糖スポンジ |
| US6902548B1 (en) | 2001-03-19 | 2005-06-07 | Ed Schuler | Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments |
| US6673919B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-01-06 | Chisso Cororation | Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof |
| US6946284B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-09-20 | University Of Massachusetts | Solubilizing cross-linked polymers with photolyase |
| US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
| ITPD20020064A1 (it) | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
| JP3975267B2 (ja) | 2002-06-03 | 2007-09-12 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 多糖物質のアシル化方法 |
| US20040101546A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-05-27 | Gorman Anne Jessica | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents |
| US7550136B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-06-23 | University Of Massachusetts | Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments |
| US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US20050126338A1 (en) | 2003-02-24 | 2005-06-16 | Nanoproducts Corporation | Zinc comprising nanoparticles and related nanotechnology |
| FR2852012B1 (fr) | 2003-03-04 | 2006-06-23 | Oreal | Procede de preparation de derives o-acyles du glucose |
| JP4813179B2 (ja) | 2003-03-11 | 2011-11-09 | 生化学工業株式会社 | 光架橋多糖組成物およびその製造方法 |
| ES2226567B1 (es) | 2003-06-20 | 2006-07-01 | Universidad De Santiago De Compostela | Nanoparticulas de acido hialuronico. |
| DE10331342B4 (de) | 2003-07-11 | 2009-03-12 | Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. | Thermostabile Form- oder Spinnmasse |
| WO2005025630A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cato T Laurencin | Polymeric nanofibers for tissue engineering and drug delivery |
| WO2005028632A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Colorado State University Research Foundation (Csurf) | Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices |
| US20100330143A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-12-30 | University Of Utah Research Foundation | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
| GB2408741B (en) | 2003-12-04 | 2008-06-18 | Ind Tech Res Inst | Hyaluronic acid derivative with urethane linkage |
| US8313765B2 (en) | 2003-12-04 | 2012-11-20 | Industrial Technology Research Institute | Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition |
| ITMI20040605A1 (it) | 2004-03-29 | 2004-06-29 | Coimex S C R L United Companie | Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso |
| CN101052684B (zh) | 2004-07-09 | 2014-02-12 | 克利夫兰临床基金会 | 羟基苯交联大分子网络及其应用 |
| US7323425B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-01-29 | Stony Brook Technology And Applied Research | Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom |
| ES2636998T3 (es) | 2004-11-24 | 2017-10-10 | Albumedix A/S | Método de reticulación de ácido hialurónico con divinil sulfona |
| US7214759B2 (en) | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
| US7680038B1 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-16 | Electronic Arts, Inc. | Dynamic bandwidth detection and response for online games |
| GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
| EP1905456A4 (en) | 2005-07-06 | 2010-12-22 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | PHARMACEUTICAL LIGHT-NETWORKED HYALURONIC DERIVATIVE GEL |
| ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
| ITMI20051415A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione |
| WO2007035116A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Kode Biotech Limited | Cell surface coating with hyaluronic acid oligomer derivative |
| US7993678B2 (en) | 2005-09-26 | 2011-08-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic acid derivatives |
| US20070202084A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-08-30 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects |
| US20070202570A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Kikkoman Corporation | Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same |
| JP4892679B2 (ja) | 2006-03-27 | 2012-03-07 | 国立大学法人弘前大学 | ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法 |
| KR20070118730A (ko) | 2006-06-13 | 2007-12-18 | 주식회사 코오롱 | 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법 |
| US20080124395A1 (en) | 2006-06-22 | 2008-05-29 | Weiliam Chen | Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage |
| IE20060565A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-02-06 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Drug delivery system based on regioselectively amidated hyaluronic acid |
| JP2009545637A (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ノボザイムス バイオファーマ デーコー アクティーゼルスカブ | 分岐ヒアルロン酸及びその製造方法 |
| US20080063617A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Abrahams John M | Cosmetics formulations |
| ITMI20061726A1 (it) | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
| CZ302856B6 (cs) | 2006-09-27 | 2011-12-14 | Cpn Spol. S R. O. | Zpusob prípravy derivátu polysacharidu |
