KR102420500B1 - 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 I, II III 또는 IV에 따른 히알루론산 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이며, 이러한 올리고머는 아미노 결합 또는 이미노 결합에 의해 이관능성 아미노 링커를 통해 이의 말단 아노머 중심(ending anomeric center)에 의해 각각의 기질에 결합된다. 이러한 유형의 컨쥬게이트는 올리고머를 이의 본래의(native) 형태로 방출시킬 수 있다. 제조된 시스템은 선택된 암세포주에 대한 증강된 생물학적 활성을 나타내었다.
Description
본 발명은 히알루론산 또는 이의 염의 컨쥬게이트, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
이러한 컨쥬게이트에 의해, 히알루론산의 올리고머를 고정시킬 수 있으며, 이들을 이들의 본래의 오리지널 형태로 방출시킬 가능성이 있다.
히알루론산은 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민의 2개의 반복적인 당류 사이클(saccharidic cycle)로 이루어진 글리코스아미노글리칸이다:
히알루론산은 이의 단리 방법 및 초기 물질에 따라 5.104 g.mol-1 내지 5.106 g.mol-1로 높은 분자량을 특징으로 한다. 이러한 매우 친수성인 다당류는 전체 pH 범위 내에서 염 형태로 수용성이다. 이는 결합 조직, 피부, 관절 낭액의 일부를 형성하며, 수화, 프로테오글리칸 조직화, 세포 분화, 증식 및 혈관신생과 같은 다수의 생물학적 과정들에 있어서 중요한 역할을 한다.
HA 올리고머의 결합
전술한 바와 같이, 본래의(native) 히알루론산은 유기체에서 꽤 신속하게 분해되는 선형 다당류이다. 분지형 구조를 가진 히알루로난의 제조를 위한 제1의 확실한 시도는 2008년에 Toemmeraase K.(WO 2008/014787)에 의해 기술되었다. 이는 보다 고분자량의 탈아세틸화된 히알루로난의 아미노기를 환원성 아민화에 의해 히알루로난 올리고머의 말단 아노머 중심(ending anomeric center)과 결합시키는 것에 관한 것이다. 또 다른 특허 문헌인 Hacker M., Saraf A., Mikos A.G., WO 2008/115799의 저자들은 HA 올리고머의 말단 아노머 중심을 폴리에틸렌 이민에 결합시키는 경우에서 유사한 방식으로 진행시켰다. 강한 결합을 보장하기 위해, 아미노 글리코사이드를 가수분해적으로 극도로 안정한 이차 아민으로 전환하는 환원성 아민화가 사용된다. 이러한 반응은 약간 염기성인 환경 및 승온에서 수행되며, 소듐 시아노보로하이드라이드가 환원제로서 사용된다. 생성되는 컨쥬게이트는 DNA 또는 간엽 줄기세포의 캡슐화에 사용되었으며, 여기서, 오로지 육량체만이 히알루로난 올리고머로서 언급된다. 또 다른 가능성은 논문 Eur. J. Org. Chem. 2011, 5617-25에 개시되었다. 여기서, 아미노기는 HA 올리고머의 글루코사민 부분의 위치 6에서 생성되며, 그런 다음 아미노기는 온화한 조건에서 탄소 나노튜브에 결합된 카르복실산의 NHS 에스테르와 반응한다. 환원성 아민화를 사용한 다이아미노 또는 폴리아미노 링커에 의한, 보다 저분자량의 히알루로난의 말단 아노머 중심의 결합은 Xu(WO 2007/101243)에 의해 개시되어 있다. 생성되는 기질들은 활성 성분들의 캡슐화에 사용되었다. 또 다른 가능성은 Carter(US 2012/0277416)에 의해 개시되었으며, 여기서, 인지질은 HA 올리고머의 말단 아노머 중심에 결합되었다. 제1 단계에서, 위치 1에 아민을 가진 올리고머의 유도체는 환원성 아민화에 의해 제조되었으며, 그런 다음, 이는 인지질의 활성 카르복실산과 공액되었다. 생성되는 컨쥬게이트는 광범위한 생물학적 활성을 나타내었다. 환원된 아노머 말단에 아미노기를 가진 HA 올리고머에의 유사한 결합 과정은 2013년에 Siiskonen에 의해 공개되었으며, 여기서, 마크(mark) 2-아미노아크리돈이 결합되었다. 상기 컨쥬게이트는 시토졸에서 히알루로난 단편의 생물분포(biodistribution) 연구에 사용되었다.
