KR101710432B1 - 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법 - Google Patents

히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101710432B1
KR101710432B1 KR1020127017920A KR20127017920A KR101710432B1 KR 101710432 B1 KR101710432 B1 KR 101710432B1 KR 1020127017920 A KR1020127017920 A KR 1020127017920A KR 20127017920 A KR20127017920 A KR 20127017920A KR 101710432 B1 KR101710432 B1 KR 101710432B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hyaluronic acid
oxidized
acid derivative
water
amine
Prior art date
Application number
KR1020127017920A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120091449A (ko
Inventor
라도반 부파
소피앤 케토우
루시 포스피실로바
미로슬라바 베르코바
블라디미르 베레브니
Original Assignee
콘티프로 에이.에스.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콘티프로 에이.에스. filed Critical 콘티프로 에이.에스.
Publication of KR20120091449A publication Critical patent/KR20120091449A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101710432B1 publication Critical patent/KR101710432B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Abstract

본 발명은 다당류 글루코사민 모이어티의 6번 위치에 알데하이드를 가진 히알루로난 유도체의 제조 및 변형 방법에 관한 것이다. 히알루론산의 산화는 데스-마틴 페리오디난 (DMP)을 이용하여 수행할 수 있다. 제조되는 알데하이드는, 예컨대 수중 또는 수-유기 용매 시스템 중에서 NaBH3CN을 이용한 환원성 아민화에 의해, 아민, 디아민, 아미노산, 펩타이드 또는 아민기를 포함하는 화합물과의 결합에 사용할 수 있다. 디아민 또는 3 이상의 아미노기를 포함하는 화합물을 사용하는 경우, 가교된 히알루로난 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 가교된 유도체는 알데하이드를 아미노-알킬기 HA-알킬-NH2로 치환된 히알루로난과 반응시켜 제조할 수 있다.

Description

히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법{OXIDIZED DERIVATIVE OF HYALURONIC ACID, A METHOD OF PREPARATION THEREOF AND A METHOD OF MODIFICATION THEREOF}
본 발명은, 1차 하이드록시기 -CH2-OH 대신 알데하이드기 -CH=O를 포함하는 새로운 히알루론산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 산화는 DMP (Dess-Martin Periodinane) 제제를, 예로 디메틸설폭사이드를 포함하는, 극성 비양성자성 용매(ploar aprotic solvent) 중에서 사용하여 수행할 수 있다:
Figure 112012055065592-pct00001
DMP 데스-마틴 페리오디난
히알루론산은 β-(1,3)-D-글루쿠론산과 β-(1,4)-N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 2개의 단위가 반복된 주요 다당류이다. 분자량은, 분리 방법과 공급 원료에 따라 달라지며, 5.104 - 5.106 g.mol-1의 범위이다. 히알루론산 또는 이의 소듐염 히알루로난은 결합 조직, 관절 활액의 필수 구성 성분이며, 수화, 프로테오글리칸의 조직화, 세포 분화, 증식 및 혈관신생 등의 생물학적 과정에 중요한 역할을 수행한다. 히알루론산은 친수성이 상당히 높은 다당류이며, pH 전 범위에서 염 형태로 물에 용해된다.
Figure 112012055065592-pct00002
반응도 1 히알루론산
히알루론산의 산화
다당류의 산화는 다당류 작용기의 산화도가 바뀌는 과정이다. 거의 대부분, 카르복시산 또는 알데하이드가 형성되어, 다당류의 특성이 급격하게 달라질 수 있다. 대부분의 경우, 반응은 산화도가 더 큰 원자를 포함하는 물질을 이용하여 이루어진다.
다당류의 1차 하이드록시기에서의 선택적인 산화 방법은 Angelino, European Journal of Organic Chemistry 2006, 19, 4323 - 4326에 기술되어 있으며, DMF 중의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디컬 TEMPO / TCC 시스템을 0℃에서 사용하며, 주요 산물은 대응하는 알데하이드이다.
Cornwell, Tetrahedron Letters 1995, 36 (46), 8371 - 8374에서는 사이클로덱스트린이 모노알데하이드로 산화되는 것에 대해 개시하였다. 산화는 DMSO 또는 DMF 중에서 DMP(Dess-Martin periodinane)를 산화제로서 20℃ 온도에서 첨가하여, 이루어진다.
히알루로난의 1차 하이드록시기의, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥실 라디칼 (TEMPO)- 및 NaOCl-매개 카르복시산으로의 산화는 pH 10.2 및 0℃에서 이루어진다 (반응도 2) (Carbohydr Res 2000, 327 (4), 455-61).
Figure 112012055065592-pct00003
반응도2 카르복시산으로의 산화
다른 다당류들과 유사하게, 폴리머의 높은 위치 선택성(regioselectivity)과 약간의 분해도 관찰되었다. 용액내 염 (NaBr, NaCl, Na2SO4) 농도를 증가시키면 산화율은 감소된다.
TEMPO/NaClO 시스템을 이용한 히알루로난의 산화는 특허 출원 WO 02/18448 A2에서 개시되었다. 또한, 저자는, 동시에 생물학적 복합체를 형성하는, 과카르복시화된 다당류들의 상호작용에 대해서도 다루었다.
