KR102595422B1 - 광경화성 지혈제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광경화성 지혈제 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 히알루론산 기반의 광가교성 화합물 및 광개시제를 유효성분으로 함유하는 광경화성 액상 지혈제 조성물 및 이를 동결 건조한 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 제공한다.
상기 조성물은 광가교성 기능기 치환도를 높여, 광 조사시 수 초 이내 신속하게 겔 또는 필름 접착층을 형성할 수 있고, 이에 따라 형성된 겔은 보다 안정적으로 오래 체내에 머무름으로써 지혈 및 조직 재생 효과를 증진시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 출혈로 인해 젖은 조직에서도 우수한 접착력을 가지므로, 다양한 조직 부위에서 보다 효과적인 지혈제로 활용할 수 있는 장점이 있다.
상기 조성물은 광가교성 기능기 치환도를 높여, 광 조사시 수 초 이내 신속하게 겔 또는 필름 접착층을 형성할 수 있고, 이에 따라 형성된 겔은 보다 안정적으로 오래 체내에 머무름으로써 지혈 및 조직 재생 효과를 증진시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 출혈로 인해 젖은 조직에서도 우수한 접착력을 가지므로, 다양한 조직 부위에서 보다 효과적인 지혈제로 활용할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 광경화성 지혈제 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 히알루론산 기반의 광가교성 화합물 및 광개시제를 유효성분으로 함유하는 광경화성 액상 지혈제 조성물 및 이를 동결 건조한 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 제공한다.
출혈의 억제는 치료의 중요한 단계 중 하나이다. 전체 혈액의 30% 이상이 손실되는 과다출혈로 인해 산소의 공급이 떨어지게 되면, 체내 장기가 정상적인 기능을 수행하지 못하게 된다. 이후 지혈이 이루어지지 않아, 혈액의 40% 이상을 손실할 경우에는 출혈로 인한 쇼크로 사망에 이를 수 있다. 따라서 사고로 인한 외상을 비롯하여, 개복 및 내시경 수술과 같은 상황에서 의료진의 실수로 출혈이 발생할 경우에 적절한 지혈 조치로 과다출혈로 인한 응급상황을 방지하는 것이 중요하다.
기존의 봉합술과 같은 외과적인 시술은 응급상황에서 빠른 처치가 어렵다는 단점이 있어, 이를 대체하기 위하여 실란트(sealant)와 지혈제와 같은 조직 접착제가 활발하게 연구되고 있다.
상용화 되어있는 조직 접착제로는 크게 순간접착제의 일종인 시아노아크릴레이트(cyanoacrylate) 글루, 혈액 응고 과정을 모방한 피브린(fibrin) 글루 등이 있다. 시아노아크릴레이트는 별도의 개시제 없이 경화가 가능하고 접착력이 높지만, 출혈로 인해 젖은 환경에서 접착성과 유연성이 떨어진다. 더불어 시아노아크릴레이트의 분해 과정에서 포름알데히드와 같은 독성 부산물이 생성되어 생체적합성이 낮다는 단점이 존재한다.
혈액의 응고반응(트롬빈과 피브리노겐의 가교반응)을 모방한 피브린 계열의 접착제는 지혈 성능이 있으나, 응고 반응에 시간이 오래 걸려 위급한 상황에 즉각적인 지혈에 사용하기에는 한계가 있다. 또한, 인간 혈청에서 추출된 경우 병원균에 의한 감염의 위험이 있으며, 동물에서 유래된 이종 단백질을 사용할 경우 면역거부반응을 일으킬 수 있다.
최근 젤라틴(gelatin)과 같은 생체 고분자에 광가교 그룹을 도입하여 신속하게 원하는 조직에 접착과 지혈을 달성하려는 시도가 있었다. 하지만, 젤라틴 기반의 생체 고분자는 분자 내 광가교 그룹을 도입할 수 있는 라이신(lysine)의 비율이 낮기 때문에, 제한적인 치환(10% 이하)만 가능하고, 이로 인해 지혈에 장시간의 광 조사가 필요하다. 또한, 젤라틴은 동물 유래 생체 고분자여서 인체 사용 시 면역반응에 대한 위험성이 있다.