전술한 방법들의 단점은, 이들 방법이 HA 올리고머 또는 중합체의 컨쥬게이트를 형성하며, 이는 이들을 본래의 형태로 추가로 방출시키지 않는다는 사실이다. 이의 원인은, 아민을 말단 아노머 중심에 결합시키는 현재까지 알려진 모든 방법들은 환원, 즉, 종료 사이클의 비가역적인 변형과 관련이 있으며, 이는 영구적으로 개방된 채로 있으며, 올리고머를 본래의 형태로 가역적으로 방출시키지 않는다는 사실이다. 이러한 상황은 하기 도식 1에 예시되어 있다:
전술한 단점들은 본 발명에 따른 일반식 I, II, III 또는 IV의 HA 올리고머의 컨쥬게이트에 의해 극복되며, 이는 HA 올리고머를 본래의 형태로 가역적으로 방출시킨다.
본 발명의 주제는 일반식 I, II, III 또는 IV 중 임의의 일반식에 따른 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트이다:
상기 일반식에서,
R3는 COOR6 또는 CH2OH이며;
R4는 OH 또는 NHCOCH3이며;
R6는 H+이거나, 또는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온, 바람직하게는 Na+, K+, Mg2 + 또는 Li+로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O 또는 NH 기이며;
R3가 COOR6인 경우, R4는 OH이며, R1은 H이며, R2는 히알루론산 올리고머의 잔기이며;
R3가 CH2OH인 경우, R4는 NHCOCH3이며, R2는 OH이며, R1은 히알루론산 올리고머의 잔기이며;
기질은 다당류이며, 바람직하게는 이는 분자량이 104 g.mol-1 내지 106 g.mol-1의 범위이며, 바람직하게는 105 g.mol-1인 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
생성되는 컨쥬게이트의 구조는 치환기 X의 특징에 따라 상당히 달라진다. X가 산소 가교 -O-인 경우, 이미노 형태가 상당히 존재한다. X가 질소 가교 -NH-인 경우, 주요한 형태는 베타 배치를 가진 아미노이다.
이러한 발명에 따른 컨쥬게이트 내 히알루론산 올리고머의 잔기는 1개 내지 17개의 당류 사이클을 가지며, 여기서, 당류 사이클은 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 정의된 일반식 I 및 일반식 II의 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트는 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본 발명의 주제는, 제1 단계에서, 히알루론산의 올리고머가 이의 말단 아노머 중심 상의 위치 1에서 일반식 H2N-X-R5-X-NH2의 과량의 다이아미노 링커와 반응한다는 것이며, 이러한 일반식에서, R5는 C1 - C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, X는 O 또는 NH 기이며; pH 3 내지 pH 6.99, 바람직하게는 pH 3 내지 pH 6, 보다 바람직하게는 pH 5 내지 pH 6의 약산성 환경에서, 이후, 일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노 링커의 컨쥬게이트가 단리되며:
상기 일반식에서, R1 내지 R6 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
제1 단계 반응의 진행은 하기 도식 2에 의해 예시된다.
이러한 반응은 과량의 다이아미노 링커에서 수행되며, 이는 링커의 양 말단 모두에서 변형을 통계학적으로 유의미하게 제거한다.
놀랍게도, 이러한 반응은 소정의 양의 약산 및 물의 존재 하에서만 진행되는 것으로 밝혀졌다. 조건이 중성이거나 염기성인 경우, 성공적인 반응이 관찰되지 않았다. HCl 또는 H2SO4와 같은 강산이 존재하는 경우, HA 올리고머의 분해가 발생하였다.
pH 3 내지 pH 6.99의 약산성 환경은 카르복실산, 바람직하게는 아세트산, 프로판산 또는 젖산, 보다 바람직하게는 아세트산을 반응 매질에 첨가함으로써 달성된다.