Figure 112012055065592-pct00004
반응도 3 디알데하이드로의 산화
소듐 페리오데이트의 사용시 HA 및 그외 다당류의 산화율에 대해서 Scott 등에 의해 연구가 이루어졌다 (반응도 3) (Histochemie 1969, 19 (2), 155-61). 체인의 길이, 치환, 폴리머 구성 및 온도 등의 인자들에 대한 연구들이 이루어졌고, 수치화되었다. 히알루로난의 산화에 NaIO4를 사용하는 방법도 미국 특허 6,683,064 및 6,953,784에 기술되어 있다.
생리학적 완충액내에서 저분자량의 HA 유사체들에 대한 반응 모델들이 연구되었다 (Carbohydr Res 1999, 321, (3-4), 228-34). 글루쿠론 모이어티와 글루코사민 모이어티의 산화 산물을 GC-MS 분석으로 동정하였다. 그 결과, 산화는 주로 글루쿠론 모이어티에서 이루어지며, 메조-타르타르산이 주된 산물이며, 이것은 히알루로난 산화의 바이오마커로서 사용될 수 있다.
3.4.2 가교 반응에 있어서 산화된 HA의 사용
Weng 등은 가교된 하이드로겔의 제조에 산화된 HA를 사용하는 방법을 개시하였다 (반응도 4) (J Biomed Mater Res A 2008, 85 (2), 352-65). 이 경우 2가지 전구체들이 사용되었다: 부분 산화된 히알루로난 및 젤라틴:
Figure 112012055065592-pct00005
반응도 4 산화된 히알루로난과 젤라틴의 가교 반응
제조된 히알루론산의 물리-화학적 특징들은 장치를 이용한 분석 FT-IR, SEM (주사 전자 현미경) 및 유동 측정(rheometry)에 의해 도출한다. 히알루로난의 산화도가 증가하면 그에 따라 하이드로겔 상용성은 커지고 물 흡수력은 줄어들게 된다. 세포와 하이드로겔 간의 상호작용 연구에 피부 섬유모세포가 사용되었다. 하이드로겔과 이의 분해 산물 모두, 장기간의 세포 생존성 분석에 의해 확인된 바와 같이, 생체에 적합하였다. 세포와 배양하였을 때, 하이드로겔은 4주 이내에 분해되고, 점착성(cohesiveness)이 확실하게 소실되었다. 양호한 생체적합성 및 생분해성은 또한 마우스 진피하 이식에서도 입증되었다. 최근에는, 하이드로겔내에 세포외 기질의 시험관내 및 생체내 축적(deposition)이 SEM 분석을 통해 확인되었다.
산화된 히알루로난과 젤라틴으로부터 유중수 에멀젼 방법에 의해, 3차원 하이드로겔을 임의의 외부 가교제를 사용하지 않고 만드는, 가교된 HA의 제조 방법이 Weng et al., Biomaterials 2008, 29, (31), 4149-56의 문헌을 통해 개시되었다. 이 방법에서, 하이드로겔 구조내로의 모델 약물의 병합(캡슐화)과 대식세포를 통한 방출이 HPLC를 통해 연구되었다.
소듐 페리오데이트를 사용하여 HA-알데하이드로 산화시킨 HA와, 아디프산 디하이드라자이드를 사용하여 변형시킨 HA를 결합시켜, 탄성 하이드로겔을 제조하는 방법이 Sahiner 등에 의해 개시되었다(반응도 5), J. Biomater. Sci. Polym. Ed 2008, 19 (2), 223-43.
Figure 112012055065592-pct00006
반응도 5 가교된 히알루로난의 제조
제조되는 유사체는 MTT 분석에 의해 입증된 바와 같이 배양된 섬유모세포의 증식에 임의의 관찰가능한 효과를 나타내지 않았다.
본 발명은 다당류 글루코사민 모이어티의 6번 위치에서 히알루론산의 1번 하이드록시기를 알데하이드로 선택적으로 산화시키는 방법에 관한 것이다. 반응은 산화제로서 데스-마틴 페리오디난 DMP를 이용함으로써 비양성자 환경에서 이루어진다. 현행 방법은, 히알루로난 글루코사민 모이어티의 6번 위치에 알데하이드기를 도입하는 것이 오리지날이다 (반응도 6, 구조 3). 지금까지 공개된 방법은, 사카라이드 고리를 개환하면서 히알루로난 글루쿠론 모이어티의 2번 및 3번 위치에 알데하이드기를 도입하는 방법 (반응도 6, 구조 2), 또는 히알루로난 글루코사민 모이어티의 6번 위치에 카르복시기를 도입하는 방법 (반응도 6, 구조 1)이다.
Figure 112012055065592-pct00007
반응도 6 히알루로난 산화, 반응 산물
본 발명에 따른 방법은, 각 산화 산물 (구조 3, 반응도 6)이 접합된 사카라이드 고리 구조를 유지하는 것이, 보다 유익하다. 디알데하이드로 산화된 산물(구조 2, 반응도 6)이 개환되면, 체인 선형성(linearity)이 "파괴(breakage)"되고, 따라서 비-변형된 히알루로난과 비교하여 다당류의 3차원 구조에 현저한 변화가 야기된다. 카르복시산으로 산화시킨 산물 (구조 1, 반응도 6)에서는, 체인 선형성 "파괴"는 발생되지 않지만, 카르복시기는 알데하이드기와 같이 이러한 다양한 변형 (결합) 가능성을 실현시킬 수 없다. 카르복시기는 이미 비변형된 다당류의 구성 성분이기 때문에, 구조 1을 산화시키면 (반응도 6) 단순히 다당류 극성만 증가될 뿐 새로운 치환 형성에 이용가능한 새로운 종의 개발은 이루어지지 않는다.