이에, 기존 액상지혈제의 한계점을 극복하고 보다 효과적인 지혈 효과를 가진 액상 지혈제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 광가교성이 우수한 생체 고분자 화합물을 이용한 액상 지혈제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 액상 지혈제 조성물을 건조시킨 필름 제형의 지혈제를 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 나타나는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 광개시제를 유효성분으로 함유하는 광경화성 액상 지혈제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, m은 0 내지 10의 정수이며, n은 1 내지 50000의 정수일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 광경화성 액상 지혈제 조성물을 동결 건조한 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 제공한다.
본 발명에 따른 광경화성 액상 지혈제 조성물 및 이를 동결 건조시켜 제조한 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제는 기존의 히알루론산 -NH 기에 메타크릴레이트기와 같은 광가교성 기능기가 접합되는 것과 달리, 히알루론산 -OH 기에 광가교성 기능기를 접합시켜 보다 많은 광가교성 기능기로 치환시킴으로써, 광 조사 시 수 초 이내 신속하게 겔 또는 필름 접착층을 형성할 수 있어, 제조가 편리하고 재현성이 높다.
상기 광 조사에 따라 형성된 겔은 보다 안정적으로 오래 체내에 머무름으로써 지혈 및 조직 재생 효과를 증진시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 출혈로 인해 젖은 조직에서도 우수한 접착력을 가지므로, 다양한 조직 부위에서 보다 효과적인 지혈제로 활용할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 HA 기반 지혈제의 접착력에 관한 것으로, (a)는 상기 지혈제의 접착력 측정 방법을 나타낸 것이고, (b)는 상기 지혈제이 농도에 따른 접착력을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 HA 기반 지혈제의 지혈성능 평가과정을 나타낸 것으로, (a)는 흡입 마취 과정, (b)는 상기 마취된 랫드 복부 피부층 절개 과정, (c)는 펀치 생검을 이용한 간 천공 형성 과정, (d)-1은 HA 기반 액상 지혈제 도포 과정, (d)-2는 HA 기반 필름 지혈제 도포 과정, (e)-1 및 (e)-2는 상기 도포된 지혈제 가교 과정 (5초 이하), 및 (f)-1 및 (f)-2는 지혈이 완료된 천공의 모습을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 HA 기반 지혈제의 지혈성능 평가과정을 나타낸 것으로, (a)는 흡입 마취 과정, (b)는 상기 마취된 랫드 복부 피부층 절개 과정, (c)는 펀치 생검을 이용한 간 천공 형성 과정, (d)-1은 HA 기반 액상 지혈제 도포 과정, (d)-2는 HA 기반 필름 지혈제 도포 과정, (e)-1 및 (e)-2는 상기 도포된 지혈제 가교 과정 (5초 이하), 및 (f)-1 및 (f)-2는 지혈이 완료된 천공의 모습을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 기존 액상 지혈제의 한계점을 극복하기 위해, 무균 생산이 가능한 생체 고분자인 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)에 광가교성 기능기를 높은 치환율로 도입하였고, 여기에 특정 파장의 빛을 조사했을 때 즉각적으로 겔 형태로 가교되어 우수한 조직 접착 및 지혈 효과를 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 나타나는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 광개시제를 유효성분으로 함유하는 광경화성 액상 지혈제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, m은 0 내지 10의 정수이며, n은 1 내지 50000의 정수일 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 염은 생체 적합성이 우수한 히알루론산 반복 단위에 광가교성 기능기가 접합된 것일 수 있다.
바람직하게는 메타크릴레이트기가 접합된 히알루론산(Hyaluronic acid Methacrylate; HAMA)일 수 있다.
상기 광가교성 기능기는 광가교가 가능한 메타크릴레이트(methacrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate), 펜타크릴레이트(pentacrylate) 등에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 메타크릴레이트(methacrylate)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화합물은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태를 포함할 수 있다.