산의 양은 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량, 바람직하게는 10 당량 내지 15 당량의 범위이다.
나아가, 다이아미노 링커의 양은 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량의 범위, 바람직하게는 10 당량이다.
나아가, 제1 단계는 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃의 온도에서 24시간 내지 150시간, 바람직하게는 60시간 내지 80시간 동안 진행된다.
이후, 제2 반응 단계가 수행되며, 이 단계에서, 상기 정의된 바와 같은 일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노 링커의 컨쥬게이트가 물 또는 물과 수-혼화성 유기 용매의 혼합물에서 기질의 하나 이상의 알데하이드기와 반응되며, 이러한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 메탄올 또는 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱이, 제2 단계는 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃의 온도에서 24시간 내지 150시간, 바람직하게는 60시간 내지 80시간 동안 진행된다.
본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노 링커의 컨쥬게이트는 전술한 방법 및 조건에 따라 환원제의 존재 하에 기질의 하나 이상의 알데하이드기와 반응되어, 일반식 III 및 일반식 IV의 컨쥬게이트를 형성하며, 이러한 환원제는 바람직하게는 시아노 보로하이드라이드(NaBH3CN) 또는 피콜린 보란으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 기질은 가수분해적으로 매우 강한 결합에 의해 결합된다.
환원제의 양은 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 0.1 당량 내지 5 당량의 범위, 바람직하게는 3 당량이다.
아민화 또는 환원성 아민화에 의해 기질을 결합시키는 상기 2가지 가능성 모두는 도식 3에 나타나 있다.
일반식 III 및 일반식 IV(상기 도식 참조)의 컨쥬게이트가 형성되는 환원성 아민화 동안에, 환원은 실질적으로 기질-링커 연결 상에서만 진행되며, 이는 반응 온도, 시간, 환원제의 양 및 올리고머-링커 연결의 비-환원(no reduction)과 같은 절충 조건(compromise condition)으로 인한 것이며, 이는 또한 기본적으로, 환원성 이민의 특징을 가지기도 한다는 것이 관찰된 것은 놀랍다.
HA 올리고머의 말단 아노머 중심을 컨쥬게이트 기질 - 링커와 결합시키려는 노력은, HA 올리고머의 필링 절단(peeling cleavage)이 발생한 경우에는 보다 높은 온도에서조차 성공적이지 않았으며:
따라서, 최종 컨쥬게이트의 제조 시, 먼저 이관능성 링커를 올리고머에 결합할 필요가 있다.
전술한 사실들로부터, 본 발명에 따른 컨쥬게이트의 제조 시, 후속적으로는, 상대적으로 좁은 범위(약산 범위의 pH, 주의 깊은 환원 등)에서 마지막으로 확인된 반응 조건을 확인할 필요가 있었다. 일반식 I, II, III, IV의 최종 컨쥬게이트는 현재까지 알려진 해결방안과 비교하여, 히알루로난 올리고머를 이의 본래의 오리지널 형태로 방출시킬 수 있으며, 이러한 형태는 이의 생물학적 활성의 측면에서 중요하다. 필요한 조건은, 기질이 알데하이드기를 함유하는 것이며, 이는 OH 기를 함유하는 다당류의 경우 산화와 같은 화학적 변형에 의해 꽤 쉽게 달성될 수 있다.
본 발명에서 개시되는 해결방안의 실현은 기술적으로 복잡하지 않으며, 고비용의 화학물질, 용매 또는 단리 절차의 사용이 요구되지 않는다.