알킬기가 결합된 알데하이드기는 수중에 이른바 제미널 디올 형태 HA-CH(OH)2로 존재하며, 이것은 알데하이드의 거동과 유사하게 친핵기와 반응하는 것으로 알려져 있다. 수용액 중에서, 글루코사민 모이어티의 6번 위치에서 산화된 히알루로난(산물 3, 반응도 6)의 95% 이상은, NMR 스펙트로스코피로 확인된 바와 같이 제미널 디올 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 방법에서, 히알루론산을 극성의 비양성자성 용매, 예컨대 DMSO에 용해시킨 다음, 산화제를 첨가하고, 혼합물을 10 내지 50℃에서, 바람직하게는 20℃에서, 적어도 5분, 바람직하게는 1 내지 150시간 동안, 보다 바람직하게는 적어도 10시간 동안 교반한다.
제조되는 산화된 히알루로난은 예컨대 아미노기를 포함하는 화합물과의 결합에 사용할 수 있다. 상기 결합은 이민 형태로 달성하거나 또는 환원 후 아민 형태(환원성 아민화)로 달성할 수 있다(반응도 7).
Figure 112012055065592-pct00008
반응도 7 산화된 히알루로난에 아민의 결합
이러한 2가지 산화율(degree) 변형은 수용액 중에서 수행되며, 환원은 NaBH3CN를 이용하여 이루어진다. 반응도 7에 기술된 산화율(degree) 반응은 한단계로 수행할 수 있다.
히알루론산 유도체의 변형은, 산화된 유도체를 일반식 H2N-R의 아민, 또는 -R-NH2 기로 치환된 히알루로난과 반응시켜 수행할 수 있으며, 이때 R은 방향족 또는 헤테로방향족기를 선택적으로 포함하는, 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 - C30이다. 상기 아민은 알킬아민, 예컨대 부틸아민 또는 헥산디아민, 아미노산, 펩타이드 또는 유리 아미노기를 포함하는 다당류일 수 있다. 3개 이상의 아미노기를 포함하는 화합물 또는 디아민을 이용하는 경우, 가교된 히알루로난 유도체를 제조할 수 있다. 상기 가교된 유도체는, 또한 알데하이드를 아미노알킬기 HA-알킬-NH2로 치환시킨 히알루로난과 반응시켜 제조할 수도 있다.
DS = 치환도 = 100% * 결합된 기질의 몰량 / 모든 다당류 이량체의 몰량.
용어 "당량(equivalent, eq)"은 본원에서 다르게 언급되지 않은 한 히알루론산 이량체에 대해 참조된다. 본원에서 사용되는 퍼센트는 달리 언급되지 않은 한 중량%이다.
출발 물질 히알루로난(소스: CPN spol. s r.o., Dolni Dobrouc, CZ)의 분자량은 SEC-MALLS 분석으로 측정하였다.
실시예 1 DMP에 의한 히알루론산의 산화
DMP (0.2 eq)의 DMSO (1 ml) 용액을 DMSO 중의 히알루로난 용액 (1%) (0.1g, 20　kDa)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석하고, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 10　% (NMR로 측정)
1H NMR (D2O) δ 5.26 (s, 1H, 폴리머-CH(OH)2)
HSQC (D2O)크로스 신호 5.26　ppm　(1H) - 90　ppm　(13C) (폴리머-CH(OH)2)
FT-IR (KBr) 1740　cm-1 -CH=O
실시예 2 DMP에 의한 히알루론산의 산화
DMP (0.2 eq)의 DMSO (1 ml) 용액을 DMSO 중의 0.5% 히알루론산 소듐염 용액 (0.1g, 600　kDa)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석하고, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 10　% (NMR로 결정, 상세 내용은 실시예 1 참조)
실시예 3 DMP에 의한 히알루론산의 산화
DMP (1 eq)의 DMSO (1 ml) 용액을 DMSO 중의 1% 히알루론산 용액 (0.1g, 20　kDa)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석하고, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 50　% (NMR로 결정, 상세 내용은 실시예 1 참조)
실시예 4 DMP에 의한 히알루론산의 산화
DMP (1 eq)의 DMSO (1 ml) 용액을 DMSO 중의 1% 히알루론산 용액 (0.1g, 20　kDa)에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석하고, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 30　% (NMR로 결정, 상세 내용은 실시예 1 참조)
실시예 5 DMP에 의한 히알루론산의 산화
DMP (0.2 eq)의 DMSO (1 ml) 용액을 DMSO 중의 1% 히알루론산 용액 (0.1g, 20　kDa)에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석하고, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 10　% (NMR로 결정, 상세 내용은 실시예 1 참조)
실시예 6 산화된 히알루로난과 아민의 반응
부틸아민 (0.4　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1 g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액에 2배량의 아세톤과 0.1 ml의 NaCl 포화 수용액을 첨가하여 석출시킨 다음, 여과하고, 진공에서 건조하였다. 제조되는 노란 물질을 분석하였다.
