JP5872576B2 - アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体 - Google Patents
アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5872576B2 JP5872576B2 JP2013539287A JP2013539287A JP5872576B2 JP 5872576 B2 JP5872576 B2 JP 5872576B2 JP 2013539287 A JP2013539287 A JP 2013539287A JP 2013539287 A JP2013539287 A JP 2013539287A JP 5872576 B2 JP5872576 B2 JP 5872576B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polysaccharide
- group
- hyaluronic acid
- unit
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims description 174
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims description 163
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims description 163
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 title claims description 57
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 title description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 20
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 title 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 93
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 89
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 13
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 9
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 9
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- LZHUBCULTHIFNO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-1,5-bis[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2,4-dimethylpentan-3-one Chemical compound C=1C=C(OCCO)C=CC=1CC(C)(O)C(=O)C(O)(C)CC1=CC=C(OCCO)C=C1 LZHUBCULTHIFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBSPZZSGTIBOFG-UHFFFAOYSA-N bis[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)propan-2-yl]diazene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CCNC=1C(C)(C)N=NC(C)(C)C1=NCCN1 LBSPZZSGTIBOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 6
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4'-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=C(OCCO)C=C1 GJKGAPPUXSSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 5
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 5
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical group CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 4
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 4
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N decane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCS VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBDEMIFDOANPN-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)N=CNC=2N1CC1=CC=CC=C1 XLBDEMIFDOANPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBVCFUMMUNSRW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylpropanamide Chemical compound CC(S)C(N)=O YDBVCFUMMUNSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000463291 Elga Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005873 Huisgen reaction Methods 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- NZARHKBYDXFVPP-UHFFFAOYSA-N tetrathiolane Chemical compound C1SSSS1 NZARHKBYDXFVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0018—Pullulan, i.e. (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-glucan; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2303/00—Characterised by the use of starch, amylose or amylopectin or of their derivatives or degradation products
- C08J2303/04—Starch derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む多糖を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”は、水素原子である)に対応する。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式A’の単位である)に対応するヒアルロン酸である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’はそれぞれ、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)上述の製造方法の前記多糖の少なくとも1つのヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
c)官能化された多糖を回収する工程。
特に、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、アゾビス-(2‐メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、もしくは2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドなどの水溶性開始剤によって開始されることが好ましい。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応する。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(N‐アルキルアクリルアミド)(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)、