이미 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 컨쥬게이트는 하기와 같은 방출을 허용한다:
가역적인 고정화의 가능성은, 생물학적 활성 또는 생체 적합성을 위해 올리고머의 오리지널 구조를 유지할 필요가 있는 경우, 매우 중요하다. 일부 유형의 HA 올리고머는 예를 들어 암세포에 대해 생물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 제조된 시스템은 선택된 암세포주에 대해 증강된 생물학적 활성을 나타내었다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 일반식 I 내지 일반식 IV의 컨쥬게이트는 바람직하게는 약학 및 생체 의학에서 생물학적으로 활성인 올리고머의 담체로서 사용되거나, 또는 이러한 컨쥬게이트는 항암 효과를 가진 물질의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에 따른 HA 컨쥬게이트의 염을 의미하며, 이는 생체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며, 요망되는 생물학적 활성을 가진다. 약제학적으로 허용가능한 염으로는 바람직하게는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온, 보다 바람직하게는 Na+, K+, Mg+ 또는 Li+ 등이 있다.
용어 "다당류"는 히알루론산과 같은 다당류, 이의 약제학적 염, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 등을 의미하며, 이는 이들의 OH 기의 산화 후에 하나 이상의 알데하이드기를 함유한다.
용어 "컨쥬게이트"는 2개 이상의 화학적 화합물이 공유 결합에 의해 결합함으로써 형성되는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 컨쥬게이트는 HA 올리고머 및 링커의 결합에 의해 형성되어, HA 올리고머-링커 컨쥬게이트를 제공하며, 그런 다음, 이는 기질, 즉, 다당류, 바람직하게는 히알루론산에 결합되어, HA 올리고머-링커-기질 컨쥬게이트를 형성한다.
용어 "히알루론산의 올리고머"는 교대로 반복적인 당류 사이클 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민을 함유하는 히알루론산의 올리고머를 의미한다. 바람직하게는, 당류 사이클의 수는 2 내지 18이다.
용어 "히알루론산 올리고머의 잔기"는 히알루론산 올리고머의 하나 이상의 당류 사이클을 의미하며, 이는 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민 또는 β-(1,3)-D-글루쿠론산이다.
아노머 중심을 통해 링커에 결합된 말단 당류 사이클이 β-(1,3)-D-글루쿠론산인 경우, 상기 하나의 당류 사이클은 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민이다.
아노머 중심을 통해 링커에 결합된 말단 당류 사이클이 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민인 경우, 상기 하나의 당류 사이클은 β-(1,3)-D-글루쿠론산이다.
히알루론산 올리고머의 잔기가 2개 이상의 당류 사이클을 포함하는 경우, β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민의 당류 사이클이 교대로 반복된다.
용어 "과량의"는, 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해 1 당량보다 많은 다이아미노 링커의 양을 의미한다.
용어 "단리된다"는, 반응이 종료된 후, 반응 혼합물이 중화되고, 석출된 반응 생성물이 여과 및 건조됨을 의미한다.
도 1은 불멸화된 발암성 세포의 성장의 저해 과정을 영향을 받지 않는 대조군의 백분율로 보여준다.
실시예
본원에 사용되는 용어 당량(eq)은 다르게 지시되지 않는 한, 히알루론산의 이당류에 관한 것이다. 백분율은 다르게 지시되지 않는 한, 중량%를 의미한다.
초기 히알루론산(공급원: CPN spol. s r.o., Dolni Dobrouc, CZ)의 분자량은 104 g.mol-1 내지 106 g.mol-1 범위 내의 중량 평균 분자량이며, SEC-MALLS에 의해 측정되었다.
2개 내지 18개의 당류 사이클을 포함하는 히알루론산 올리고머를, 보다 높은 분자량을 가진 중합체의 효소적 분해에 의해 제조하였다.
DS = 치환도 = 100% * (결합된 치환기 또는 변형된 이당류의 몰 양) / (모든 이당류들의 몰 양)
실시예
1 글루코사민
부분의 위치 6에서 산화된 HA-
알데하이드의
제조.