| AU2007336692B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-12-12 | Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. | Use of polymers |
| EP1942117A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
| KR20080062092A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 핸슨바이오텍 | 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법 |
| JP5329767B2 (ja) | 2007-02-26 | 2013-10-30 | 帝人株式会社 | 芳香族コポリアミド繊維の製造装置 |
| WO2008115799A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | William Marsh Rice University | Novel gene delivery vectors for human mesenchymal stem cells |
| CZ2007299A3 (cs) | 2007-04-24 | 2009-02-04 | Cpn Spol. S R. O. | Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem |
| JP5165281B2 (ja) | 2007-06-01 | 2013-03-21 | 株式会社バイオベルデ | ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル |
| US8288142B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-10-16 | Uvarkina Tamara P | Hyaluronidase and method of use thereof |
| CA2691541A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Innovative Surface Technologies, Inc. | Nanofibers containing latent reactive groups |
| US8268638B2 (en) | 2007-07-18 | 2012-09-18 | Advantageous Systems, Llc | Methods and apparatuses for detecting analytes in biological fluid of an animal |
| FR2921675B1 (fr) | 2007-09-28 | 2010-03-19 | Univ Claude Bernard Lyon | Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention. |
| US7976825B2 (en) | 2007-12-06 | 2011-07-12 | Janos Borbely | Cancer cell diagnosis by targeting delivery of nanodevices |
| IE20070900A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-24 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | New anticancer conjugates |
| EP2242794B1 (de) | 2008-02-11 | 2014-04-30 | Basf Se | Verfahren zur herstellung poröser strukturen aus synthetischen polymeren |
| EP3456749B1 (en) | 2008-02-29 | 2021-07-14 | PVAC Medical Technologies Ltd. | A substituted polyvinyl alcohol reagent |
| JP5563563B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-07-30 | エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ | ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法 |
| JP2010014784A (ja) | 2008-07-01 | 2010-01-21 | Fuji Xerox Co Ltd | 光書込型表示装置、書込装置、及び光書き込み方法 |
| FR2934999B1 (fr) | 2008-08-13 | 2011-07-29 | Adocia | Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane |
| EP3184552B1 (en) | 2008-09-02 | 2020-08-12 | Tautona Group LP | Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof |
| CZ2008705A3 (cs) | 2008-11-06 | 2010-04-14 | Cpn S. R. O. | Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace |
| ITRM20080636A1 (it) | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| JP2010138276A (ja) | 2008-12-11 | 2010-06-24 | Nipro Corp | ヒアルロン酸単糸の製造方法 |
| US8648144B2 (en) | 2009-02-21 | 2014-02-11 | Sofradim Production | Crosslinked fibers and method of making same by extrusion |
| EP2398850B1 (en) | 2009-02-21 | 2018-08-22 | Sofradim Production | Medical devices with an activated coating |
| WO2010095052A2 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Sofradim Production | Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers |
| CZ301899B6 (cs) | 2009-03-17 | 2010-07-21 | Contipro C, A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu |
| US8551378B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-10-08 | North Carolina State University | Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions |
| US20120219554A2 (en) | 2009-05-14 | 2012-08-30 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis |
| WO2010138074A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Hilborn Joens | Hyaluronic acid based delivery systems |
| CN102458370A (zh) | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 卢克斯生物科技公司 | 用于眼科用途的表面药物递送系统 |
| ES2590679T3 (es) * | 2009-07-27 | 2016-11-23 | Lipoxen Technologies Limited | Glicopolisialilación de proteínas diferentes a proteínas de coagulación de la sangre |
| EP2459239A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-06-06 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Modified hyaluronic acid polymer compositions and related methods |
| KR101103423B1 (ko) | 2009-09-04 | 2012-01-06 | 아주대학교산학협력단 | 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도 |
| EP2498830B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-09-21 | University of Twente, Institute for Biomedical Technology and Technical Medicine (MIRA) | Dextran-hyaluronic acid based hydrogels |
| EP3067069B1 (en) | 2009-11-11 | 2023-07-26 | Hy2Care B.V. | Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers |
| US20110111012A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-12 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Nanomaterial wound dressing assembly |
| CZ302504B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
| US8197849B2 (en) | 2010-02-12 | 2012-06-12 | National Health Research Institutes | Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute |
| EP2585096B1 (en) * | 2010-06-24 | 2021-05-05 | University Of Kansas | Bifunctional conjugate compositions and associated methods |
| CN101897976A (zh) | 2010-07-16 | 2010-12-01 | 沈阳药科大学 | 一种药物增溶载体及其制备方法和应用 |