ステロイド、
シクロデキストリン、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
特に鎖末端で少なくとも1つのチオール官能基を有する、ポリ(エチレングリコール)。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式Cの単位である)に対応するヒアルロン酸である。
a)上述の製造方法の前記ヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有したヒアルロン酸を製造する工程、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程、
c)架橋された多糖を回収する工程。
本明細書において、「炭素‐炭素二重結合を含む単位」という表現は、「アルケン単位」という表現と同等である。「炭素‐炭素二重結合を含む単位によってグラフト化された」という表現は、「グラフト化されたアルケン」という表現と同等である。「チオエーテル単位によって官能化された炭素‐炭素二重結合を含む単位」という表現は、「チオエーテルグラフト化アルケン単位」という表現と同等である。また、「チオエーテル単位により官能化された炭素‐炭素二重結合を含む単位によって官能化された」という表現は、「チオエーテル官能化グラフト化アルケン」または「チオエーテル単位によって官能化された」という表現と同等である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む多糖を回収する工程。
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)である)の酸無水物を、
水および/または極性非プロトン性溶媒を含むか、または該水および/または極性非プロトン性溶媒からなる液体有機溶媒(特に、該極性非プロトン性溶媒が、DMFおよびDMSOから選択される)中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、ならびに、
b)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によってグラフト化された多糖を回収する工程。
R”は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基であり、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択され、かつ、
R、R’、R”、Xおよびmは、式Aの無水物において上に定義するとおりである)に対応し得る。
式中、
mは2〜6の整数(特に、4または5)であり、
XはCH2であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ水素原子である。
a’)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)である)の酸無水物を、
水および/または極性非プロトン性溶媒を含むか、または該水および/または極性非プロトン性溶媒からなる液体有機溶媒(特に、該極性非プロトン性溶媒が、DMFおよびDMSOから選択される)中で、ヒアルロン酸と反応させる工程、ならびに、
b’)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によってグラフト化されたヒアルロン酸を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応する。
式中、
mは2〜6の整数(特に、4または5)であり、
XはCH2であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ水素原子である。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式A’の単位である)に対応するヒアルロン酸である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)上述の製造方法の多糖の少なくとも1つのヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
c)官能化された多糖を回収する工程。
特に、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、アゾビス-(2‐メチルロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、もしくは2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドなどの水溶性開始剤によって開始される。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有する(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))などのポリ(N‐アルキルアクリルアミド)のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)。
コレステロールなどのステロイド、
たとえば、アミノ酸配列、アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸(Arg‐Gly‐Asp)(より一般にRGDと称する)を含むペプチド、
6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(6'-amino-6'-deoxycyclomaltoheptaose)などのシクロデキストリン。
特に、カルボン酸官能基を有する化合物によって、システアミンをグラフト化すること、または、
特に、アルコールもしくはアミン官能基を有する化合物によって、メルカプトプロピオン酸をグラフト化することによるものである。
ラジカル反応によって、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によりグラフト化された多糖(特に、上述するグラフト化されたヒアルロン酸)と、チオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
特に式Cのチオエーテルによって官能化された多糖を回収する工程。
c)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有した単位を含む単位によってグラフト化されたヒアルロン酸(特に、上述するグラフト化されたヒアルロン酸)と、特に少なくとも3個の炭素原子を有する、チオール化合物(特に、Rthio‐SH)とを反応させる工程、
d)チオエーテル(特に、式Cのチオエーテル)によって官能化されたヒアルロン酸(特に、下の式Dのヒアルロン酸)を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応する。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、かつ、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応するチオエーテル基によって官能化される。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有する(ポリ(N‐アルキルアクリルアミド)(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)。
コレステロールなどのステロイド、
たとえば、アミノ酸配列、アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸(Arg‐Gly‐Asp)(より一般にRGDと称する)を含むペプチド、
6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオースなどのシクロデキストリン。
特に、カルボン酸官能基を有する化合物によって、システアミンをグラフト化すること、または、
特に、アルコールもしくはアミン官能基を有する化合物によって、メルカプトプロピオン酸をグラフト化することによるものである。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式Cの単位である)に対応するヒアルロン酸である。
CZ4−r(O(CH2CH2O)qCH2CH2SH)r化合物(式中、Zは、H、もしくは、特に1〜18個の炭素原子を含むアルキル基であり、qは、2〜150(とりわけ4〜100、特に5〜75)の整数であり、かつ、rは1〜4の整数である)、または、
HSCH2CH2O(CH2CH2O)SCH2CH2SH化合物(式中、Sは10〜500、特に20〜250、とりわけ25〜150の整数である)。
a)上述の製造方法のヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有するヒアルロン酸を製造する工程、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程、