히알루론산의 산화
NaClO 수용액(0.5 eq)을, 질소 분위기 하에 NaCl 1%, TEMPO(0.01 eq) 및 NaHCO3(5 eq.)를 함유하는 히알루로난(1 g, 200 kDa)의 1% 수용액에 점차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃의 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 에탄올 0.1 g을 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성되는 용액을 증류수에 의해 0.2%까지 희석시키고, 혼합물(0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3) 3-회 5 리터(1일 1회)에 대해 투석하고, 증류수 7-회 5 리터(1일 2회)에 대해 투석하였다. 그런 다음, 생성되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 10% (NMR로부터 확인됨)
1H NMR (D2O) δ 5.26 (s, 1H, 중합체-C H (OH)2)
HSQC (D2O) 교차 신호 5.26 ppm(1H) - 90 ppm(13C) (중합체-C H (OH)2)
실시예
2 HA의
8당류(HA-8)와
다이하이드라자이드
아디페이트와의
컨쥬게이트의
제조
HA 8당류를 5%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 다이하이드라자이드 아디페이트(6 당량) 및 아세트산(15 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃의 온도, pH 4에서 72시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 이소프로필 알코올에 의해 반복적으로 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 4.24 (d, J=9.7Hz, 1H, -O-C H -NH- 베타), 초기 말단 아노머 중심의 신호가 존재하지 않음(-O-C H -OH 알파)
실시예
3 HA
3당류(HA-3)와
다이하이드라자이드
아디페이트와의
컨쥬게이트의
제조
HA 3당류(글루쿠론산으로 종료됨)를 7%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 다이하이드라자이드 아디페이트(25 당량) 및 아세트산(25 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10℃의 온도, pH 6에서 150시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 이소프로필 알코올에 의해 반복적으로 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 4.11 (d, J=8.8Hz, 1H, -O-C H -NH- 베타), 초기 말단 아노머 중심의 신호가 존재하지 않음(-O-C H -OH 알파)
실시예
4 HA
18당류(HA-18)와
다이하이드라자이드
아디페이트와의
컨쥬게이트의
제조
HA 18당류(글루코사민으로 종료됨)를 5%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 다이하이드라자이드 아디페이트(15 당량) 및 아세트산(20 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40℃의 온도, pH 5에서 24시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 이소프로필 알코올에 의해 반복적으로 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 4.10 (d, J=8.7Hz, 1H, -O-C H -NH- 베타)
실시예
5 HA
10당류(HA-10)와
O,O
'-1,3-프로판
다이일비스하이드록실
아민과의
컨쥬게이트의
제조
HA 10당류를 3%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, O,O'-1,3-프로판 다이일비스하이드록실 아민(5 당량) 및 젖산(5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃의 온도, pH 6에서 100시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 이소프로필 알코올에 의해 반복적으로 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 7.53 (d, J=5.3Hz, 1H, -O-C H =N- Z-이성질체), δ 6.89 (d, J=6.0Hz, 1H, -O-C H =N- E-이성질체)
실시예
6 HA
4당류(HA-4)와
테레프탈로일
다이하이드라자이드와의
컨쥬게이트의
제조
HA 4당류를 3%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 테레프탈로일 다이하이드라자이드(5 당량) 및 프로판산(6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃의 온도, pH 6에서 100시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 중화시키고, 이소프로필 알코올에 의해 반복적으로 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 4.12 (d, J=8.8Hz, 1H, -O-C H -NH- 베타)
실시예
7 환원성
아민화에
의한,
알데하이드에
대해 위치 6에서 산화된
히
알루로난(실시예
1)에의
HA-8 -
다이하이드라자이드
아디페이트
컨쥬게이트(실시예 2)의
결합
실시예 2에서 제조된 컨쥬게이트 0.01 g을 2%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 알데하이드를 함유하는 히알루론산의 유도체 0.01 g(분자량 6 x 105 g.mol-1) 및 피콜린 보란 5 당량을 첨가하였다. 혼합물을 20℃의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이소프로필 알코올에 의해 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 2.85, 3.12 (m,m 부분입체이성질체 쌍, 2H, -NH-C H 2-중합체)
DOSY NMR (D2O) δ 4.24 (d, J=9.7Hz, 1H, -O-CH-NH- 베타)는 보다 높은 분자량, 및 2.85 a 3.12의 부분입체이성질체 수소의 신호를 가진 히알루론산과 동일한 이동성을 가진다.