| CZ302994B6 (cs) | 2010-12-31 | 2012-02-08 | Cpn S.R.O. | Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití |
| CZ304072B6 (cs) | 2011-04-26 | 2013-09-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití |
| CN102154738B (zh) | 2011-05-10 | 2012-08-01 | 青岛大学 | 一种红藻琼胶纤维的制备方法 |
| ITTO20110428A1 (it) | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
| ES2657756T3 (es) | 2011-10-18 | 2018-03-06 | Heiq Pty Ltd | Proceso de formación de fibra y fibras producidas por medio del proceso |
| CZ2012136A3 (cs) * | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
| CZ2012282A3 (cs) | 2012-04-25 | 2013-11-06 | Contipro Biotech S.R.O. | Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi |
| CZ304303B6 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
| CZ2012842A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| CZ2012844A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Fotoreaktivní derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, 3D síťovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
| CN103505736A (zh) | 2013-09-23 | 2014-01-15 | 天津大学 | 基于改性透明质酸的高分子脂质体及其制备方法 |
| CZ2014150A3 (cs) * | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
-
2014
- 2014-03-11 CZ CZ2014-150A patent/CZ2014150A3/cs unknown
-
2015
- 2015-03-10 JP JP2016556890A patent/JP6649892B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-10 KR KR1020167025478A patent/KR102420500B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-10 BR BR112016020644A patent/BR112016020644A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-03-10 RU RU2016139420A patent/RU2682509C2/ru active
- 2015-03-10 ES ES15719591T patent/ES2710801T3/es active Active
- 2015-03-10 PL PL15719591T patent/PL3116514T3/pl unknown
- 2015-03-10 WO PCT/CZ2015/000018 patent/WO2015135511A1/en active Application Filing
- 2015-03-10 EP EP15719591.8A patent/EP3116514B1/en active Active
- 2015-03-10 DK DK15719591.8T patent/DK3116514T3/en active
- 2015-03-10 HU HUE15719591A patent/HUE043758T2/hu unknown
- 2015-03-10 US US15/124,827 patent/US10023658B2/en active Active
- 2015-03-11 AR ARP150100737A patent/AR100039A1/es active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092390A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
| RU2411958C2 (ru) * | 2005-08-03 | 2011-02-20 | Фидия Фармачеутичи С.П.А. | Противоопухолевые биоконъюгаты гиалуроновой кислоты или ее производных, полученные непрямой химической конъюгацией |
| WO2007101243A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
| WO2011069475A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Contipro C A.S. | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof |
| WO2014023272A1 (en) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Contipro Biotech S.R.O. | Hyaluronic acid derivative, method of preparation thereof, method of modification thereof and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THAKAR DHRUV ET AL. "A guartz crystal microbalance method to study the terminal functionalization of glycosaminoglycans", CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol.50, no.96, 2014, pp.15148-15151. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3116514A1 (en) | 2017-01-18 |
| AR100039A1 (es) | 2016-09-07 |
| DK3116514T3 (en) | 2019-03-11 |
| US20170015759A1 (en) | 2017-01-19 |
| CZ305153B6 (cs) | 2015-05-20 |
| JP6649892B2 (ja) | 2020-02-19 |
| PL3116514T3 (pl) | 2019-06-28 |
| EP3116514B1 (en) | 2019-01-02 |
| BR112016020644A2 (ru) | 2017-08-15 |
| CZ2014150A3 (cs) | 2015-05-20 |
| WO2015135511A1 (en) | 2015-09-17 |
| ES2710801T3 (es) | 2019-04-26 |
| BR112016020644A8 (pt) | 2018-04-03 |
| US10023658B2 (en) | 2018-07-17 |
| RU2016139420A3 (ru) | 2018-09-13 |
| KR20160125999A (ko) | 2016-11-01 |
| KR102420500B1 (ko) | 2022-07-13 |
| RU2016139420A (ru) | 2018-04-11 |
| JP2017508050A (ja) | 2017-03-23 |
| HUE043758T2 (hu) | 2019-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2682509C2 (ru) | Конъюгаты олигомера гиалуроновой кислоты или ее соли, способ их получения и их применение | |
| EP2510016B1 (en) | A method of preparation of an oxidized derivative of hyaluronic acid and a method of modification thereof | |
| JP5945504B2 (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体，その調製方法及びその修飾方法 | |
| Yan et al. | Preparation of N-succinyl-chitosan and their physical-chemical properties as a novel excipient | |
| Patrulea et al. | Optimized synthesis of O-carboxymethyl-N, N, N-trimethyl chitosan | |
| FR2967677A1 (fr) | Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic | |
| EP2024398B1 (en) | Method of producing hyaluronic acid derivatives | |
| Buffa et al. | Conjugates of modified hyaluronic acid with amino compounds for biomedical applications | |
| Fan et al. | Preparation and characterization of aminoethyl hydroxypropyl methyl cellulose modified with nisin | |
| RU2713295C2 (ru) | Способ сшивания полисахаридов при помощи фотоудаляемых защитных групп | |
| EP2484699B1 (en) | Active esterified polysaccharide and method for producing same | |
| JP2018519391A (ja) | 硫酸化多糖類の誘導体，ならびにその調製，修飾及び使用方法 |