UV-VIS 328nm, n->π* 전이 -CH=N-
실시예 7 산화된 히알루로난과 부틸아민의 반응 및 이후 환원 반응
부틸아민 (0.4　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1 g, 산화도 DS=50, 실시예 3)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 수 0.5 ml 중에서 NaBH3CN(3 eq)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1% 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 35　% (NMR로 측정함)
1H NMR (D2O) δ 3.05 (m, 2H, 폴리머-CH2-NH-CH 2-), 1.60 (m, 2H, 폴리머-CH2--NH-CH2-CH 2-), 1.35 (m, 2H, 폴리머-CH2-NH-CH2-CH2-CH 2-), 0.85 (m, 3H, -CH2-CH 3)
DOSY NMR (D2O) logD (0.85ppm, -CH2-CH 3) ~ -10.3 m2/s
logD (1.35ppm, 폴리머-CH2-NH-CH2-CH2-CH 2-) ~ -10.3 m2/s
logD (1.60ppm, 폴리머-CH2-NH-CH2-CH 2-) ~ -10.3 m2/s
logD (3.05ppm, 폴리머-CH2-NH-CH 2-) ~ -10.3 m2/s
logD (2.03ppm, CH 3-CO-NH-polymer) ~ -10.3 m2/s
logD (H 2O) ~ -8.6 m2/s
실시예 8 산화된 히알루로난과 디아민의 반응 및 후속적인 환원
헥산디아민 (0.4　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1 g, 산화도 DS=50　%, 실시예 3)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 수 0.5 ml 중에서 NaBH3CN(3 eq)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 35　% (NMR로 측정함)
1H NMR (D2O) δ 3.12 (m, 2H, 폴리머-CH2-NH-CH 2-), 3.02 (m, 2H, -CH 2-NH2), 1.7 (m, 4H, -NH-CH2-CH 2-CH2-CH2-CH 2-), 1.45 (m, 4H, -NH-CH2--CH2-CH 2-CH 2-CH2-)
DOSY NMR (D2O) logD (1.45ppm, -NH-CH2-CH2-CH 2-CH 2-CH2-) ~ -10.5 m2/s
logD (1.7ppm, -NH-CH2-CH 2-CH2-CH2-CH 2-) ~ -10.5 m2/s
logD (3.02ppm, -CH 2-NH2) ~ -10.5 m2/s
logD (2.03ppm, CH 3-CO-NH-polymer) ~ -10.5 m2/s
logD (H 2O) ~ -8.7 m2/s
실시예 9 산화된 히알루로난과 아민-히알루로난의 반응
헥산디아민으로 치환된 히알루로난 유도체 1% 수용액 (1　eq, DS=35　%, 실시예 8)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1 g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)과 20℃에서 혼합하였다. 수분 후 수득되는 제조되는 불용성의 점착성 고형 석출물을 작은 단편으로 기계를 사용하여 분쇄한 다음, 여과하고, 감압 건조하였다.
FT-IR (KBr) 1700　cm-1
실시예 10 산화된 히알루로난과 라이신의 환원성 아민화
라이신 (0.3　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1　g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)와 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.5 ml 수중에서 NaBH3CN (3　eq)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 이 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 25　% (NMR로 측정함)
1H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1.33 (m, 2H, -CH-CH2-CH 2-), 1.48 (m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH 2-), 1.55 (m, 1H, -CH-CHH-), 1.63 (m, 1H, -CH--CHH-), 2.62 (m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH2-CH 2-), 2.65 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 2.99 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.16 (m, 1H, -CH-CH2-).
실시예 11 산화된 히알루로난과 라이신의 환원성 아민화
라이신 (20　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1　g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.5 ml 수중에서 NaBH3CN (10　eq)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 이 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 28　% (NMR로 측정함, 실시예 10)
실시예 12 산화된 히알루로난과 세린의 환원성 아민화
세린 (0.3　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1　g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 1분 동안 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.5 ml 수중에서 NaBH3CN (3　eq)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 이 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 26　% (NMR로 측정함)
1H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 2.74 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.08 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.21 (m, 1H, -CH-CH2-OH), 3.72 (m, 1H, -CH-CHH-OH), 3.78 (m, 1H, -CH-CHH-OH).
실시예 13 산화된 히알루로난과 아르기닌의 환원성 아민화
아르기닌 (0.3　eq)을 산화된 히알루론산 수용액 (1%) (0.1　g, 산화도 DS=30　%, 실시예 4)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 100시간 동안 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.5 ml 수중에서 NaBH3CN (3　eq)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 이 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 23　% (NMR로 측정함)
1H, HSQC, DOSY NMR (2% NaOD/D2O): δ 1.61 (m, 2H, -CH-CH2-CH 2-), 1.63 (m, 1H, -CH-CHH-), 1.70 (m, 1H, -CH-CHH-), 2.65 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.01 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.13 (m, 1H, -CH-CH2-), 3.21 (m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH 2-).