실시예
8 환원성
아민화에
의한,
알데하이드에
대해 위치 6에서 산화된
히
알루로난(실시예
1)에의
HA-3 -
다이하이드라자이드
아디페이트
컨쥬게이트(실시예 3)의
결합
실시예 3에서 제조된 컨쥬게이트 0.01 g을 2%의 농도로 물에 용해시켰다. 그런 다음, 알데하이드를 함유하는 히알루론산의 유도체 0.01 g(분자량 2 x 104 g.mol-1) 및 소듐 시아노 보로하이드라이드 0.3 당량을 첨가하였다. 혼합물을 10℃의 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이소프로필 알코올에 의해 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 2.89, 3.04 (m,m 부분입체이성질체 쌍, 2H, -NH-C H 2-중합체)
DOSY NMR (D2O) δ 4.11 (d, J=8.8Hz, 1H, -O-CH-NH- 베타)는 보다 높은 분자량, 및 2.89 a 3.04의 부분입체이성질체 수소의 신호를 가진 히알루론산과 동일한 이동성을 가진다.
실시예
9 환원
없이,
알데하이드에
대해 위치 6에서 산화된
히알루로난(실
시예 1)에의 HA-8 - 다이하이드라자이드 아디페이트 컨쥬게이트(실시예 2)의 결합
실시예 2에서 제조된 컨쥬게이트 0.1 g을 1/1 비율의 물/DMSO의 혼합물에 2%의 농도로 용해시켰다. 그런 다음, 알데하이드를 함유하는 히알루론산의 유도체 0.1 g(분자량 2 x 104 g.mol- 1)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃의 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이소프로필 알코올에 의해 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 7.48 (m, 1H, -N=C H -중합체)
DOSY NMR (D2O) δ 4.24 (d, J=9.7Hz, 1H, -O-CH-NH- 베타)는 보다 높은 분자량, 및 7.48의 신호를 가진 히알루론산과 동일한 이동성을 가진다.
실시예
10 환원
없이,
알데하이드에
대해 위치 6에서 산화된
히알루로난
(실시예
1)에의
HA-18 -
다이하이드라자이드
아디페이트
컨쥬게이트(실시예 4)의
결합
실시예 4에서 제조된 컨쥬게이트 0.1 g을 물에 2%의 농도로 용해시켰다. 그런 다음, 알데하이드를 함유하는 히알루론산의 유도체 0.1 g(분자량 2 x 104 g.mol-1)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃의 온도에서 100시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이소프로필 알코올에 의해 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
1H NMR (D2O) δ 7.47 (m, 1H, -N=C H -중합체)
DOSY NMR (D2O) δ 4.25 (d, J=9.7Hz, 1H, -O-CH-NH- 베타)는 보다 높은 분자량, 및 7.47의 신호를 가진 히알루론산과 동일한 이동성을 가진다.
실시예
11 환원
없이,
알데하이드에
대해 위치 6에서 산화된
히알루로난
(실시예
1)에의
HA-10 -
O,O
'-1,3-프로판
다이일비스하이드록실
-
아민
컨쥬게이트
(실시예 5)의 결합
실시예 5에서 제조된 컨쥬게이트 0.01 g을 물에 2%의 농도로 용해시켰다. 그런 다음, 알데하이드를 함유하는 히알루론산의 유도체 0.01 g(분자량 2 x 104 g.mol-1)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃의 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 이소프로필 알코올에 의해 석출하였다. 최종 고체 생성물을 진공 하에 건조하였다.
DOSY NMR (D2O) δ 7.53 (d, J=5.3Hz, 1H, -O-C H =N- Z-이성질체), δ 6.89 (d, J=6,0Hz, 1H, -O-C H =N- E-이성질체)는 보다 높은 분자량을 가진 히알루론산과 동일한 이동성을 가진다.