c)架橋されたヒアルロン酸を回収する工程。
質量MW=200,000 g/molのヒアルロン酸の初期バッチからのヒアルロン酸においてペンテノアート基をグラフト化するための手順。
200,000の重量平均モル質量(MW、g/mol)(0.200g、0.50 mmol)を有するヒアルロン酸を、撹拌下で、超純水(10 ml)中に可溶化させる(2% w/v HA溶液)。
この溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、6.7 ml)を、撹拌下で加える(水/DMF混合物、3/2(v/v))。反応混合物のpHを、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、8.3(8<pH<9)に調整し、次いで、これを4℃に冷却する。
その後、1 mlのDMF中に予め可溶化させた4‐ペンテン酸無水物(0.091g、0.50 mmol)を、撹拌下で、該反応混合物に滴下する。
pHを8.3で4時間維持した後、混合物を4℃で一晩冷蔵する。
4℃で、一晩撹拌下で、反応媒体を整置した後に、溶液を、透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移す。透過液が超純水と同等の伝導率となるまで、これを、20℃の水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
その後、透過液を、エタノールの存在を除去するために、ロータリーエバポレータに移す。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、96%の収率で単離する。1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.94(HAアセチル基CH3),2.32(m,CH 2 ‐CH=CH2),2.48(m,CH2‐CO),3.10‐4.00(m,HA主鎖の糖のプロトンの質量),4.38‐4.55(m,HAのアノマープロトン),5.01(m,CH2=),5.83(m,CH=)。
SECによって測定した重量平均モル質量:MW=370,000 g/mol。
MW=200,000 g/molの質量のデキストランの初期バッチからのデキストランにおいてペンテノアート基をグラフト化するための手順。
200,000の重量平均モル質量(MW、g/mol)(0.200g、1.23 mmol)を有するデキストランを、撹拌下で、超純水(10 ml)中に可溶化させる(2% w/v デキストラン溶液)。
この溶液に、DMF(6.7 ml)を、撹拌下で加える(水/DMF混合物、3/2(v/v))。反応混合物を4℃に冷却した後、このpHを、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、8.3(8<pH<9)に調整する。
1 mlのDMF中に予め可溶化させた4‐ペンテン酸無水物(0.091g、0.50 mmol)を、撹拌下で、該反応混合物に滴下する。
pHを8.3で4時間維持した後、混合物を4℃で一晩冷蔵する。
4℃で、一晩撹拌下で、反応媒体を放置した後に、溶液を、透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移す。透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
その後、透過液を、エタノールの存在を除去するために、ロータリーエバポレータに移す。
最終ポリマーを、凍結乾燥後(24時間)、84%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):2.34(m,CH 2 ‐CH=CH2),2.53(m,CH2‐CO),3.30‐4.10(m,デキストラン主鎖の糖のプロトンの質量),4.91(m,HAのアノマープロトン),5.07(m,CH2=),5.82(m,CH=)。
a.6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルヘプタオース(6'-mercaptopropionylamido-6'-deoxycyclomaltoheptaose)の合成。
撹拌および窒素雰囲気下で、DMF(20 ml)中6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(SIGMA社製)(0.2g、0.17 mmol)の溶液に、DMF(1 ml)中N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.029 ml、0.17 mmol)の溶液、さらに、DMF(1 ml)中1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、0.046g、0.34 mmol)およびN,N’‐ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(0.106 ml、0.68 mmol)の溶液を連続的に加える。次いで、メルカプトプロピオン酸(MPA、0.019 ml、0.22 mmol)を反応媒体に加える。その後、反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩撹拌下で整置する。ロータリーエバポレータでほとんどのDMFが蒸発した後、生成物をアセトン(200 ml)中に沈殿させる。次いで、その沈殿物を、100 mlのアセトンで5の孔隙率を有するフリット上で3回洗浄し、その後、室温で一晩乾燥させる。6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオースを、88%の収率で、白色の粉末(0.181g、0.15 mmol)の形態で得る。
1H NMR(D2O,400 MHz,25℃,δ(ppm)):2.53(m,CH 2 ‐SH,MPA鎖),2.67(m,CH2‐CO,MPA結合),3.13(m,1H,CD),3.52‐3.86(m,H‐2,H‐3,H‐4,H‐5,H‐6,6’,CD),5.0(m,アノマープロトン,CD)
MS‐MALDI‐TOF:C45H74O35NSNaの[M+Na]+の計算値:1244.11;測定値:1244.40
撹拌下で、超純水(2 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=370,000 g/molのHA‐ペンテノアート誘導体(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(0.012g、0.0096 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、87%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、18%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.59(m,CH2,CO‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐S),1.91(HAアセチルCH3基),2.41(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH2‐CH 2 ‐CO‐NH),3.20‐4.00(m,HA主鎖およびCDの糖のプロトンの質量),4.35‐4.50(m,HAのアノマープロトン),4.97(m,CDのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水(1.8 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=370,000 g/molのHA‐ペンテノアート(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、RGDペプチド(Genecust社から入手したMPA‐gly‐arg‐gly‐asp‐ser、0.005g、0.0086 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、76%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.54‐1.67(m,3 CH2アルギニン),2.53(m,CH2CO,メルカプトプロピオンアミド),2.73(m,CH2アスパラギン酸),3.11(t,CH 2 S),3.20‐4.00(m,HA主鎖,CH2グリシン,CH2セリンの糖のプロトンの質量),4.24‐4.66(m,HA,CHアルギニン,CHアスパラギン酸,CHセリンのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水/エタノール混合物(3/2、v/v、5 ml)中20%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、1‐ペンタンチオール(0.012g、0.119 mmol)を加える。