실시예 14 산화된 히알루로난과 펜타펩타이다드 PAL-KTTKS (팔미토일-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser)의 환원성 아민화
이소프로필 알코올 중의 치환된 펜타펩타이드 PAL-KTTKS (0.05　eq) 1% 용액을, 물/이소프로판올 2/1 시스템 중의 산화된 히알루론산 용액(1%) (0.1 g, 산화도 DS=10　%, 실시예 1)과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 그런 후, 용액을 0.5 ml 수중에서 NaBH3CN (3　eq)과 혼합하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 교반하였다. 이 용액을 0.1%로 희석한 다음, 혼합물 (0.1% NaCl, 0.1% NaHCO3)에 대해 3 x 5　L (1회/일)로 투석하고, 물에 대해 7 x 5　L (2회/일)로 투석하였다. 제조되는 용액을 증발시키고, 분석하였다.
DS 8　% (NMR로 측정함)
1H, HSQC, DOSY NMR (2%　NaOD/D2O): δ 1.61 (m, 2H, -CH-CH2-CH 2-), 1.63 (m, 1H, -CH-CHH-), 1.70 (m, 1H, -CH-CHH-), 2.65 (m, 1H, 폴리머-CHH--NH-), 3.01 (m, 1H, 폴리머-CHH-NH-), 3.13 (m, 1H, -CH-CH2-), 3.21 (m, 2H, -CH-CH2-CH2-CH 2-).

Claims (16)

  1. 히알루론산의 글루코사민 모이어티의 6번 위치가 알데하이드로 산화된 형태인 식 X, 또는 제미널 디올(geminal diol)로 지칭되는 식 X의 수화된 형태의 식 Y로 표시되는, 산화된 히알루론산 유도체:
    Figure 112016109703326-pct00009
    Figure 112016109703326-pct00010
  2. 제1항에 따른 히알루론산 유도체의 제조 방법으로서,
    히알루론산을 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane, DMP)과 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 히알루론산은 유리 산 또는 염 형태인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량은 1.104 내지 5.106 g.mol-1의 범위인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 히알루론산과 데스-마틴 페리오디난 (DMP)의 반응은, 10 내지 50℃에서 5분 내지 150시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 DMP는 히알루론산 이량체에 대해 0.05 내지 1 당량의 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 제조 방법.
  7. 제2항에 따른 방법을 이용하여 제조되는 히알루론산 유도체의 변형 방법으로서,
    상기 산화된 히알루론산 유도체를 일반식 H2N-R의 아민 또는 -R-NH2 기로 치환된 히알루로난과 반응시키는 것을 포함하며,
    상기 R은 선택적으로 방향족 또는 헤테로방향족 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - C30인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 산화된 히알루론산 유도체를 아미노산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 산화된 히알루론산 유도체를 펩타이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 산화된 히알루론산 유도체를 유리 아미노기를 포함하는 다당류와 반응시키는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 아민, 아미노산, 펩타이드 또는 다당류의 양은 히알루로난 이량체에 대해 0.05 내지 10 당량의 범위인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 산화된 히알루론산 유도체와, 상기 아민, 아미노산, 펩타이드 또는 다당류의 반응은, 수중에서 또는 수-유기 용매 시스템 중에서, 0 내지 80℃에서, 1분 내지 24시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 산화된 히알루론산 유도체와 상기 아민, 아미노산, 펩타이드 또는 다당류의 반응은 환원제로서 NaBH3CN의 존재 하에 수행되며,
    상기 NaBH3CN은 상기 아민, 아미노산, 펩타이드 또는 다당류의 첨가 후 0 내지 100시간 이내에 상기 반응물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환원제로서의 NaBH3CN의 양은 알데하이드 또는 제미널 디올의 몰량에 대해 0 내지 20몰 당량의 범위인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매는 수-혼화성 알코올 및 수-혼화성 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 물의 양은 전체 용액의 부피에 대해 50% (v/v) 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체의 변형 방법.