실시예
12 실시예
8에 따른
컨쥬게이트의
생물학적 시험
실시예 8에 따라 제조된 컨쥬게이트의 처리 후, A2058 세포주의 생존력의 확인:
표준 조건(10% FBS를 포함하는 DMEM 배지, 37℃, 5% CO2)에서 배양된 세포주를 4개의 96-웰 배양 패널에 1개 웰 당 5000개 세포의 밀도로 접종하고, 200 ㎕의 배지에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 배양 배지를, 컨쥬게이트(실시예 8)를 1000 ㎍/ml, 100 ㎍/ml 및 10 ㎍/ml의 농도로 함유하는 새 배지로 교환하였다. 대조군 웰용 배지는 컨쥬게이트를 포함하지 않는 새 배지로 교환하였다. 처리 직후, 세포의 생존력을 MTT 방법에 의해 제1 패널에서 측정하였다. 간략하게는, MTT 용액(5 mg/ml) 20 ㎕를 세포에 첨가하고, 이들을 함께 37℃, 암실에서 2.5시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배양 배지를 석션해 내고, 세포 단층을 10% Triton X-100을 포함하는 DMSO와 이소프로판올의 혼합물(1:1)에 의해 용해시켰다. 패널의 개별 웰에서 생성되는 색상을 플레이트 분광광도계(570 nm에서의 흡광도, 690 nm에서의 보정)에 의해 측정하였다. 이러한 측정을 다른 패널들에서도 24시간마다 반복하였다. 최종 생존력을, 주어진 시간에서의 샘플의 흡광도 및 T0에서의 샘플의 흡광도의 비율로서 계산하였다.
A2058은 인간 흑색종 유래의 불멸화된 세포주이고, 매우 침습적이며, 이러한 이유로, A2058은 종종 종양 형성 및 전이 모델로서 사용된다.
백분율로 표현한 세포 성장 저해 결과를 도 1에 나타내며, 도 1에서, 세포 성장의 저해는 본 발명에 따른 컨쥬게이트의 영향으로 인해 시간에 따라 기하급수적으로 증가하는 것이 명확하다.
Claims (24)
- 일반식 I, II, III 또는 IV에 따른 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트로서,
상기 일반식에서,
R3는 COOR6 또는 CH2OH이며;
R4는 OH 또는 NHCOCH3이며;
R6는 H+이거나, 또는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온, 또는 Na+, K+, Mg2+ 또는 Li+로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O 또는 NH 기이며;
R3가 COOR6인 경우, R4는 OH이며, R1은 H이며, R2는 히알루론산 올리고머 잔기이며;
R3가 CH2OH인 경우, R4는 NHCOCH3이며, R2는 OH이며, R1은 히알루론산 올리고머 잔기이며;
상기 히알루론산 올리고머 잔기가 1개 내지 17개의 당류 사이클(saccharidic cycle)을 포함하며, 상기 당류 사이클이 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
기질은 다당류이고, 상기 다당류가 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트. - 제1항에 있어서,
상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 분자량이 104 g.mol-1 내지 106 g.mol-1의 범위, 또는 105 g.mol-1인 것을 특징으로 하는, 히알루론산의 올리고머 또는 이의 염의 컨쥬게이트. - 제1항에서 정의된 일반식 I 및 일반식 II에 따른 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법으로서,
일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노링커의 컨쥬게이트를 물 또는 물과 수-혼화성 용매 혼합물에서 기질의 하나 이상의 알데하이드기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법:
상기 일반식에서,
R3는 COOR6 또는 CH2OH이며;
R4는 OH 또상기 일반식에서,
R3는 COOR6 또는 CH2OH이며;
R4는 OH 또는 NHCOCH3이며;
R6는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염이며;
R5는 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O 또는 NH 기이며;
R3가 COOR6인 경우, R4는 OH이며, R1은 H이며, R2는 히알루론산 올리고머 잔기이고;
R3가 CH2OH인 경우, R4는 NHCOCH3이며, R2는 OH이며, R1은 히알루론산 올리고머 잔기이고;
상기 히알루론산 올리고머 잔기가 1개 내지 17개의 당류 사이클(saccharidic cycle)을 포함하며, 상기 당류 사이클이 β-(1,3)-D-글루쿠론산 및 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 군으로부터 선택됨. - 제3항에 있어서,
상기 기질이 다당류이거나, 또는 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제4항에 있어서,
상기 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 분자량이 104 g.mol-1 내지 106 g.mol-1의 범위, 또는 105 g.mol-1인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제3항에 있어서,
상기 방법이 10℃ 내지 40℃, 또는 20℃의 온도에서 24시간 내지 150시간, 또는 60시간 내지 80시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제3항에 있어서,
상기 수-혼화성 용매가 에탄올, 이소프로판올, 메탄올 또는 다이메틸설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제1항에서 정의된 일반식 III 및 일반식 IV에 따른 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법으로서,