次いで、その混合物に、水/エタノール混合物(3/2、v/v、0.1 ml)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで10分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、75%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):0.77(t,S‐(CH2)4‐CH 3 ),1.23(m,S‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH3),1.50(m,CO‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐S,S‐CH2‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH3),1.91(HAアセチル基CH3),2.48(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH2‐CH3),3.10‐4.00(m,HA主鎖の糖のプロトンの質量),4.34‐4.55(m,HAのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水(2 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=200,000 g/molのデキストラン‐ペンテノアート(実施例2によって合成)の溶液(1% w/v デキストラン‐ペンテノアート溶液)に、6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(0.027g、0.00224 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、100%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、10%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.64(m,CO‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐S),2.40‐2.50(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH 2 ‐CH2‐CO‐NH),2.72(m,S‐CH2‐CH 2 ‐CO‐NH),3.20‐4.00(m,デキストラン主鎖およびCDの糖のプロトンの質量),4.88(m,デキストランのアノマープロトン),4.99(m,β‐CDのアノマープロトン)。
HA‐ペンテノアート誘導体を、次に示す式の、複数のチオール官能基を有する化合物、ポリ(エチレングリコール)ジチオール(PEG‐(SH)2、MW=3.600 g/mol、Shearwater社製)
図1は、8%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート誘導体(HA‐pent(DS=0.08)という)、または25%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート誘導体(HA‐pent(DS=0.25)という)から製造された、種々のHA‐ペンテノアート/PEG‐(SH)4、およびHA‐ペンテノアート/PEG‐(SH)2混合物の25℃における時間の関数としての、保存係数(G’)の変化を表す。PEG‐(SH)4(MW=2,200 g/mol)およびPEG‐(SH)2(MW=3,600 g/mol)誘導体は、Shearwater社から入手する。UV照射は、1 Hzの周波数で行った保存係数G’の測定開始1分後に、活性化される。PBS中HA‐ペンテノアート(MW=200,000 g/mol)の初期濃度は、15 g/lである。
この図1によれば、鎖間の化学架橋の確立を表す保存係数(弾性係数)G’は、UV照射(λ=365 nm、力:144 mW/cm2)の活性化から急激になり、5分後に、一定値に達する。保存係数の値は、チオール/ペンテノアートモル比、HA‐ペンテノアートの置換度、チオール誘導体の性質、およびHA‐ペンテノアート濃度の関数として調節することができる。
Claims (21)
- 多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖の製造方法であって、該アルケン単位は、次に示す化学式A’
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程と、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む該多糖を回収する工程と、を含んでなる、方法。 - XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、ベンジル基である、請求項1に記載の方法。
- 工程a)が、水/DMF、水/DMSO、または水/イソプロパノール混合物中で行われることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 工程a)がpH6〜11で行われることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程a)において、前記モルグラフト率が、加える無水物の量によって調節される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、ポリ(ガラクツロナート)、ヘパリンとその誘導体、ヒアルロン酸とその誘導体、コンドロイチン硫酸、ペクチンとその誘導体、アルギン酸塩、および、中性多糖から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、セルロース、デキストラン、プルラン、澱粉、マルトデキストリンとその誘導体、キチンおよびキトサンとその誘導体から選択される、請求項6に記載の方法。
- 多糖であって、
該多糖が、次に示す化学式Bに対応するヒアルロン酸であることを特徴とする、前記多糖。
n’は10〜10,000、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは次に示す式A’の単位であり、
mは1〜10の整数であり、
XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である。) - 多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのチオエーテル単位によって官能化された多糖の製造方法であって、
該単位は、次に示す化学式C
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、
a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法の前記多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程と、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた前記多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程と、
c)官能化された多糖を回収する工程と、を含んでなる、
前記方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
工程b)の前記ラジカル反応が、
光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、水溶性開始剤によって開始されることを特徴とする、
前記方法。 - 工程b)の前記ラジカル反応が、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 工程b)の前記ラジカル反応が、アゾビス-(2‐メチルロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、または2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドにより開始されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 工程b)が、水、または水/エタノール、水/イソプロパノール、水/DMFもしくは水/DMSO混合物から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、ポリ(ガラクツロナート)、ヘパリンとその誘導体、ヒアルロン酸とその誘導体、コンドロイチン硫酸、ペクチンとその誘導体、アルギン酸塩、および中性多糖から選択される、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、セルロース、デキストラン、プルラン、澱粉、マルトデキストリンとその誘導体、キチンおよびキトサンとその誘導体から選択される、請求項14に記載の方法。