KR1020127017920A 2009-12-11 2010-12-10 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법 KR101710432B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090836A CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2009-12-11 Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZPV2009-836 2009-12-11
PCT/CZ2010/000128 WO2011069474A2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Oxidized derivative of hyaluronic acid, a method of preparation thereof and a method of modification thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120091449A KR20120091449A (ko) 2012-08-17
KR101710432B1 true KR101710432B1 (ko) 2017-02-27

Family

ID=43971822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127017920A KR101710432B1 (ko) 2009-12-11 2010-12-10 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9403918B2 (ko)
EP (1) EP2510017B1 (ko)
JP (1) JP5945504B2 (ko)
KR (1) KR101710432B1 (ko)
BR (1) BR112012013954B8 (ko)
CZ (1) CZ302504B6 (ko)
DK (1) DK2510017T3 (ko)
ES (1) ES2531292T3 (ko)
PL (1) PL2510017T3 (ko)
RU (1) RU2550602C2 (ko)
WO (1) WO2011069474A2 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ304072B6 (cs) * 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CZ201224A3 (cs) * 2012-01-16 2013-04-03 Contipro Biotech S.R.O. Kyselina hyaluronová znacená tritiem, zpusob znacení kyseliny hyaluronové tritiem a její pouzití
US10092658B2 (en) 2012-02-07 2018-10-09 Phi Biomed Co., Ltd. Method for manufacturing transdermally delivered hyaluronic acid-protein conjugate and transdermally delivered hyaluronic acid-protein conjugate manufactured using same
CZ2012136A3 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CZ2012282A3 (cs) * 2012-04-25 2013-11-06 Contipro Biotech S.R.O. Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
CZ304266B6 (cs) 2012-11-27 2014-02-05 Contipro Biotech S.R.O. Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy
CZ304654B6 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
KR101664444B1 (ko) 2013-12-13 2016-10-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생분해성 의료용 접착제 또는 실란트 조성물
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ2015398A3 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
CZ308106B6 (cs) * 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
WO2019175036A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Porous biomaterials for tissue regeneration
WO2023056433A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Northwestern University Supramolecular-covalent composite slurry for cartilage repair
CN116789869A (zh) * 2023-06-25 2023-09-22 吉林省奇健生物技术有限公司 一种透明质酸-蛋白偶联体的制备方法及其应用

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3720662A (en) 1971-09-13 1973-03-13 Nat Starch Chem Corp Preparation of starch esters
US3728223A (en) 1971-10-08 1973-04-17 Amano Pharma Co Ltd Production of hyaluronidase from a strain of streptomyces
CH628088A5 (en) 1975-09-17 1982-02-15 Dresden Arzneimittel Process for obtaining streptococcal metabolic products
US4205025A (en) 1975-12-22 1980-05-27 Champion International Corporation Synthetic polymeric fibrids, fibrid products and process for their production
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4716224A (en) 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
JPS62104579A (ja) 1985-10-30 1987-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒアルロニダ−ゼの製造法
JPH0751064B2 (ja) 1986-08-13 1995-06-05 生化学工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｓｄ−６７８およびその製造法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH0214019A (ja) 1988-06-30 1990-01-18 Tonen Corp 繊維状成形物及びその製造方法
IT1254704B (it) 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
US5824335A (en) 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
JP2855307B2 (ja) 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
FR2689131B1 (fr) 1992-03-30 1994-05-20 Oreal Procede de preparation de monoesters majoritairement en position 6' du d-maltose et leur utilisation dans les domaines cosmetique, bucco-dentaire, pharmaceutique et alimentaire.
JPH0625306A (ja) 1992-04-21 1994-02-01 Shiseido Co Ltd 溶媒不溶化ヒアルロン酸及びその製造方法
IT1263316B (it) 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
NL9700003A (nl) 1993-09-28 1997-07-01 House Foods Corp Werkwijze voor het inoculeren van Fistulina hepatica.
US5616568A (en) 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
US6075066A (en) 1994-03-14 2000-06-13 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Material to be worn on the eyeball
US5455349A (en) 1994-05-13 1995-10-03 Polaroid Corporation Vinylbenzyl thymine monomers
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
US5690961A (en) 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
CZ278797A3 (en) 1995-03-07 1997-11-12 Ciba Geigy Ag Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives, process of their preparation and their use as carriers for chromatographic separation of enantiomers
BR9610996A (pt) 1995-08-29 1999-07-13 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriais para prevenção de ades es pós-cirúrgicas compreendendo derivados de ácidos hialurônico
EP0763754B1 (en) 1995-09-13 2003-01-08 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens
DE19604706A1 (de) 1996-02-09 1997-08-14 Merck Patent Gmbh Vernetzungsprodukte von Aminogruppen-haltigen Biopolymeren
DE19616010C2 (de) 1996-04-23 1998-07-09 Seitz Filter Werke Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fibrets (Fibriden) aus Zellulosederivaten
US6632802B2 (en) 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
IT1287698B1 (it) 1996-08-29 1998-08-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico
CN1161127C (zh) 1997-07-03 2004-08-11 奥奎斯特公司 交联的多糖药物载体
AU758575C (en) 1998-04-30 2003-11-20 Maruha Corporation Compounds having glucuronic acid derivative and glucosamine derivative in structure thereof, method for producing the compounds, and uses of the compounds
HUP0101777A3 (en) * 1998-05-07 2003-04-28 Tno Process for selective oxidation of primary alcohols
US6630457B1 (en) 1998-09-18 2003-10-07 Orthogene Llc Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
WO2000038732A1 (de) 1998-12-23 2000-07-06 Esparma Gmbh Hyaluronatlyase als penetrationsforderer in topischen mitteln
DE19917614C2 (de) 1999-04-19 2001-07-05 Thueringisches Inst Textil Verfahren zur Herstellung von cellulosischen Formkörpern mit hohem Adsorptionsvermögen
US6288043B1 (en) * 1999-06-18 2001-09-11 Orquest, Inc. Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates
US6592794B1 (en) 1999-09-28 2003-07-15 Organogenesis Inc. Process of making bioengineered collagen fibrils
CO5231217A1 (es) 1999-11-08 2002-12-27 Sca Hygiene Prod Zeist Bv Procedimiento de oxidacion de alcoholes primarios
DE10003397A1 (de) 2000-01-27 2001-08-09 Hartmann Paul Ag Polyelektrolyt-Feststoffsystem, Verfahren zur Herstellung desselben sowie Wundverband
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
IT1317358B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
US6498269B1 (en) 2000-10-17 2002-12-24 The University Of Connecticut Method for the oxidation of aldehydes, hemiacetals and primary alcohols
WO2002048197A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Sca Hygiene Products Zeist B.V. Process for oxidising primary alcohols
EP1217008B1 (en) 2000-12-19 2006-03-01 Seikagaku Corporation Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
FR2819808B1 (fr) * 2001-01-19 2003-04-18 Simafex Compositions stabilisees d'acide o-iodoxybenzoique et leur procede de preparation
US7893225B2 (en) 2001-01-31 2011-02-22 Seikagaku Corporation Crosslinked polysaccharide sponge
US6902548B1 (en) 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US6673919B2 (en) 2001-03-30 2004-01-06 Chisso Cororation Chemically modified hyaluronic acid or salts thereof, and a process for producing thereof
US6946284B2 (en) 2001-11-16 2005-09-20 University Of Massachusetts Solubilizing cross-linked polymers with photolyase
US20060189516A1 (en) 2002-02-19 2006-08-24 Industrial Technology Research Institute Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
US6762327B2 (en) * 2002-04-29 2004-07-13 Wyeth Selective oxidation process with enhanced safety
JP3975267B2 (ja) 2002-06-03 2007-09-12 独立行政法人産業技術総合研究所 多糖物質のアシル化方法
US20040101546A1 (en) 2002-11-26 2004-05-27 Gorman Anne Jessica Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide and hemostatic agents
US7550136B2 (en) 2002-12-20 2009-06-23 University Of Massachusetts Photo-reactive polymers and devices for use in hair treatments
US6982298B2 (en) 2003-01-10 2006-01-03 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7465766B2 (en) 2004-01-08 2008-12-16 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
FR2852012B1 (fr) 2003-03-04 2006-06-23 Oreal Procede de preparation de derives o-acyles du glucose
US7365059B2 (en) 2003-03-11 2008-04-29 Seikagaku Corporation Photocrosslinked-polysaccharide composition and production process of the same
DE10331342B4 (de) 2003-07-11 2009-03-12 Thüringisches Institut für Textil- und Kunststoff-Forschung e.V. Thermostabile Form- oder Spinnmasse
WO2005028632A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Colorado State University Research Foundation (Csurf) Hyaluronan (ha) esterification via acylation technique for moldable devices
GB2408741B (en) 2003-12-04 2008-06-18 Ind Tech Res Inst Hyaluronic acid derivative with urethane linkage
US20100330143A1 (en) 2003-12-04 2010-12-30 University Of Utah Research Foundation Modified macromolecules and methods of making and using thereof
US8313765B2 (en) 2003-12-04 2012-11-20 Industrial Technology Research Institute Biodegradable hyaluronic acid derivative, biodegradable polymeric micelle composition and pharmaceutical or bioactive composition
CA2572804C (en) 2004-07-09 2013-04-02 The Cleveland Clinic Foundation Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof
US7323425B2 (en) 2004-08-27 2008-01-29 Stony Brook Technology And Applied Research Crosslinking of hyaluronan solutions and nanofiberous membranes made therefrom
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
DK1817347T3 (en) 2004-11-24 2017-08-14 Albumedix As Process for Crosslinking Hyaluronic Acid with Divinyl Sulfone
US7680038B1 (en) 2005-04-25 2010-03-16 Electronic Arts, Inc. Dynamic bandwidth detection and response for online games
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
RU2429018C2 (ru) 2005-07-06 2011-09-20 Сейкагаку Корпорейшн Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
ITMI20051415A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di corbossimetilcellulosa salificata con zinco associata a derivati dell'acido ialuronico da impiegarsi come dispositivi medici con attivita' antimicrobica ed antifungina e loro processo di produzione
US7993678B2 (en) 2005-09-26 2011-08-09 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid derivatives
CA2633978A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects
EP1826274A1 (en) 2006-02-24 2007-08-29 Kikkoman Corporation Enzyme composition, low molecular weight hyaluronan and process for preparing the same
JP4892679B2 (ja) 2006-03-27 2012-03-07 国立大学法人弘前大学 ゲル紡糸によるヒアルロン酸繊維およびその製造方法
KR20070118730A (ko) 2006-06-13 2007-12-18 주식회사 코오롱 보습성이 우수한 창상피복재 및 그의 제조방법
US20080124395A1 (en) 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
US20080063617A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Abrahams John M Cosmetics formulations
ITMI20061726A1 (it) 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
CZ302856B6 (cs) 2006-09-27 2011-12-14 Cpn Spol. S R. O. Zpusob prípravy derivátu polysacharidu
ATE545436T1 (de) 2006-12-22 2012-03-15 Croma Pharma Ges M B H Verwendung von thiolierten polysacchariden zum gewebeaufbau
KR20080062092A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 핸슨바이오텍 세포전달체로서의 히알루론산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5329767B2 (ja) 2007-02-26 2013-10-30 帝人株式会社 芳香族コポリアミド繊維の製造装置
RU2350625C2 (ru) * 2007-04-04 2009-03-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
CZ2007299A3 (cs) 2007-04-24 2009-02-04 Cpn Spol. S R. O. Príprava nanovláken z polysacharidu a jejich smesí s polyvinylalkoholem
JP5165281B2 (ja) * 2007-06-01 2013-03-21 株式会社バイオベルデ ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
RU2471867C2 (ru) 2007-06-19 2013-01-10 Тамара П. Уваркина Гиалуронидаза и способ ее применения
FR2921675B1 (fr) 2007-09-28 2010-03-19 Univ Claude Bernard Lyon Filament a base d'acide hyaluronique et son procede d'obtention.
JP5506697B2 (ja) 2008-02-11 2014-05-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 合成ポリマーから多孔質構造物を製造する方法
WO2009108100A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Ipr-Systems Sweden Ab Composition for the formation of gels
JP5544107B2 (ja) * 2008-03-31 2014-07-09 花王株式会社 高分子ビルダー
JP5563563B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-30 エージェンシー フォー サイエンス， テクノロジー アンド リサーチ ペルオキシダーゼおよび低濃度の過酸化水素の存在下でのヒドロゲルの形成方法
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
ES2829971T3 (es) 2008-09-02 2021-06-02 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos
CZ2008705A3 (cs) 2008-11-06 2010-04-14 Cpn S. R. O. Zpusob prípravy DTPA sítovaných derivátu kyseliny hyaluronové a jejich modifikace
ITRM20080636A1 (it) 2008-11-28 2010-05-29 Univ Palermo Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli.
JP2010138276A (ja) 2008-12-11 2010-06-24 Nipro Corp ヒアルロン酸単糸の製造方法
CA2753173C (en) 2009-02-21 2017-05-30 Sofradim Production Medical devices with an activated coating
EP2398941B1 (en) 2009-02-21 2016-07-13 Sofradim Production Crosslinked fibers and method of making same by extrusion
US8969473B2 (en) 2009-02-21 2015-03-03 Sofradim Production Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers
CZ2009168A3 (cs) 2009-03-17 2010-07-21 Contipro C, A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové pomocí O-acyl-O´-alkylkarbonátu v prítomnosti substituovaného pyridinu
US8551378B2 (en) 2009-03-24 2013-10-08 North Carolina State University Nanospinning of polymer fibers from sheared solutions
IT1396003B1 (it) 2009-05-14 2012-11-09 Fidia Farmaceutici Ialuronidasi extracellulare da streptomyces koganeiensis
WO2010138074A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Hilborn Joens Hyaluronic acid based delivery systems
KR101551681B1 (ko) 2009-07-30 2015-09-09 카르빌란 테라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 히알루론산 폴리머 조성물 및 관련방법
KR101103423B1 (ko) 2009-09-04 2012-01-06 아주대학교산학협력단 생체 주입형 조직 접착성 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
US9132201B2 (en) 2009-11-11 2015-09-15 University Of Twente, Institute For Biomedical And Technical Medicine (Mira) Hydrogels based on polymers of dextran tyramine and tyramine conjugates of natural polymers
US20120301441A1 (en) 2009-11-11 2012-11-29 Hermanus Bernardus Johannes Karperien Dextran-hyaluronic acid based hydrogels
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ302503B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
US8197849B2 (en) 2010-02-12 2012-06-12 National Health Research Institutes Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute
CN101897976A (zh) 2010-07-16 2010-12-01 沈阳药科大学 一种药物增溶载体及其制备方法和应用
CZ20101001A3 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
CZ304072B6 (cs) 2011-04-26 2013-09-25 Contipro Biotech S.R.O. Amfoterní materiál na bázi sítované kyseliny hyaluronové, zpusob jeho prípravy, materiály obsahující aktivní cinidla uzavrené v síti hyaluronanu, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití
CN102154738B (zh) 2011-05-10 2012-08-01 青岛大学 一种红藻琼胶纤维的制备方法
US9920454B2 (en) 2011-10-18 2018-03-20 Heiq Pty Ltd Fibre-forming process and fibres produced by the process
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Carbohydrate Research. 2000, 제327권 제455-461면
Carbohydrate Research. 2008, 제343권 제3112-3116면

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011069474A3 (en) 2013-03-14
WO2011069474A2 (en) 2011-06-16
PL2510017T3 (pl) 2015-06-30
RU2012122313A (ru) 2014-01-20
JP2013513671A (ja) 2013-04-22
CZ2009836A3 (cs) 2011-06-22
US20120245323A1 (en) 2012-09-27
EP2510017B1 (en) 2015-01-21
CZ302504B6 (cs) 2011-06-22
BR112012013954A2 (pt) 2016-06-07
JP5945504B2 (ja) 2016-07-05
DK2510017T3 (en) 2015-03-23
KR20120091449A (ko) 2012-08-17
RU2550602C2 (ru) 2015-05-10
ES2531292T3 (es) 2015-03-12
US9403918B2 (en) 2016-08-02
BR112012013954B8 (pt) 2021-05-25
BR112012013954B1 (pt) 2020-12-22
EP2510017A2 (en) 2012-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101710432B1 (ko) 히알루론산의 산화된 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 변형 방법
KR101766693B1 (ko) 히알루론산의 산화된 유도체의 제조 방법 및 이의 변형 방법
US10716959B2 (en) Polymer-flavonoid conjugates and hydrogels for biomedical applications
RU2647859C2 (ru) Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение
JP5872576B2 (ja) アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体
JP6649892B2 (ja) ヒアルロン酸オリゴマーの複合体又はその塩，その調製法及びその使用
CN112812201A (zh) 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途
CN112842929A (zh) 一种巯基化透明质酸及其制备方法和应用
JP2018519391A (ja) 硫酸化多糖類の誘導体，ならびにその調製，修飾及び使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200120

Year of fee payment: 4