상기 방법이 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법으로서 진행되며,
일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노링커의 컨쥬게이트가 환원제의 존재 하에 기질의 하나 이상의 알데하이드기와 추가로 반응되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 환원제가 시아노 보로하이드라이드 또는 피콜린 보란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 환원제의 양이 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 0.1 당량 내지 5 당량의 범위, 또는 3 당량인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제3항에 있어서,
일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노링커의 상기 컨쥬게이트가, pH 3 내지 pH 6.99의 범위에서, 상기 히알루론산 올리고머가 위치 1의 이의 말단 아노머 중심(ending anomeric center)에서 일반식 H2N-X-R5-X-NH2의 과량의 다이아미노 링커와 반응하는 식으로 제조되며,
이때, 상기 일반식 V 및 상기 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노 링커의 상기 컨쥬게이트가 단리되며,
상기 일반식에서, R5는 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O 또는 NH 기인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제11항에 있어서,
상기 반응이 pH 3 내지 pH 6, 또는 pH 5 내지 pH 6의 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제11항에 있어서,
상기 반응이 아세트산, 프로판산 또는 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산, 또는 아세트산의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제13항에 있어서,
상기 카르복실산의 양이 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량, 또는 10 당량 내지 15 당량의 범위인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제11항에 있어서,
과량의 상기 링커가 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량의 범위, 또는 10 당량으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제11항에 있어서,
상기 반응이 10℃ 내지 40℃, 또는 20℃의 온도에서 24시간 내지 150시간, 또는 60시간 내지 80시간 동안 진행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제8항에 있어서,
일반식 V 및 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노링커의 상기 컨쥬게이트가, pH 3 내지 pH 6.99의 범위에서, 상기 히알루론산 올리고머가 위치 1의 이의 말단 아노머 중심(ending anomeric center)에서 일반식 H2N-X-R5-X-NH2의 과량의 다이아미노 링커와 반응하는 식으로 제조되며,
이때, 상기 일반식 V 및 상기 일반식 VI의 히알루론산 올리고머-다이아미노 링커의 상기 컨쥬게이트가 단리되며,
상기 일반식에서, R5는 C1-C30 알킬, C1-C30 알킬아릴, 또는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 C1-C30 알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O 또는 NH 기인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제17항에 있어서,
상기 반응이 pH 3 내지 pH 6, 또는 pH 5 내지 pH 6의 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제17항에 있어서,
상기 반응이 아세트산, 프로판산 또는 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산, 또는 아세트산의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제19항에 있어서,
상기 카르복실산의 양이 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량, 또는 10 당량 내지 15 당량의 범위인 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제17항에 있어서,
과량의 상기 링커가 기질인 히알루론산 이당류의 몰 양에 대해, 5 당량 내지 30 당량의 범위, 또는 10 당량으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제17항에 있어서,
상기 반응이 10℃ 내지 40℃, 또는 20℃의 온도에서 24시간 내지 150시간, 또는 60시간 내지 80시간 동안 진행되는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 올리고머의 컨쥬게이트의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 따른 컨쥬게이트를 포함하는, 약학 및 생체 의학에서 생물학적으로 활성인 올리고머의 담체 조성물로서,
상기 약학 및 생체 의학에서 생물학적으로 활성인 올리고머가 히알루론산 올리고머인, 조성물. - 제1항 또는 제2항에 따른 컨쥬게이트를 포함하는, 항암 효과를 가진 물질의 제조용 조성물로서,
상기 항암 효과를 가진 물질이 상기 컨쥬게이트를 유효성분으로 포함하는 것인, 조성물.
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