- 多糖であって、
該多糖が、次に示す化学式Dに対応するヒアルロン酸であることを特徴とする、前記多糖。
n’は10〜10,000であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは次に示す式Cの単位であり、
mは1〜10の整数であり、
XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
R 5 またはR 6 の一方は水素原子であり、他方はR thio ‐Sであって、R thio が、少なくとも1個の炭素原子を有した基である。) - ヒアルロン酸の架橋方法であって、該方法は、
a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法によるヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有したヒアルロン酸を製造する工程と、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程と、
c)架橋されたヒアルロン酸を回収する工程と、を含んでなる、
前記方法。 - 前記複数のチオール官能基を含む化合物が、ポリ(エチレングリコール)ジチオール、およびポリ(エチレン)テトラチオールから選択される、請求項17に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- 工程b)には、UV光による照射が含まれる、請求項17または18に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- ヒアルロン酸を水和して、ヒドロゲルを形成することがさらに含まれる、請求項17〜19のいずれか一項に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- 少なくとも1つのチオエーテル単位によって官能化された架橋ヒアルロン酸の製造方法であって、該方法には、請求項9〜15のいずれか一項に記載の製造方法によって官能化されたヒアルロン酸の製造と、請求項17〜20のいずれか一項に記載のヒアルロン酸の架橋と、が含まれることを特徴とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1059465A FR2967677B1 (fr) | 2010-11-18 | 2010-11-18 | Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic |
FR1059465 | 2010-11-18 | ||
PCT/EP2011/070483 WO2012066133A1 (fr) | 2010-11-18 | 2011-11-18 | Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013543043A JP2013543043A (ja) | 2013-11-28 |
JP5872576B2 true JP5872576B2 (ja) | 2016-03-01 |
Family
ID=44237132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013539287A Active JP5872576B2 (ja) | 2010-11-18 | 2011-11-18 | アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130231474A1 (ja) |
EP (1) | EP2640752B1 (ja) |
JP (1) | JP5872576B2 (ja) |
CA (1) | CA2817176C (ja) |
FR (1) | FR2967677B1 (ja) |
WO (1) | WO2012066133A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2727597A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-07 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha) |
CN103724455B (zh) * | 2013-12-11 | 2016-07-06 | 四川大学 | 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法 |
EP3125960B1 (en) | 2014-04-04 | 2020-06-03 | President and Fellows of Harvard College | Click-crosslinked hydrogels and methods of use |
WO2015181366A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Galderma S.A. | Cross-linked polymer mixture of hyaluronic acid and dextran grafted with cyclodextrins and uses thereof |
WO2015181365A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted hyaluronic acid crosslinked with dextran and uses thereof |
SG10202107829YA (en) | 2017-03-22 | 2021-08-30 | Genentech Inc | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
WO2019057920A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | BORONATE ESTER RETICULATED NANOGELS BASED ON MODIFIED POLYSACCHARIDES |
US20210346573A1 (en) * | 2018-08-28 | 2021-11-11 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Chondroinductive peptides and compositions and methods of use thereof |
CA3110766A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Virucidal nanoparticles and use thereof against influenza virus |
JP7328451B2 (ja) * | 2019-10-31 | 2023-08-16 | プサン ナショナル ユニバーシティ インダストリー-ユニバーシティ コーポレーション ファウンデーション | 共重合体を利用した光架橋型生分解性組織接着剤の製造 |
KR102515178B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2023-03-29 | 부산대학교 산학협력단 | 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 |
WO2021086081A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 부산대학교 산학협력단 | 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 |
WO2022063312A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 吾奇生物医疗科技(江苏)有限公司 | 透明质酸水凝胶和透明质酸膜及其制备方法和应用 |
KR102595422B1 (ko) * | 2020-12-10 | 2023-10-31 | 부산대학교 산학협력단 | 광경화성 지혈제 조성물 |
CN114316087B (zh) * | 2021-12-31 | 2022-10-28 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 一种透明质酸交联活性材料、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3124793A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-07 | Clover Consolidated, Limited | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
WO2004046200A1 (ja) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物徐放担体 |
ITMI20061726A1 (it) | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