염기성 염은 유기염기염, 무기염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산성 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등의 수혼화성 유기용매에 녹이고 과량의 유기 염기를 가하거나 무기 염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 염은 히알루론산의 -OH 기에 상기의 광가교성 기능기가 접합됨으로써, 히알루론산 -NH 기에 접합되던 기존 화합물들 보다 광가교성 기능기 치환도가 높아질 수 있고, 이론적으로는 400%까지 치환될 수 있는 바, 이와 같이 광가교성 기능기 치환도가 높아지면 겔 형성이 보다 신속하게 이루어질 수 있고 체내 안정성 또한 증진될 수 있어, 치료 효과가 우수한 지혈제로 활용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 수평균 분자량이 500 내지 5,000,000 Da (Dalton)인 것일 수 있다. 상기 범위에서 광가교된 지혈제는 우수한 기계적 강도와 유연성을 가져, 인체 내에서 다양한 움직임에도 접착을 유지하여 지혈 효과를 유지할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 평균 점도가 10 내지 3,000 cP (centipoise)인 것일 수 있다. 상기 화합물의 함유량 증가와 비례하여 점도가 증가되며, 상기 범위의 점도를 지닌 액상 지혈제는 우수한 성형성과 적용성을 가져, 환부에서 필요한 형태로 형상이 가공이 가능하고 도포할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물 또는 이의 염은 액상 지혈제 전체 100 중량부에 대하여, 0.1 내지 20 중량부 함유될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, HAMA 함유량이 5, 10, 15 중량부로 증가될 때 이의 접착력이 증가하는 것을 확인한 바, 상기 화합물 또는 이의 염이 상기 범위로 포함될 때, 지혈제 조성물로서 바람직할 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 광개시제(photoinitiator)는 생체 내 독성이 없는 물질로, 리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일 포스피네이트(lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate) 또는 2-하이드록시-4‘-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(2-hydroxy-4′-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpropiophenone)에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일 포스피네이트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 광개시제는 액상 지혈제 전체 100 중량부에 대하여, 0.001 내지 1.0 중량부 함유될 수 있고, 바람직하게는 0.1 내지 0.01 중량부 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 광경화성 액상 지혈제 조성물은 광 조사 후 10초 이내, 바람직하게는 5초 이내에 겔이 형성되어 지혈될 수 있다.
상기 광 조사는 UV 조사 뿐 아니라, 흡수 파장이 다른 광개시제를 사용하여 가시광선을 비롯한 다른 파장의 빛 조사를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "겔(Gel)"은 용매를 흡수 또는 함유하여 팽윤된 고체로, 바람직하게는 광 가교에 의해 형성된 하이드로겔(hydrogel)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 하이드로겔은 연질 및 다공성 구조를 형성하기 위해 가교결합 과정에서 조직화된 3차원 네트워크를 형성하는 친수성 고분자로 구성된 고도로 수화된 물질로, 특히 광가교를 통해 형성된 상기 하이드로겔은 부드럽고 유동성이 뛰어난 장점이 있다.
상기 광 조사에 따라 형성된 겔은 체내에서 1 내지 4주 동안 유지될 수 있다. 체내에 안정적으로 오래 머무름으로써 지혈 및 조직 재생 효과를 증진시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 액상 지혈제 조성물을 동결 건조한 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 제공한다.
상기 필름(film) 또는 스펀지(sponge) 제형의 지혈제는 넓은 면적의 천공이나 출혈이 일어나는 부위에 효과적으로 사용될 수 있으며, 상기 제형의 지혈제 또한 광 조사에 의해 가교반응이 일어날 수 있고, 혈액과 접촉한 부위는 일부 용해되어 더 높은 접착 및 지혈 효과를 유도할 수 있다.
더불어, 상기의 액상 지혈제 및 상기의 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 동시에, 또는 순차적으로 사용함으로써, 지혈 효과를 증진시킬 수 있다.
예를 들어, 상기 필름 또는 스펀지 제형의 지혈제를 출혈 부위에 부착하고 그 위에 상기의 액상 지혈제를 도포함으로써 접착 및 지혈 효과를 증진시킬 수 있다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<제조예 1> HA 기반 화합물(HAMA) 제조
하기 반응식 1은 히알루론산 기반 지혈제로 사용될 화합물을 제조하는 과정을 나타낸다.
[반응식 1]
먼저, 100ml의 물(H2O)에 10g의 히알루론산(hyaluronic acid, HA)(26mmol)을 첨가하여 제1 용액을 제조하고, 상기 제1 용액에 메타아크릴 무수물(methacrylic anhydride, MA) 및 3M NaOH를 첨가하여 제2 용액을 제조하였다. 그리고 상기 제2 용액에 에탄올을 첨가하여 침전물을 생성하고, 상기 침전물을 정제하고 진공 건조하여 상기 반응식 오른쪽의 화합물(HAMA)을 제조하였다.
수율: 85%, 1H-NMR (300 MHz, D2O):δ(ppm)= 5.9, 5.6, (2H, -C=CH2), 4.5-4.3 (2H, CH2), 3.8-3.0(10H, CH), 1.7(3H, CH3), 1.8(3H, CH3).
<실시예 1> HA 기반 지혈제의 제조 및 접착력 테스트
상기 제조예 1에서 제조된 화합물을 증류수 대비 5, 10, 15%(w/v) 투입하였다. 광개시제(리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일 포스피네이트)를 증류수 대비 0.05%(w/v) 첨가하여 HAMA 지혈제를 제조하였다.
도 1(a)와 같이, 슬라이드 글라스 표면에 20%의 젤라틴을 도포하여 코팅한 후, 코팅된 젤라틴층 위로 지혈제 용액을 도포한 후, UV를 5초 동안 조사하여 접착력을 확인하였다.
그 결과, 도 1(b)에 나타난 바와 같이, 농도에 따라 HAMA 접착제의 접착력이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 2> HA 기반 지혈제의 지혈 성능 평가
상기 실시예 1에 따라 제조된 HAMA 지혈제의 지혈 성능 평가는 도 2와 같이, 랫드(Rat)를 이용한 동물실험을 통해 검증하였다.
먼저, 동물용 흡입 마취제의 일종인 이소플루란(isoflurane)으로 마취된 랫드의 복부를 절개한 후, 펀치생검(Punch biopsy)을 이용하여 인위적으로 간에 천공을 내었다. 천공 부위를 10wt%로 용해된 HAMA 액상 지혈제(치환도: 150% 이상) 또는 동결 건조된 HAMA 스펀지형 필름 지혈제를 도포한 후, 5초 이내의 광조사를 통해 지혈시켰다.
그 결과, 상기 HAMA 기반 지혈제는 출혈로 인해 젖은 조직에서도 우수한 접착력을 가지며, 수 초 이내(< 5초 미만)의 단시간에도 신속하게 겔 또는 필름 접착층 형성을 통해 지혈이 가능하였다. 또한, 형성된 겔은 생체 내에서 3주일 이상 안정하게 유지되었으며, 조직재생 보조 효과를 통해 치료 촉진효과를 기대할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 나타나는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 광개시제로 이루어지는 광경화성 액상 지혈제 조성물을 동결 건조한 것이고,
상기 광개시제는 리튬 페닐-2,4,6-트리메틸벤조일 포스피네이트(lithium phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate)이고,
상기 광개시제는 독성이 없고, 액상 지혈제 전체 100 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.1 중량부 함유되고,
광 조사 후 5초 이내에 겔이 형성되어 지혈되는 것을 특징으로 하는 스펀지 제형의 지혈제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
m은 0 내지 10의 정수이며,
n은 1 내지 50000의 정수임. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
수평균 분자량이 500 내지 5,000,000 Da 인 것을 특징으로 하는 스펀지 제형의 지혈제. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
평균 점도가 10 내지 3,000 cP 인 것을 특징으로 하는 스펀지 제형의 지혈제. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 염은,
액상 지혈제 전체 100 중량부에 대하여, 0.1 내지 20 중량부 함유되는 것을 특징으로 하는 스펀지 제형의 지혈제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 형성된 겔은,
체내에서 1 내지 4주 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 스펀지 제형의 지혈제. - 삭제
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