FR2923828B1 (fr) | 2007-11-16 | 2010-02-19 | Rhodia Operations | Composes hybrides a base de polyasaccharides(s) et d'au moins un polyoxyalkylene, leur procede de preparation et leurs applications |
BRPI0916365A2 (pt) * | 2008-07-21 | 2018-05-02 | Brigham & Womens Hospital Inc | métodos e composições relacionados aos oligossacarídeos de glicosina beta-1,6 sintéticos |
EP2398511B8 (en) * | 2009-02-21 | 2013-08-07 | Sofradim Production | Medical device and method for making the same |
-
2010
- 2010-11-18 FR FR1059465A patent/FR2967677B1/fr active Active
-
2011
- 2011-11-18 JP JP2013539287A patent/JP5872576B2/ja active Active
- 2011-11-18 US US13/988,053 patent/US20130231474A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-18 EP EP11787841.3A patent/EP2640752B1/fr active Active
- 2011-11-18 WO PCT/EP2011/070483 patent/WO2012066133A1/fr active Application Filing
- 2011-11-18 CA CA2817176A patent/CA2817176C/fr active Active
-
2016
- 2016-02-12 US US15/042,828 patent/US20160159937A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2817176C (fr) | 2020-06-16 |
US20130231474A1 (en) | 2013-09-05 |
US20160159937A1 (en) | 2016-06-09 |
CA2817176A1 (fr) | 2012-05-24 |
FR2967677A1 (fr) | 2012-05-25 |
WO2012066133A1 (fr) | 2012-05-24 |
JP2013543043A (ja) | 2013-11-28 |
FR2967677B1 (fr) | 2014-05-16 |
EP2640752B1 (fr) | 2018-12-26 |
EP2640752A1 (fr) | 2013-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5872576B2 (ja) | アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体 | |
JP5945504B2 (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体,その調製方法及びその修飾方法 | |
Schanté et al. | Chemical modifications of hyaluronic acid for the synthesis of derivatives for a broad range of biomedical applications | |
RU2230073C2 (ru) | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов | |
JP4230767B2 (ja) | ヒアルロン酸の架橋結合型アミド誘導体及びその製造方法。 | |
RU2647859C2 (ru) | Производное гиалуроновой кислоты, способ его получения, способ его модификации и его применение | |
Kazemi et al. | Thiolated chitosan-lauric acid as a new chitosan derivative: Synthesis, characterization and cytotoxicity | |
EP3524634B1 (en) | Biocompatible hydrogel and method for producing same | |
JP2013513672A (ja) | ヒアルロン酸の酸化誘導体の調製方法及びその修飾方法 | |
EP2222712A1 (en) | Polysaccharide derivatives of lipoic acid, their preparation, use as skin cosmetics and medical devices | |
US8039447B2 (en) | Derivatives of hyaluronic acid, their preparation process and their uses | |
Xu et al. | A fast and dual crosslinking hydrogel based on vinyl ether sodium alginate | |
US10968286B2 (en) | Site-selective modification of polysaccharides and applications thereof | |
Gomez et al. | Synthesis and characterization of a β-CD-alginate conjugate | |
Pawar | Chemical modification of alginate | |
Chen et al. | Photo-curable, double-crosslinked, in situ-forming hydrogels based on oxidized hydroxypropyl cellulose | |
CN112812201A (zh) | 巯基改性透明质酸及其制备方法和用途 | |
Wollenberg et al. | Versatile N-methylaminooxy-functionalized polypeptides for preparation of neoglycoconjugates | |
Šedová et al. | The effect of hydrazide linkers on hyaluronan hydrazone hydrogels | |
Gao et al. | Azide reduction by DTT or thioacetic acid provides access to amino and amido polysaccharides | |
ES2370093T3 (es) | Procedimiento de preparación de derivados (poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno)) termosensibles, útiles para funcionalizar el quitosano. | |
Wang et al. | Polypeptide grafted hyaluronan: synthesis and characterization | |
JP5242921B2 (ja) | ホスファチジルエタノールアミン結合多糖類の製造方法 | |
JP2000248002A (ja) | 自己架橋ヒアルロン酸とその製造方法及びその用途 | |
Birkheur et al. | Diphenyltetrazole Modified Bacterial Cellulose Film: Considerations on Heterogeneous Modification and Bioconjugation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150821 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151119 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160113 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5872576 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |