BR112015029078B1 - cola cirúrgica, poliéster reticulado preparado a partir da mesma, kit comprendendo a cola cirúrgica e um fotoiniciador, e emplastro - Google Patents

Abstract

COLA CIRÚRGICA, POLIÉSTER RETICULADO, KIT E REMENDO. Pré-polímeros para uso como vedantes e adesivos de tecido e métodos de fazer e usar os mesmos são providos. Os pré-polímeros têm características de fluxo tais que podem ser aplicadas através de uma seringa ou um cateter, mas são suficientemente viscosos para permanecerem no local no sítio de aplicação e não saírem do tecido. Os pré-polímeros também são suficientemente hidrofóbicos para resistir à lavagem por fluidos corporais. Os pré-polímeros são estáveis em fluidos corporais; ou seja, o pré-polímero não reticula espontaneamente em fluidos corporais sem a presença de um estímulo aplicado intencionalmente para iniciar a reticulação. Após a reticulação, o adesivo apresenta significativa resistência adesiva na presença de sangue e outros fluidos corporais. O adesivo é suficientemente elástico que é capaz de resistir ao movimento do tecido subjacente. O adesivo pode prover um selo hemostático. O adesivo é biodegradável e biocompatível, provocando resposta inflamatória mínima.

Description

[0001] Esta Invenção foi feita com suporte do governo sob osNúmeros de Acordo GM086433 e DE013023 outorgados pelos Institutos Nacionais de Saúde. O governo tem certos direitos na invenção.

Campo da Invenção

[0002] Esta invenção está no campo de adesivos e colascirúrgicas, especialmente aquelas que podem ser usadas em câmaras cardíacas e vasos sanguíneos principais.

Referência cruzada com pedidos relacionados

[0003] Este pedido reivindica prioridade para e o benefício dePedido Provisório U.S. de N° de Série 61/924.864, depositado em 8 de janeiro de 2014 intitulado “Adesivos de tecido hidrofóbico, métodos para fabricar, e métodos para usar os mesmos” e Pedido Provisório U.S. de N° de Série. 61/827.240, depositado em 24 de maio de 2013, intitulado “Adesivos de tecido hidrofóbico, métodos para fabricar, e métodos para usar os mesmos”.

Fundamento da invenção

[0004] Deficiências cardiovasculares são as deficiências de nascença comuns em crianças e uma causa principal em mortes em crianças abaixo de um ano de idade. Uma vez que a maioria das deficiências cardiovasculares congênitas é estrutural, envolvendo anormalidades nas câmaras cardíacas, válvulas, ou grandes vasos, intervenção cirúrgica é exigida para reparar orifícios, vasos anormais reconectados e válvulas reconstruídas para atingir fisiologia normal. Cirurgia também é necessária para tratar doença cardiovascular adquirida em adultos, incluindo patologia de válvula secundária para doença de coração reumática ou degenerativa, ruptura de parede livre ou septo ventricular seguindo enfarte do miocárdio, e dissecção aórtica.

[0005] Cirurgia de coração aberto tipicamente depende de um fechamento com base em sutura ou união de estruturas cardiovasculares; no entanto, isto pode ser tecnicamente desafiador devido à fragilidade de tecido infantil jovem e tecido adulto doente/ danificado, levando a tempos de operação maiores, aumentando risco de complicações de sangramento ou deiscência e, portanto, desfechos piores. Além disso, bypass (desvio) cardiopulmonar (CPB) é exigido para cirurgia de coração aberto, que pode ter efeitos adversos significantes, incluindo uma resposta inflamatória e complicações neurológicas potenciais.

[0006] Apesar das intervenções com base em catéter para conclusão de deficiências cardíacas (por exemplo, deficiências septais ventriculares e atriais (ASDs e VSDs)) terem surgido recentemente em um esforço para reduzir as invasões dos procedimentos, permanecem os desafios principais com dispositivos de segurança dentro do coração pulsante. A fixação de dispositivo para fechamento com base em catéter de defeitos septais cardíacos geralmente depende de meios mecânicos de manusear tecidos. Isto pode causar dano às estruturas críticas, tal como, válvulas de coração ou tecido de condução especializado. Além disso, se margens de tecido inadequadas existirem em torno das deficiências, a prótese pode se desalojar, danificando as estruturas vizinhas e, também, deixando deficiências residuais, limitando a aplicação de dispositivo. Portanto, tais métodos também podem ser aplicados em pacientes selecionados, dependendo da localização anatômica e do formato geométrico da deficiência.

[0007] Adesivos de tecido compatível e mole que curam rapidamente, têm resistência de adesivos significante, e funcionam na presença de sangue oferecendo uma solução potencial. Eles poderiam ser usados para unir superfícies de tecido juntas ou dispositivos protéticos para tecido sem a necessidade de fixação ou captura mecânica, assim, evitando compressão e erosão de tecido, e também podem ser utilizados em procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos. Tais materiais poderiam se encontrar em uma faixa ampla de aplicações não apenas em reparação cardíaca minimamente invasiva, mas também em reparo de tecidos moles, potencialmente com dano e cicatrizes mínimas. Por exemplo, em cirurgia vascular, anastomose com base em sutura não resulta sempre em uma vedação hemostática instantânea, e pode criar irregularidades no endotélio que predispõe a trombose. Além disso, a presença de suturas permanentes pode fazer com que uma reação a corpo estranho com inflamação adicional e cicatrização no local de reparo, que pode aumentar o risco de oclusão de vaso tardia. Adesivos de tecido podem completar tais reparos com uma vedação instantânea e com cicatrização mínima ou dano de tecido.

[0008] Um adesivo de tecido ideal, especialmente para aplicações cardiovasculares e/ou gastrointestinais, deveria ter as seguintes propriedades: (1) baixa viscosidade ou propriedades de tipo de líquido antes de curar para permitir fácil aplicação em uma área desejada, (2) lavagem mínima por fluidos de corpo e ativação apenas quando desejado para facilitar entrega e reposicionamento de dispositivos implantados durante procedimentos minimamente invasivos, (3) tensão de adesivo significante, especialmente na presença de sangue e/ou outros fluidos de corpo, (4) capacidade de resistir a cargas mecânicas a partir de adesão a tecido altamente móvel (por exemplo. contrações do coração, ou pulsações em vasos grandes), (5) capacidade de formar uma vedação hemostática, (6) resposta minimamente inflamatória, e (7) biodegradabilidade, que é especialmente importante para aplicações pediátricas uma vez que as consequências em longo prazo de materiais estrangeiros no corpo crescendo são incertas.

[0009] Infelizmente, adesivos clinicamente disponíveis atualmente, tal como cianoacrilato de grau médico (CA) ou vedante de fibrina, são facilmente lavados sob condições dinâmicas, são tóxicos e, portanto, mão podem ser usados internamente, e/ou exibem tensão física e/ou adesiva fraca sob condições fisiológicas, de modo que não possam resistir as forças dentro das câmaras cardíacas e grandes vasos sanguíneos. Também, muitos destes adesivos exibem propriedades de ativação que fazem ajustes finos ou reposicionamento dos dispositivos muito difíceis. Além disso, muitos adesivos em desenvolvimento atingem adesão de tecido apenas através de reação química com grupos funcionais na superfície de tecido e, assim, tornar ineficaz na presença de sangue.

[0010] Alternativas para cianoacrilato foram exploradas. N° de Patente U.S. 8.143.042 para Bettinger et al. descreve elastômeros biodegradáveis que podem ser usados para uma variedade de aplicações, tal como colas cirúrgicas. Os elastômeros são preparados ao reticular um pré-polímero contendo grupos funcionais reticuláveis, tal como grupos acrilato. O pré-polímero pode ter um peso molecular de entre cerca de 300 Daltons e 75.000 Daltons. A patente ‘042 divulga que o grau de acrilação pode variar a partir de 0,3 a 0,8 e define “baixo grau de acrilação” como 0,31 e “alto grau de acrilação” como 0,41.

[0011] A densidade de reticulação pode afetar as propriedades mecânicas e/ou tensão adesiva do polímero curado/ reticulado. A patente ‘042 divulga que quando os pré-polímeros descritos aqui são usados como uma cola cirúrgica ou vedante, a densidade de reticulação no polímero curado, ou seja, a porcentagem de grupo funcional ativado na cadeia principal do pré-polímero correspondente, é preferencialmente baixa, inferior a 1%, a fim e aumentar o número de grupos livres de hidroxil e tornar os produtos extremamente pegajosos. A patente ‘042 divulga que é desejável aumentar o número de grupos livres de hidroxil no polímero a fim de aumentar a espessura do polímero. Isto sugere que o primeiro mecanismo de adesão do polímero divulgado na patente ‘042, como muitos outros adesivos na técnica, é interação química entre grupos funcionais (por exemplo, grupos livres de hidroxil) no polímero e do tecido ao qual é aplicado. Este tipo de interação química se torna ineficaz na presença de fluidos de corpo, especialmente sangue (Artzi et al., Adv. Mater. 21, 33993403 (2009)).

[0012] Similarmente, Mahdavi, et al., PNAS, 2008, 2307-2312 descreve polímero PGSA elastomérico nanopadronizado com uma camada fina de dextrano oxidado com funcionalidades de aldeído (DXTA) para aumentar a tensão de adesão do adesivo ao promover reticulação covalente entre grupo de aldeído terminal em DXTA com grupos de amina em proteínas de tecido.

[0013] Este mecanismo de adesão essencialmente com base em ligação covalente entre os radicais gerados durante o processo de cura e grupos funcionais do tecido têm diversas limitações. O uso de adesivos com química reativa exige que superfícies de tecido sejam secadas antes da aplicação do pré-polímero, o que torna muito desafiador usar em aplicação cardíaca, tal como durante procedimentos de emergência. Adicionalmente, a química reativa pode desnaturar proteínas ou tecido e promover reação imune indesejável, tal como inflamação local que pode levar à rejeição de adesivo. Além disso, a química reativa que apenas se liga à superfície de tecido teria, de maneira semelhante, adesão inferior como a interface seria mais distinta e, assim, haveria uma divergência em propriedades mecânicas na interface entre a cola e o tecido.

[0014] Existe uma necessidade por um adesivo/ vedante de tecido aprimorado que pode ser prontamente aplicado ao local desejado, que permaneça no local no lugar desejado para cura/ reticulação, não seja lavado por fluidos corporais, seja biocompatível (não tóxico), e exiba forças adesivas fortes, tal como aquelas encontradas dentro das câmaras cardíacas e grandes vasos sanguíneos mesmo a presença de fluidos corporais, tal como sangue.

[0015] Portanto, é um objetivo da invenção prover adesivos/ vedantes de tecido aprimorados que possam ser prontamente aplicados no lugar desejado e permaneça no local desejado antes de cura/ reticulação e não sejam lavados por fluidos corporais.

[0016] É um objetivo adicional da invenção prover estes adesivos/ vedantes de tecido aprimorados que sejam biocompatíveis (não tóxicos).

[0017] Também é um objetivo da invenção prover estes adesivos/ vedantes de tecido aprimorados que exibam forças adesivas fortes e resistam a interrupção mecânica, tal como aquelas encontradas dentro das câmaras cardíacas e grandes vasos sanguíneos.

[0018] É um objetivo adicional da invenção para prover métodos para fazer estes adesivos/ vedantes de tecido aprimorados e métodos para usar adesivos/ vedantes de tecido aprimorados.

Resumo da invenção

[0019] Pré-polímeros para uso como adesivos e vedantes de tecido, e métodos para fazer e usar os mesmos, são descritos. Os pré- polímeros têm características de fluxo tal como aquelas que podem ser aplicadas à área desejada através de uma seringa ou catéter (por exemplo, viscosidade relativamente baixa), mas são suficientemente viscosas para permanecer no lugar de aplicação e fazer o tecido correr. O pré-polímero também é suficientemente hidrofóbico para resistir a lavagem por fluidos corporais, tal como sangue. Isto facilita entrega ao lugar desejado, bem como reposicionamento de dispositivos implantados durante cirurgia minimamente invasiva. O pré-polímero é estável em fluidos corporais; não reticula espontaneamente em fluidos corporais na ausência da presença de um estímulo intencionalmente aplicado (por exemplo, luz UV, calor, iniciador químico) para iniciar reticulação. O peso molecular do pré- polímero pode variar. Em algumas modalidades, o peso molecular do pré- polímero é a partir de cerca de 1.000 Daltons para cerca de 10.000 Daltons, preferencialmente cerca de 3.000 Daltons. Mediante reticulação, o polímero curado exibe tensão de adesivo significante na presença de sangue e outros fluidos corporais. O pré-polímero pode ser incubado em fluidos corporais, tal como sangue, antes de administração e reticulação, sem uma diminuição substancial em tensão adesiva quando reticulado.

[0020] A tensão adesiva de polímeros bioadesivos pode ser aprimorada como uma função das propriedades mecânicas de polímero curado adesivo e o grau de interdigitação ou embaraço do polímero curado com o tecido ao qual é aplicado. O grau de embaraçamento e propriedades mecânicas são uma função do peso molecular do precursor, o grau de ativação do pré-polímero (por exemplo, ativação por acrilação), e a porcentagem de reticulação do polímero curado. Em uma modalidade, o pré-polímero é ativado por introdução de um ou mais grupos funcionais que podem ser reagidos para formar reticulações entre cadeias de polímero. O pré-polímero é ativado preferencialmente. Isto significa que grupos funcionais reativos sejam incorporados na cadeia principal de pré-polímero. A ativação, de acordo com a modalidade preferida, inclui introduzir grupos de vinil substituídos e insubstituídos na cadeia principal de pré-polímero. Em modalidades mais preferidas, ele inclui a introdução de grupos acrilatos substituídos e insubstituídos, usando técnicas conhecidas na técnica. De acordo com outra modaliade, a ativação inclui introduzir éster de vinil, carbamatos de vinil, vinil cetonas, vinil amida, vinil carbonato, grupos de vinil éter ou grupos de vinil na forma de alil. Em algumas modalidades, a cadeia de polímero é um poliéster a partir de um poliol substituído ou insubstituído, tal como um triol, e um diácido substituído ou insubstituído. Em modalidades particulares, o triol é glicerol.Grupos funcionais livres no pré-polímero podem ser ativados ao introduzir grupos funcionais reativos que podem ser reagidos para formar reticulações para formar o adesivo ou vedante de tecido.Por exemplo, em algumas modalidades, grupos livres de hidroxi no poliol podem ser acrilados ao introduzir grupos acrilatos.Os grupos acrilatos são subsequentemente reagidos para formar reticulações para formar ao adesivo ou vedante. Em algumas modalidades, o grau de ativação, preferencialmente acrilação, do pré-polímero é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, mais preferencialmente a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,6. A densidade de reticulação no polímero curado pode ser variado ao variar o grau de ativação, preferencilamente acrilação, e/ou as condições de reticulação, tal como tempo. Em algumas modalidades, a densidade de reticulação é pelo menos cerca de 1% até 40%, ou maior. Em modalidades particulares, a ativação do pré-polímero é acrilação e as reticulações no polímero curado contém funcionalidade de éster de ácido dióico único. A densidade de reticulação é uma função do grau atual de ativação, preferencialmente acrilação, do pré-polímero (por exemplo, número teórico de lugares de reticulação). Pode ser aprimorado adicionalmente ao modular o tempo de reação de reticulação (por exemplo, quantos grupos realmente reagiram) e/ou energia.

[0021] O pré-polímero é suficientemente hidrofóbico tal que, mediante aplicação ou administração no lugar desejado, o pré-polímero repele água e não é lavado por fluidos corporais, tal como sangue. O pré- polímero também pode ser incubado em fluidos corporais, tal como sangue, sem reagir (por exemplo, reticulação). Uma vez aplicado e reticulado, o polímero curado exibe nenhuma perda ou perda mínima em propriedades adesivas devido à incubação em fluidos corporais, especialmente sangue. As propriedades mecânicas do adesivo ou vedante são dependentes da densidade de reticulação do polímero curado.

[0022] Em algumas modalidades, o grau de ativação, preferencialmente acrilação, é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9. Valores abaixo desta faixa tendem a formar adesivos que não são mecanicamente robustos o suficiente, particularmemte em aplicações em que o adesivo deve resistir a altas pressões, tal como câmaras cardíacas ou vasos de sangue e/ou em que o adesivo está em contato, especialmente contato prolongado, com fluidos corporais, tal como sangue. Valores acima desta faixa tendem a formar adesivos com um grau mais alto de rigidez. Isto pode ser problemático para aplicações em que o adesivo necessita se flexionar e se mover com o movimento do paciente.

[0023] Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado diretamente ao local desejado, tal como por injeção ou através de um catéter. O pré-polímero deve ser suficientemente não viscoso de modo a ser injetável através de uma agulha de seringa tendo um calibre de cerca de 14-20, preferencialmente 14-18 mas suficientemente viscoso para permanecer no local do lugar de administração. O pré-polímero também deve ser suficientemente hidrofóbico para repelir água e não ser lavado para fora com os fluidos corporais. O pré-polímero pode ser misturado com um agente fotoiniciador, terapêutico, profilático, e/ou de diagnóstico, e/ou um ou mais excipientes e a mistura aplicada por meio de injeção ou um catéter. Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é curado na presença de radiação eletromagnética (por exemplo, luz UV) para formar um adesivo (polímero curado). De acordo com modalidades alternativas, a polimerização similarmente pode ser iniciada termicamente ou quimicamente, por exemplo, ao usar um iniciador de redox. Em outras modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado a um emplastro que é aplicado ao lugar desejado. O emplastro é suficientemente transparente (como descrito acima) para permitir que a radiação eletromagnética (por exemplo, luz UV) passe através do material de emplastro e inicie a fotopolimerização do pré-polímero para formar um adesivo (polímero curado) naquelas modalidades em que um fotoiniciador é usado para iniciar polimerização. Em outras modalidades, a polimerização pode ser iniciada termicamente ou quimicamente, por exemplo, iniciador de redox, em cujo caso a transparência do emplastro não é importante. A camada de cola deve ser de tal quantidade a maximizar adesão. Em modalidades preferidas a espessura de camada de cola é acima de 74 pm, mais preferencialmente acima de 200 pm.

[0024] O adesivo (polímero curado) é suficientemente elástico que é capaz de resistir ao movimento do tecido subjacente (por exemplo, contrações do coração, vasos de sangue, etc.). O adesivo (polímero curado) pode prover uma vedação hemostática e ser biodegradável e biocompatível, causando resposta minimamente inflamatória. Em modalidades particulares, o polímero reticulado (ou polímero curado) em autonomia ou como aplicado em um emplastro tem um 90° tensão adesiva de tração de pelo menos cerca de 0,5 N/cm2, pelo menos cerca de 1 N/cm2, mais preferencialmente pelo menos cerca de 2 N/cm2, e uma ou mais das seguintes características: (1) peso molecular do pré-polímero é a partir de cerca de 1.000 Daltons para cerca de 10.000 Daltons; (2) o grau de ativação, preferencialmente acrilação, é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9; e/ou (3) a densidade de reticulação é de pelo menos cerca de 1% a 40%, ou maior. Em modalidades particulares, o polímero curado é autônomo ou como aplicado em um emplastro exibe resistências a arrebentar de pelo menos 100 mmHg a 200 mm Hg.

[0025] Os materiais podem ser usados em uma variedade de indicações em que um vedante ou adesivo ou barreira seja desejado. Indicações exemplares incluem, mas não são limitados a, cirurgia, tal como cirurgia cardiovascular (por exemplo, áreas que têm pressões altas, tal como câmaras cardíacas e/ou grandes vasos sanguíneos), interrupção de sangramento devido a uma lesão ou trauma (ferimentos de guerra, acidentes de carro, etc.), tratamento de lesões que são difíceis de fechar ou que falham em curar adequadamente através de mecanismos fisiológicos normais, por exemplo, úlceras de diabetes, reparo de aneurismas, fechamento de tecido (trato GI, pulmão, etc.), impedindo a formação de orifício no tecido, impedindo a formação de adesões, elevando/ aumentando as propriedades mecânicas dos tecidos, etc. Os materiais descritos também podem ser usados para a disponibilização de drogas sozinhas ou como parte do uso do material como um vedante, adesivo, ou barreira.

[0026] Em modalidades preferidas, o material de emplastro é macio e elástico.Preferencialmente, o material de emplastro tem um alongamento de pelo menos 50%, mais preferencialmente acima de 100% e mais preferencialmente acima de 150%. O emplastro também deve ter preferencialmente um módulo de Young abaixo de 20 MPa, mais preferencialmente abaixo de 10 MPa e mais preferencialmente 5 MPa. Em algumas modalidades, a espessura do emplastro é inferior a cerca de 500 pm, mais preferencialmente inferior a cerca de 400 pm, mais preferencialmente inferior a cerca de 300 pm e mais preferencialmente inferior a cerca de 200 pm. Emplastros são úteis como malhas para hérnias, emplastro de disponibilização de drogas, emplastros para impedir infecção (ou seja, bloquear bactéria/ fungos de entrar no tecido), aumento suturas/ grampos ou substituindo os mesmos, disponilização de agentes localmente sobre o tecido, ou seja, quimioterapia disponibilizada no tumor, ou quimioterapia disponilizada no local para impedir recorrência, promover cura/ regeneração de lesão, colas/ emplastros para aplicações dentais para regeneração e osso orientadas ou enxertos gengivais, emplastros para unir ossos juntos, emplastros afixando dispositivos ou enxertos para cartilagem ou osso, substituição e parafusos no osso), etc. O emplastro pode er aplicado a qualquer órgão ou local em que o adesivo ou vedante seja exigido, tal como estômago, pulmão, coração, pâncreas, intestino, cólon, fígado, rim, aplicações ortopédicas, aplicações craniofaciais, e aplicações dentais.

[0027] Em algumas modalidades, o emplastro pode ser dupla face, ou seja, o pré-polímero aplicado em ambos os lados. Em outras modalidades, o material pode ser parte de uma membrana de barreira, em que um lado é adesivo e o outro lado não é. O emplastro pode conter topografia, por exemplo, aspectos de microscala ou nanoescala criados na superfície de emplastro para aumentar adesão. Estes aspectos podem ser preparados usando técnicas na técnica, tal como litografia. Os aspectos podem ter qualquer formato e/ou tamanho já que aumentam adesão em comparação com um emplastro sem os aspectos.

[0028] Aplicações não médicas incluem, mas não são limitadas a, adesão sob água, por exemplo, para vedar orifícios em barcos ou aplicar revestimentos em barcos para impedir fixação de cirrípedes.

Breve descrição das figuras

[0029] A Figura 1A retrata a estrutura química de um pré- polímero de adesivo ativado por luz hidrofóbico (HLAA) antes de exposição à luz UV. A Figura 1B é a estrutura química do HLAA após exposição a luz UV. Figura 1C é um gráfico de barra da tensão adesiva (N/cm2) de um emplastro de poli(uretano glicerol sebacato) (PGSU) como uma função de adesivo para (da esquerda para a direita) cianoacrilato (CA, DERMABOND®), fibrina (TISSUESEAL®) e HLAA que é não é curado (0 s) ou é curado por 1 s, 5 s, e 30 s respectivamente. A Figura 1D é um gráfico de barra mostrando a tensão adesiva de um adesivo HLAA como uma função do material de emplastro e tempo de cura. Os materiais de emplastro incluem, da esquerda para a direita, poli(uretano glicerol sebacato) (PGSU), pericárdio bovino, submucosa de intestino de porco pequeno, e tereftalato de polietileno (PET). Os tempos de curas de UV são 5 s ou 30 s como indicado abaixo em cada barra. A Figura 1E é um gráfico de barra da tensão adesiva relativa a emplastros revestidos com HLAA (barra esquerda) ou CA (barra direita) após serem expostos a sangue antes de teste de adesão. Nenhuma mudança significante em tensão de adesão foi observada para os emplastros HLAA. Em contraste, o emplastro CA é imediatamente ativado mediante contato com sangue, perdendo quase toda capacidade a aderir seus substratos pretendidos.

[0030] Figura 2 é um gráfico mostrando a tensão de esforço- (MPa) de curva (%) para compressão de um HLAA curado sobre 100 ciclos.

[0031] Figura 3A é um gráfico mostrando o módulo de perda (G”) e o módulo de armazenamento (G’) como uma função de frequência angular para o Pré-polímero HLAA antes de cura. Figura 3B é um gráfico mostrando a viscosidade (Pa*s) como uma função de taxa de cisalhamento (1/s) para o pré-polímero HLAA.

[0032] Figura 4 é um gráfico da tensão adesiva (N/cm2) como uma função de grau de acrilação (mol de acrilato/mol de glicerol) para HLAA. Figura 5A é um gráfico de barra da tensão adesiva (N/cm2) de HLAA curado por 5 segundos com 365 nm de luz e uma pré-carga de 3 Newtons como função da intensidade de luz (W/cm2). A Figura 5B é um gráfico de barra da tensão adesiva (N/cm2) do HLAA curado por 5 segundos com 365 nm de luz em uma intensidade de 0,38 W/cm2 como uma função de pré- carga (N) durante cura.

[0033] Figura 6 é um gráfico da porcentagem de luz UV transmitida através de materiais de emplastro, indo da esquerda para a direita, poli(uretano glicerol sebacato) (PGSU), pericárdio bovino (BP), submucosa de intestino de porco pequeno (SIS), e tereftalato de polietileno (PET).

[0034] Figura 7 é um gráfico de barra da espessura de um emplastro revestido por adesivo HLAA antes (barra esquerda) e após (barra direita) exposição ao sangue.

[0035] Figura 8 retrata as estruturas químicas representando o poli(glicerol subarato) acrilato (PGSubA) e poli(glicerol dodecanedoato) acrilato (PGDoA) aavaliado em medições de adesão.

[0036] Figura 9 é um gráfico de barra da força de adesão (N/cm2) para GSubA (barra esquerda) e PGDoA (barra direita). A linha pontilhada representa o valor médio obtido para adesão do HLAA (PGSA).

[0037] Figura 10 retrata as estruturas químicas dos diferentes derivados de acrilato produzidos a partir da cadeia principal de pré-polímero PGS.

[0038] Figura 11 é um gráfico de barra da força de adesão (N/cm2) para os derivados de acrilato diferentes produzidos a partir de uma cadeia principal de pré-polímero PGS. As linhas pontilhadas representam o valor médio obtido para adesão do HLAA (PGSA).

[0039] Figura 12 retrata a estrutura química para um derivado de vinil produzido a partir do pré-polímero PGS (PGS-AI).

[0040] Figura 13 é um gráfico de barra mostrando a força de adesão (N/cm2) de PGS-AI. A linha pontilhada representa o valor médio obtido para adesão do HLAA (PGSA).

[0041] Figura 14 é um gráfico de barra da aumento dobrado em tensão adesiva do HLAA em um vazio (barra esquerda) e um substrato revestido por colágeno (barra direita).

[0042] Figuras 15A-15B são gráficos de barras do grau de necrose (Figura 15A) e no grau de inflamação (15B) como marcado por uma avaliação subjetiva desempenhada por um patologista cego de corações explantados 7 dias e 14 dias após implantação com implantes de HLAA (barras esquerdas) e CA (barras direitas).

[0043] Figura 16 é um gráfico mostrando o número de plaquetas depositadas como uma função de material.

Descrição detalhada da invenção I.Definições

[0044] “90° de adesão de tração” ou “90° de tensão adesiva de tração” como usado aqui se refere ao valor de adesão obtida por ligar um artigo adesivo ou amostra para tecido molhado, tal como superfície epicardial de tecido cardíaco, vasos de sangue, ou o lado serosol de tecido de intestino de porco, imobilizada em um substrato achatado, tal como um tronco metálico. O teste de 90° adesão de tração determina a maior força perpendicular (em tensão) que uma área de superfície pode aguentar antes do destacamento do adesivo.

[0045] O termo “biomoléculas”, como usado aqui, se refere a moléculas (por exemplo, proteínas, aminoácidos, peptídeos, polinucleotídeos, nucleotídeos, carboidratos, açúcares, lipídeos, nucleoproteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, e pequenas moléculas) se ocorrendo naturalmente ou criado artificialmente (por exemplo, por métodos sintéticos ou recombinantes) que são comumente encontrados em células e tecidos. Classes específicas de biomoléculas incluem, mas não são limitadas a, enzimas, receptores, neurotransmissores, hormônios, citocinas, modificadores de resposta de célula tal como fatores de crescimento e fatores quimiotáticos, anticorpos, vacinas, hapteno, toxinas, interferona, ribozimas, agentes anti-sentido, plasmídeos, DNA, e RNA.

[0046] Os termos “polinucleotídeo”, “ácido nucléico”, ou “oligonucleotídeo” se referem a um polímero de nucleotídeo. Os termos “polinucleotídeo”, “ácido nucléico”, e “oligonucleotídeo”, podem ser usados de maneira intercambiável.Tipicamente, um polinucleotídeo compreende pelo menos três nucleotídeos.DNAs e RNAs são polinucleotídeos. O polímero pode incluir nucleosídeo natural (ou seja, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, deoxiadenosina, deoxitimidina, deoxiguanosina, e deoxicitidina), nucleosídeo análogos (por exemplo, 2-aminoadenosina, 2- tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, C5-propinilcitidina, C5-propiniluridina, C5 bromouridina, C5 fluorouridina, C5 iodouridina, C5 metilcitidina, 7 deazaadenosina, 7 deazaguanosina, 8 oxoadenosina, 8 oxoguanosina, O(6) metilguanina, e 2-tiocitidina), bases quimicamente modificadas, bases modificadas biologicamente (por exemplo, bases metiladas), bases intercaladas, açúcares modificados (por exemplo, 2'- fluororibose, ribose, 2'-deoxiribose, arabinose, e hexose), ou grupos de fosfato modificado (por exemplo, ligações de fosforotioatos e 5'-N fosforamidita).

[0047] Como usado aqui, um “polipeptídeo”, “peptídeo”, ou “proteína” compreende um barbante de pelo menos três aminoácidos ligados juntamente por ligações peptídicas. Os termos “polipeptídeo”, “peptídeo”, e “proteína”, podem ser usados de maneira intercambiável. Peptídeo pode ser referir a um peptídeo individual ou um conjunto de peptídeos. Peptídeos inventivos preferencialmente contêm apenas aminoácidos naturais, embora aminoácidos não naturais (ou seja, compostos que não ocorrem em natureza, mas podem ser incorporados em uma cadeia de polipeptídeo) e/ou aminoácido análogos como são conhecidos na técnica podem ser empregados alternativamente.

[0048] Os termos “polisacarídeo”, “carboidrato”, ou “oligosacarídeo” se referem a um polímero de açúcares. Os termos “polissacarídeo”, “carboidrato”, e “oligossacarídeo”, podem ser usados de maneira intercambiável.Tipicamente, um polissacarídeo compreende pelo menos três açúcares. O polímero pode incluir açúcares naturais (por exemplo, glucose, frutose, galactose, manose, arabinose, ribose, e xilose) e/ou açúcares modificados (por exemplo, 2'-fluororibose, 2'-deoxiribose, e hexose).

[0049] O termo “biocompatível”, como usado aqui, é destinado a descrever materiais que não extraem uma resposta detrimental substancial in vivo. Por exemplo, colas de cianoacrilato não são aprovadas para uso in vivo devido a uma inflamação significante e toxicidade e, portanto, não são considerados como sendo biocompatíveis.

[0050] Como usado aqui, polímeros “biodegradáveis” são polímeros que se degradam a espécies oligoméricas e/ou monoméricas em condições fisiológicas ou endossomais. Em várias modalidades preferidas, os subprodutos de biodegradação de polímeros e polímeros são biocompatíveis.Polímeros biodegradáveis não são necessariamente degradáveis hidroliticamente e podem exigir ação enzimática para degradar completamente.

[0051] A frase “condições fisiológicas” como usada aqui, se refere a um faixa de condições químicas (por exemplo, pH, resistência iônica) e bioquímicas (por exemplo, concentrações de enzima) similarmente a serem encontradas nos fluidos intracelulares e extracelulares fluidos de tecidos. Para a maioria dos tecidos, as faixas de pH fisiológico a partir de cerca de 7,0 a 7,4.

[0052] “Hidrofóbico”, como usado aqui, significa que o pré- polímero repele água suficientemente para permanecer no local do lugar de aplicação/ administração antes de reticulação.

[0053] “Injetável”, como usado aqui, significa que a composição de pré-polímero é suficientemente menos viscosa do que pode ser aplicado através de uma agulha de seringa, por exemplo, uma agulha tendo um calibre a partir de 14-20, preferencialmente 14-18, mais preferencialmente 16-18. Em algumas modalidades, a agulha é calibre 18.

[0054] “Grau de ativação” como usado aqui se refere à quantidade atual de ativação/ funcionalização no pré-polímero. O grau de ativação é tipicamente expressado como mols de agente ativador por mol de metade a ser acrilada. Por exemplo, a acrilação (por exemplo, grau de acrilação) é expressa como mols de agente de acrilação (por exemplo, cloreto de acrila) por mol de metade a ser acrilada (por exemplo, glicerol). Em outras modalidades, o grau de ativação (por exemplo, grau de acrilação) pode ser expressa como uma porcentagem das metades disponíveis que foram ativadas e são disponíveis para reticulação. A porcentagem atual de metades que são reticuladas é tipicamente menor do que a porcentagem de metades que são ativadas uma vez que o grau de reticulação é dependente do tempo de estímulo (por exemplo, tempo de irradiação, tempo de aquecimento, etc.).

[0055] “Reticulado na presença de sangue”, como usado aqui, significa que o pré-polímero pode ser incubado em sangue ou outros fluidos corporais antes de aplicação/ administração com pouca ou nenhuma reticulação. O pré-polímero é substancialmente reticulado apenas após a aplicação intencional de um estímulo externo, tal como luz UV, calor, iniciador químico, etc. Isto é contrastado com outros adesivos conhecidos, tal como cianoacrilatos, que são altamente reativos a umidade na atmosfera circundante e devem ser armazenados em um ambiente inerte seco antes de uso. Tais adesivos não podem ser expostos a fluidos corporais antes de aplicação no lugar desejado.

[0056] Como usado aqui, “agentes bioativos” é usado para se referir a compostos ou entidades que alteram, inibem, ativam, afetam de outra maneira eventos biológicos ou químicos.

[0057] Como usado aqui, o termo “tecido” a um conjunto de células similares combinadas para desempenhar uma função específica, e qualquer matriz extracelular circundando as células.

[0058] O termo “substituído” como usado aqui significa substituir um hidrogênio ou um ou mais átomos, por exemplo, carbono, nitrogênio, oxigênio, etc., de uma molécula. Substituintes podem incluir, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alcoxil, ciano, amino (incluindo alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, e alquilarilamina), acilamina (incluindo alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, carbamoil e ureido), amidina, imina, sulfidril, alquiltio, ariltio, nitro, trifluorometil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou um grupo aromático ou heteroaromático. Consequentemente, a frase “um substituinte como descrito aqui” ou o similar se refere a um ou mais dos substituintes acima, e combinações dos mesmos.

[0059] O termo “alquil” inclui grupos alifáticos saturados, que inclui ambos “alquil insubstituído” e “alquil substituído”, o último do qual se refere a grupos alqul tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. O termo “alquil” inclui grupos alquil de cadeia reta (por exemplo, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, etc.), grupos alquil de cadeia ramificada (isopropil, tert-butil, isobutil, etc.), grupos cicloalquil (alicíclico) (ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil), e grupos de alquil cicloalquil substituído. O termo “alquil” também inclui as cadeias laterais de aminoácidos naturais e não naturais.

[0060] Um grupo “alquilaril” ou um “aralquil” é um alquil substituído com um aril (por exemplo, fenilmetil (benzil)).

[0061] O termo “aril” inclui grupos aromáticos de anel único de 5 e 6 membros, bem como grupos aril multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). O(s) anel(is) aromático(s) podem ser substituídos em um ou mais posições de anel com tais substituintes como descrito acima. Grupos aril também podem ser fundidos ou feitos em ponte com, por exemplo, anéis alicíclicos ou heterocíclicos que não são aromáticos de modo a formar, por exemplo, um policiclo.

[0062] O termo “alquenil” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para os alquis descritos acima, mas que contém pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo “alquenil” inclui grupos de alquenil de cadeia reta (por exemplo, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil, etc.), grupos alquenil de cadeia ramificada, grupos de cicloalquenil (alicíclico) grupos (ciclopropenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, ciclooctenil), grupos de cicloalquenil substituído de alquenil ou alquil, e grupos de alquenil substituído de cicloalquenil ou cicloalquil. O termo alquenil inclui ambos “alquenl insubstituído” e “alquenil substituído”, o útimo destes se refere a grupos de alquenil tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto.

[0063] O termo “alquinil” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para alquis descritos acima, mas que contém pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, o termo “alquinil” inclui grupos de alquinil de cadeia reta (por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, heptinil, octinil, noninil, decinil, etc.), grupos alquinil de cadeia ramificada, e grupos alquinil substituído de cicloalquenil ou cicloalquil. O termo alquinil inclui ambos “alquenil insubstituído” e “alquenil substituído”, o último dos quais se refere a grupos alquinil tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto.

[0064] O termo “acil” inclui compostos e grupos que contém o radical acil (CH3CO-) ou um grupo carbonil. O termo “acil substituído” inclui grupos de acil tendo substituintes substituindo a um ou mais dos átomos de hidrogênio.

[0065] O termo “acilamino” inclui grupos em que um grupo acil é ligado a um grupo amina. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, carbamoil e ureido.

[0066] O termo “aroil” inclui compostos e grupos com um grupo aril ou heteroaromático ligado a um grupo carbonil. Exemplos de grupos aroil incluem fenilcarboxi e naftil carboxi.

[0067] Os termos “alcoxialquil”, “alquilaminoalquil” e “tioalcoxialquil” inclui grupos alquil, como descrito acima, o que inclui adicionalmente átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto, por exemplo, átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

[0068] O termo “alcoxi” inclui grupos alquil substituído e insubstituído, alquenil, e alquinil ligado de maneira covalente a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, e grupos pentoxi e pode incluir grupos cíclicos, tal como ciclopentoxi.

[0069] O termo “amina” ou “amino” inclui compostos em que um átomo de nitrogênio é ligado maneira controlada a pelo menos uma carbono ou heteroátomo. O termo “alquilamino” inclui grupos e compostos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquil adicional. O termo “dialquil amino” inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquil adicionais. O termo “arilamino” e “diarilamino” inclui grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos aril, respectivamente. O termo “alcilarilamino,” “alcilaminoaril” ou “arilaminoalquil” se refere a um grupo amina que é ligado a pelo menos uma grupo alquil e pelo menos um grupo aril. O termo “alcaminoalquil” se refere a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado a um átomo de nitrogênio que também é ligado a um grupo alquil.

[0070] O termo “amida” ou “aminocarboxi” inclui compostos ou grupos que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um carbonil ou um grupo tiocarbonil. O termo inclui grupos “alcaminocarboxi” que incluem alquil, alquenil, ou alquinil ligados a um grupo amina ligado a um gurpo carboxi. Isto inclui grupos arilaminocarboxi que inclui grupos aril ou hetearil ligado a um grupo amina que é ligado ao carbono de um grupo carbonil ou tiocarbonil. Os termos “alquilaminocarboxi,” “alquenilaminocarboxi,” “alquinilaminocarboxi,” e “arilaminocarboxi” inclui grupos em que alquil, alquenil, alquinil e grupos aril, respectivamente, são ligados a um átomo de nitrogênio que é, por sua vez, ligado ao carbono de um grupo carbonil.

[0071] O termo “carbonil” ou “carboxi” inclui compostos e grupos que contenham um carbono conectado com uma dupla ligação a um átomo de oxigênio, e formas tautoméricas do mesmo. Exemplos de grupos que contém um carbonil incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc. O termo “grupo carboxi” ou “grupo carbonil” se refere aos grupos tal como grupos “alquilcarbonil” em que um grupo alquil é ligado de maneira covalente a um grupo carbonil, grupos “alcenilcarbonil” em que um grupo alquenil é ligado de maneira covalente a um grupo carbonil, grupos “alcinilcarbonil” em que um grupo alquinil é ligado de maneira covalente a um grupo carbonil, grupos “arilcarbonil” em que um grupo aril é unido de maneira covalente ao grupo carbonil. Além disso, o termo também se refere aos grupos em que um ou mais heteroátomos são ligados de maneira covalente ao grupo carbonil. Por exemplo, o termo inclui grupos tal como, por exemplo, grupos aminocarbonil, (em que um átomo de nitrogênio é ligado ao carbono do grupo carbonil, por exemplo, uma amida), grupos aminocarboniloxi, em que um oxigênio e um átomo de nitrogênio são ambos ligados ao carbono do grupo carbonil (por exemplo, também referido como um “carbamato”). Além disso, grupos de aminocarbonilamina (por exemplo, ureias) também são inclusos, bem como outras combinações de grupos carbonil ligados a heteroátomos (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc. bem como átomos de carbono). Além disso, o heteroátomo pode ser adicionalmente substituído com um ou mais grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, acil, etc.

[0072] O termo “éter” inclui compostos ou grupos que contém um oxigênio ligados a dois átomos ou heteroátomos diferentes. Por exemplo, o termo inclui “alcoxialquil” que se refere a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil ligado de maneira covalente a um átomo de oxigênio que é ligado de maneira covalente a outro grupo alquil.

[0073] O termo “éster” inclui compostos e grupos que contém um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonil. O termo “éster” inclui grupos alcoxicarboxi, tal como metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, butoxicarbonil, pentoxicarbonil, etc. Os grupos alquil, alquenil, ou alquinil são como definido acima.

[0074] O termo “hidroxi” ou “hidroxil” inclui grupos com um -OH ou -O-.

[0075] O termo “halogênio” inclui fluorina, bromina, clorina, iodina, etc. O termo “peralogenado” se refere geralmente a um grupo em que todos os hidrogêneios são substituídos por átomos de halogênio.

[0076] O termo “heteroátomo” inclui átomos de qualquer element além de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio e oxigênio. O termo “heterociclo” ou “heterocíclico” inclui anéis saturados, insaturados, aromáticos (“heteroaris” ou “heteroaromáticos”) e policíclicos que contém um ou mais heteroátomos. O heterocíclico pode ser substituído ou insubstituído. Exemplos de heterocíclicos incluem, por exemplo, benzodioxazol, benzofurano, benzoimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, cromeno, deazapurina, furano, indol, indolizina, imidazol, isoxazol, isoindol, isoquinolina, isotiaozol, metilenodioxifenil, naptridina, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, tetrazol, tiazol, tiofeno, e triazol. Outros heterociclos incluem morfolino, piprazina, piperidina, tiomorfolino, e tioazolidina.

[0077] Os termos “anel policíclico” e “estrutura de anel policíclico” incluem grupos com dois ou mais aneis (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil, aril e/ou heterociclil) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois ou mais anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Anéis que são ligados através de átomos não adjacentes são chamados anéis “em ponte”. Cada um dos anéis do anel policíclico pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima.

[0078] O termo "cerca de" ou "aproximadamente" como usado aqui geralmente significa dentro de 20%, preferencialmente dentro de 10%, e mais preferencialmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa. O termo "cerca de x" inclui adicionalmente x”.

II.Pré-polímeros

[0079] Pré-polímeros para uso como adesivos e vedantes de tecido têm características de fluxo tal que elas possam ser aplicadas à área desejada através de uma seringa ou catéter (por exemplo, viscosidade relativamente baixa), mas são suficientemente viscosas para permanecer no local de aplicação e não correr o tecido. Pré-polímero”, como usado aqui, se refere ao polímero ativado antes de reticulação. O pré-polímero também é suficientemente hidrofóbico para resistir à lavagem por fluidos corporais, tal como sangue. Isto facilita a disponibilização ao local desejado bem como o reposicionamento de dispositivos implantados durante cirurgia minimamente invasiva. O pré-polímero é estável em fluidos corporais; não reticula espontaneamente em fluidos corporais ausente da presença de um estímulo intencionalmente aplicado (por exemplo, luz UV, calor, iniciador químico) para iniciar reticulação. O peso molecular do pré-polímero pode variar. Em algumas modalidades, o peso molecular do pré-polímero é a partir de cerca e 1.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, a partir de cerca de 2.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, a partir de cerca de 3.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons a partir de cerca de 5.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons. Em algumas modalidades, o peso molecular do pré-polímero é cerca de 3.000 Daltons. Mediante reticulação, o polímero curado exibe tensão de adesivo significante na presença de sangue e outros fluidos corporais. O pré-polímero pode ser incubado em fluidos corporais, tal como sangue, antes de administração e reticulação, sem uma diminuição substancial em tensão adesiva quando reticulado. O adesivo (polímero curado) é suficientemente elástico o que é capaz de resistir ao movimento do tecido subjacente (por exemplo, contrações do coração, vasos de sangue, etc.). O adesivo (polímero curado) pode prover uma vedação hemostática e é biodegradável e biocompatível, causando resposta minimamente inflamatória.

[0080] A tensão adesiva de polímeros bioadesivos pode ser aprimorada como uma função das propriedades mecânicas de polímero curado adesivo e o grau de interdigitação ou emaranhamento do polímero curado com o tecido ao qual é aplicado. O grau de emaranhamento e propriedades mecânicas são uma função do peso molecular do precursor, o grau de ativação do pré-polímero (por exemplo, ativação por acrilação), e a porcentagem de reticulação do polímero curado. Em uma modalidade, o pré-polímero é ativado por introdução de um ou mais grupos funcionais que podem ser reagidos para formar reticulações entre cadeias de polímero. O material resultante é preferencialmente biodegradável e elastomérico. Em algumas modalidades, a cadeia de polímero é um poliéster a partir de um poliol substituído ou insubstituído, tal como um triol, e um diácido substituído ou insubstituído. Em modalidades particulares, o triol é glicerol.Grupos funcionais livres no pré-polímero podem ser ativados ao introduzir grupos funcionais reativos que podem ser reagidos para formar reticulações para formar o tecido vedante ou adesivo.Por exemplo, em algumas modalidades, grupos livres de hidroxi no poliol podem ser acrilados ao introduzir grupos acrilatos.Os grupos acrilatos são subsequentemente reagidos para formar reticulações para formar o adesivo ou vedante. Em algumas modalidades, o grau de ativação, preferencialmente acrilação, do pré-polímero é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, preferencialmente a partir de cerca de 0,3 a cerca de 0,7, mais preferencialmente a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,6. Em modalidades particulares, o grau de ativação, preferencialmente acrilação, é cerca de 0,5. A densidade de reticulação no polímero curado pode ser variada ao variar o grau de ativação, preferencialmente acrilação, e/ou as condições de reticulação, tal como tempo. Em algumas modalidades, a densidade de reticulação é de pelo menos cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28%, 30%, 32%, 35%, 38%, 40%, ou maior. Em modalidades particulares, a ativação do pré-polímero é acrilação e as reticulações no polímero curado contém funcionalidade de éster de ácido dióico único.

[0081] Em modalidades particulares, o polímero reticulado (ou polímero curado) em autonomia ou como aplicado a um emplastro tem uma 90° tensão adesiva de tração de pelo menos cerca de 0,5 N/cm2, pelo menos cerca de 1 N/cm2, ou ainda pelo menos cerca de 2 N/cm2, e um ou mais das seguintes características: (1) peso molecular do pré-polímero é a partir de cerca de 1.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, a partir de cerca de 2.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, a partir de cerca de 3.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, a partir de cerca de 5.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, ou de acordo com modalidades preferidas, cerca de 3.000 Daltons; (2) o grau de ativação, preferencialmente acrilação, é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, a partir de cerca de 0,3 a cerca de 0,8, a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,6, ou cerca de 0,5; e/ou (3) a densidade de reticulação é de pelo menos cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28%, 30%, 32%, 35%, 38%, 40%, ou maior. Em modalidades particulares, o polímero curado em autonomia ou como aplicado a um emplastro exibe resistências a arrebentar de pelo menos 100 mm Hg, 140 mm Hg, 150 mm Hg, 160 mm Hg, 170 mm Hg, 180 mm Hg, 190 mm Hg, 200 mm Hg, ou maior do que 200 mm Hg.

[0082] O pré-polímero é suficientemente hidrofóbico de modo que mediante aplicação ou administração ao local desejado, o pré-polímero repele água e não é lavado para fora por fluidos corporais, tal como sangue. Isto é contrastado com adesivos/ vedantes de tecido hidrofílico na técnica, tal como materiais com base em polietileno glicol (PEG), que são lavados por fluidos corporais após aplicação/ administração. O pré-polímero também pode ser incubado em fluidos corporais, tal como sangue, sem reagir (por exemplo, reticulação). Uma vez aplicado e reticulado, o polímero curado exibe perda nenhuma ou perda mínima em propriedades adesivas devido à incubação em fluidos corporais, especialmente sangue. Isto é contrastado com adesivos conhecidos, tal como cianoacrilatos, que são altamente reativos e devem ser armazenados em um ambiente seco e inerte antes do uso uma vez que os materiais reagirão devido à umidade no ambiente circundante (por exemplo, ar, fluidos corporais, etc.). Estes materiais não podem ser incubados em fluidos corporais antes do uso.

[0083] O pré-polímero é preferencialmente ativado. Isto significa que grupos funcionais reativos são incorporados na cadeia principal de pré- polímero. A ativação de acordo com a modalidade preferida inclui introduzir grupos de vinil substituídos e insubstituídos na cadeia principal de pré- polímero. Em modalidades mais preferidas, isto inclui a introdução de grupos acrilatos substituídos e insubstituídos, usando técnicas conhecidas na técnica. Em uma modalidade, a ativação inclui introduzir grupos de éster de vinil, vinil carbamatos, vinil cetonas, vinil amida, vinil carbonato, éter de vinil ou grupos de vinil na forma de alil.

[0084] Propriedades mecânicas do adesivo ou vedante são dependentes da densidade de reticulação do polímero curado. Em algumas modalidades, a densidade de reticulação no polímero curado é maior do que 1%, por exemplo, maior do que 5%, 8%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28%, 30%, 32%, 35%, 38%, 40%, ou maior. A densidade de reticulação é uma função do grau atual de ativação, preferencialmente acrilação, do pré-polímero (por exemplo, número teórico de locais de reticulação). Pode ser aprimorado adicionalmente ao modular o tempo de reação de reticulação (por exemplo, quantos grupos realmente reagiram) e/ou energia.

[0085] Em algumas modalidades, o grau de ativação, preferencialmente acrilação, é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, preferencialmente a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,75, mais preferencialmente cerca de 0,5. Os valores abaixo desta faixa tendem a formar adesivo que não é mecanicamente robusto o suficiente, particularmente para aplicações em que o adesivo deve resistir a pressões altas, tal como câmaras cardíacas ou vasos de sangue e/ou em que o adesivo está em contato, especialmente contato prolongado, com fluidos corporais, tal como sangue. Valores acima desta faixa tendem a formar adesivos com um grau maior de rigidez. Isto pode ser problemático para aplicações em que o adesivo necessita se flexionar e se mover com o movimento do paciente.

[0086] O adesivo é suficientemente elástico que é capaz de resistir ao movimento do tecido subjacente (por exemplo, contrações do coração, vasos de sangue, etc.). O adesivo pode prover uma vedação hemostática. O adesivo é biodegradável e biocompatível, causando resposta minimamente inflamatória. O adesivo é preferencialmente elastomérico.

[0087] Em algumas modalidades, os pré-polímeros são preparados ao reagir um poliol, tal como um diol, triol, tetraol, ou maior com um poliácido, tal como diácido ou ácido de ordem maior para formar um poliéster. Outra cadeia principal de pré-polímeros também pode ser usada para formar pré-polímeros ativados incluindo, mas não limitado a poli(uretano) de poli(éster amidas) e/ou outros materiais elastoméricos. Os grupos livres de hidroxi do pré-polímero podem ser ativados, tal como por acrilação ou vinilação, para formar o pré-polímero ativado. Em algumas modalidades a reação de acrilação ocorre através de acilação dos grupos livres de hidroxil.Em outra modalidade, os grupos livres de hidroxil no pré- polímero podem ser ativados por meio de ligações de uretano gerando ligador de isocianato.Outros grupos funcionais (por exemplo, ácido carboxílico, amina, etc.) podem ser ativados no local de ou em adição de grupos livres de hidroxi.

A.Poliol

[0088] “Poliol”, como usado aqui, significa uma molécula ou metade contendo dois ou mais grupos hidroxi. Se apenas um tipo de poliol for usado, o poliol contém três ou mais grupos hidroxi.Em outras modalidades, uma mistura de diferentes poliois pode ser usada em que alguns dos polióis contendo dois ou mais grupos hidroxi e os outros polióis contém três ou mais grupos hidroxi. Polióis apropriados incluem dióis, tal como alcano dióis; trióis, tal como glicerol, trimetilolpropano, trietanolamina; tetraóis, tal como eritritol, pentaeritritol; e polióis maiores, tal como sorbitol. Dióis insaturados, tal como tetradeca-2,12-dieno-1,14-diol, ou outros dióis incluindo dióis macromonoméricos tal como, por exemplo, óxido de polietileno, e N-metildietanoamina (MDEA) podem ser usados. Em uma modalidade, o poliol é glicerol substituído ou insubstituído.

[0089] Em adição à incorporação no pré-polímero, os polióis podem ser incorporados no polímero reticulado resultante através, por exemplo, química acrilato.Por exemplo, os dióis podem ser primeiramente acrilados e, então, combinados a pré-polímero acrilado usando uma reação de polimerização livre de radical.Em várias modalidades, aldeídos e trióis podem ser usados, por exemplo, para ligar proteínas e fatores de crescimento ao pré-polímero.

B.Poliácido

[0090] Uma ampla variedade de diácido, ou ácidos de ordem maiores, podem ser usados na formação das composições de polímero biodegradável elástico. Ácidos exemplares incluem, mas não são limitados a, ácido glutárico (5 carbonos), ácido adípico (6 carbonos), ácido pimélico (7 carbonos), ácido subérico (8 carbonos), e ácido azelaico (nove carbonos). Diácidos de cadeia longa exemplares incluem diácidos tendo mais do que 10, mais do que 15, mais do que 20, e mais do que 25 átomos de carbono. Diácidos não alifáticos podem ser usados.Por exemplo, versões dos diácidos acima tendo uma ou mais dupla ligação podem ser usados para produzir co-polímeros de diácido poliol.

[0091] Aminas e grupos aromáticos podem ser incorporados na cadeia de carbono. Diácidos aromáticos exemplares incluem ácido tereftálico e propano-carboxifenoxi.Os diácidos também podem incluir substituintes, igualmente. Por exemplo, em várias modalidades, grupos reativos, como amina e hidroxil, podem ser usados para aumentar o número de locais disponíveis para reticulação. Em várias modalidades, aminoácidos e outras biomoléculas podem ser usadas para modificar as propriedades biológicas do polímero. Em várias modalidades, os grupos aromáticos, grupos alifáticos, e átomos de halogênio podem ser usados para modificar as interações entre cadeias dentro do polímero. Emu ma modalidade, o diácido é ácido sebácido substituído ou insubstituído.

C.Pré-polímero ativado

[0092] O pré-polímero é preferencialmente ativado.Ele pode ser ativado ao introduzir grupos funcionais que podem reagir ou ser reagidos para formar reticulações. O pré-polímero é ativado ao reagir um ou mais grupos funcionais na cadeia principal de polímero com um ou mais grupos funcionais que podem reagir ou ser reagidos para formar reticulações resultando em polímero curado. Em algumas modalidades, o grupo funcional reativo a ser reticualdo no pré-polímero é um grupo de vinil substituído ou insubstituído.Em algumas modalidades, a reticulação no polímero curado correspondente é ou contém uma única funcionalidade de éster dióico.

[0093] Grupos funcionais apropriados para serem ativados na cadeia principal de pré-polímero incluem grupos hidroxi, grupos de ácido carboxílico, aminas, e combinações dos mesmos. Em modalidades particulares, o grupo funcional a ser ativado é hidroxi e/ou ácido carboxílico.Em modalidades mais particulares, ele é hidroxi.Os grupos livres de hidroxil no pré-polímero podem ser ativados ao funcionalizar os grupos hidroxi com uma metade que pode formar uma reticulação entre cadeias de polímero. Em algumas modalidades, os grupos que são ativados são grupos livres de hidroxil em metades A e/ou B em pré-polímero.

[0094] Os grupos livres de hidroxi podem ser funcionalizados com uma variedade de grupos funcionais. Em uma modalidade, os grupos livres de hidroxi são funcionalizados com grupos vinil. Grupos vinil podem ser introduzidos por uma variedade de técnicas conhecidas na técnica, tal como por vinilação ou acrilação. Grupos vinil contêm a seguinte estrutura - CR1=CR2R3 em que R1, R2, R3 são independentes a partir de um outro, selecionado a partir de H, alquil (por exemplo, metil, etil), aril (por exemplo fenil), alquil substituído, aril substituído, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter, e carbonil.

[0095] Em uma modalidade, o grupo funcional é ou contém um grupo acrilato. Grupo acrilato são metades contendo grupo acriloil substituído ou insubstituído. De acordo com a modalidade específica, ele contém o seguinte grupo:, -C(=O)-CR1=CR2R3, em que R1, R2, R3 são independentes entre si, selecionado no grupo consistindo em H, alquil (por exemplo metil, etil), aril (por exemplo, fenil), alquil substituído, aril substituído, ácido carboxílico, éster , amida, amina, uretano , éter, e carbonil.

[0096] Modalidades preferidas incluem em que R1, R2 e R3 are H; R1 é CH3, R2 e R3 são H; R1 e R2 são H e R3 é CH3; e R1 e R2 são H e R3 é fenil. Grupos vinil também podem ser incorporados na cadeia principal do pré-polímero usando grupos livres de carboxil no pré-polímero. Por exemplo, metacrilato de hidroxietil pode ser incorporado através dos grupos COOH do pré-polímero usando química de ativação de carbonil diimidazol.

[0097] O grau de ativação pode variar. Em algumas modalidades, o grau de ativação é a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, preferencialmente a partir de cerca de 0,3 a cerca de 0,8, mais preferencialmente a partir de cerca de 0,4 a cerca de 0,6. Em modalidades particulares, o grau de ativação, preferencialmente de acrilação, é cerca de 0,5. Em modalidades particulares, o grau de ativação é como descrito acima e o grupo funcional reativo é acrilato (grau de acrilação).

[0098] Em adição a acrilatos ou outros grupos vinil, outros agentes podem ser usados para ativar o pré-polímero. Exemplos de tais agentes incluem, mas não são limitados a, glicidil, epiclorohidrina, trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietil (DEAD), diazirina, diviniladipato, e divinilsebacato com o uso de enzimas como catalisador, reagentes do tipo fosgênio, cloretos de diácido, bis-anidrido, bis-haletos, superfícies metálicas, e combinações dos mesmos.

[0099] O pré-polímero ativado deve ter uma viscosidade que permite que o pré-polímero esteja no local de administração sem ser lavado por fluidos corporais, tal como água e/ou sangue. Em algumas modalidades, a viscosidade do pré-polímero é entre cerca de 0,5 a cerca de 100 Pas, preferencialmente entre cerca de 1,0 a cerca de 50 Pas, mais preferencialmente entre cerca de 2,0 a cerca de 40 Pas, e mais preferencialmente entre cerca de 2,5 a cerca de 25 Pas. A viscosidade do pré-polímero é determinada em parte pelo peso molecular do pré-polímero. Em algumas modalidades, o peso molecular de peso médio do pré- polímero é entre cerca de 5.000 Daltons a cerca de 1.000.000 Daltons, entre cerca de 10.000 Daltons a cerca de 1.000.000 Daltons, preferencialmente entre cerca de 10.000 Daltons a cerca de 500.000 Daltons, mais preferencialmente entre cerca de 10.000 Daltons a cerca de 250.000 Daltons, e mais preferencialmente entre cerca de 10.000 Daltons a 100.000 Daltons. Em modalidades particulares, o peso molecular de peso médio é inferior a cerca de 100.000 Daltons, inferior a cerca de 75.000 Daltons, inferior a cerca de 50.000 Daltons, inferior a cerca de 40.000 Daltons, inferior a 30.000 Daltons, ou inferior a 20.000 Daltons. Em outras modalidades, o peso molecular é entre cerca de 1000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, entre cerca de 2000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, entre cerca de 3000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons, ou entre cerca de 5.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons.Em uma modalidade preferida, ele é cerca de 3000 Daltons.

[00100] A natureza hidrofóbica do pré-polímero funciona para manter o pré-polímero no lugar do local de administração ao repelir água. A hidrofobicidade é dependente da composição química do pré-polímero, incluindo a natureza hidrofóbica da cadeia principal de polímero (por exemplo, cadeias de alquil mais longas são mais hidrofóbicas do que cadeias mais curtas) e o grau de ativação.

[00101] Em algumas modalidades, o pré-polímero tem a seguinte estrutura química:

em que p é um número inteiro a partir de 1-20, preferencialmente 220, mais preferencialmente a partir de 2-10, mais preferencialmente a partir de 4-10 e n é um número inteiro a partir de 1-10.000. Em algumas modalidades, as reticulações são entre uma porção das metades A. Em outras modalidades, as reticulações podem ser entre uma porção das metades B. Em ainda outras modalidades, as reticulações podem ser entre uma porção das metades A e B. Uma “porção”, como usado aqui, significa algumas quantidades inferiores às quantidades totais, por exemplo, inferior a 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%. Em algumas modalidades, a porção de grupos funcionais que é ativada é inferior a 60%, preferencialmente inferior a 55%, mais preferencialmente inferior a 50%.

[00102] O pré-polímero ativado pode ser reagido adicionalmente com um ou mais materiais adicionais para modificar as reticulações entre as cadeias de polímero. Por exemplo, antes ou durante cura/ reticulação, um ou mais hidrogéis ou outros precursores poliméricos (por exemplo, precursores que podem ser modificados para conter grupos acrilatos) tal como poli(etileno glicol), dextrano, quitosana, ácido hialurônico, e alginato, outros precursores com base em acrilato tal como ácido acrílico, butil acrilato, 2-etilhexil acrilato, metil acrilato, etil acrilato, acrilonitrila, n-butanol, metil metacrilato, e trimetacrilato trimetilolpropano (“TMPTA”), trimetacrilato pentaeritritol, tetrametacrilato pentaeritritol, dimetacrilato etilenoglicol. Pentacrilato dipentaeritritol, (metacrilato de Bis-fenol A glicidal) (“Bis-GMA”) e (tri-etileno, dimetacrilato glicol) (“TEGDMA”), acrilato de sucrose, e combinações dos mesmos, podem ser reagidos com pré-polímero acrilato (por exemplo, PGSA).

111.Métodos para fazer o pré-polímeros

[00103] Grupos reticuláveis, tal como grupos vinil, podem ser incorporados na cadeia principal do pré-polímero com ou sem o uso de catalisador, embora o uso de um catalisador seja preferido. Uma ampla variedade de catalisador pode ser usada, incluindo, mas não limitado a, 4- (dimetilamino)piridina, N-hidroxi succinimida, carbodiimidas, e piridina. Preferencialmente, a reação é realizada em um solvente. Exemplos de solvents apropriados incluem, mas não são limitados a, benzeno, tolueno, clorofórmio, diclorometano, etil acetato, e tetrahidrofurano.

[00104] Em algumas modalidades, a ativação do pré-polímero através de vinilação pode ser realizada. Exemplos de grupos vinil apropriados para ativar o pré-polímero incluem éster de vinil substituido e insubstituido, carbamatos de vinil substituidos ou insubstituidos, cetonas de vinil substituidas ou insubistituidas, amidas de vinil substituidos ou insubstituidos, carbonatos de vinil substituidos ou insubstituidos, grupos éter vinil substituidos ou insubstituidos, e grupos de vinil substituídos e insubstituídos na forma de alil. Grupos vinil podem ser introduzidos no pré- polímero através de uma variedade de técnicas conhecidas no estado da técnica.Estas podem ser, mas não são limitadas a, reações de acilação ou uretanização.

[00105] Em algumas modalidades, grupos livres de hidroxil (ou outros grupos funcionais, tal como aminas ou ácidos carboxílicos) podem ser ativados através de acrilação, gerando grupos acrilatos. Exemplos de acrilatos apropriados incluem, mas não são limitados a, metacrilato, 3- fenilacrilato, beta-metilacrilato vinil metacrilato, metacrilato maleico, e aqueles tendo a estrutura:

em que R1 pode ser metil ou hidrogênio; e R2, R2’, e R2’’ podem ser grupos alquil, aril, heterociclos, cicloalquil, heterociclos aromáticos, multicicloalquil, hidroxil, éster, éter, haleto, ácido carboxílico, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, amido, carbamoil tioéter, tiol, alcoxi, ou ureido. R2, R2’, e R2’’ também podem incluir ramificações ou substituintes incluindo alquil, aril, heterociclos, cicloalquil, heterociclos aromáticos, multicicloalquil, hidroxil, ester, éter, haleto, ácido carboxílico, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, amido, carbamoil, tioeter, tiol, alcoxi, ou grupos ureido.

[00106] Exemplos adicionais de monômeros de acrilato apropriado incluem, mas não são limitados a,

[00107] Ativação do pré-polímero através de acrilação pode ser realizada ao reagir o pré-polímero com um acriloil, tal como cloreto acriloil, gerando um grupo acrilato através de uma acilação. A reação pode ser realizada na presença de catalisadores, tal como trietilamina e 4- (dimetilamino)piridina (“4-DMAP”). A reação pode ser realizada em um solvente orgânico, tal como diclorometano anidro. Ela é preferida em que esta reação seja realizada sob condições secas usando estes reagentes. Grupos livres de ácido carboxílico podem ser acrilados nesta reação.

[00108] O grau de ativação, preferencialmente o grau de acrilação, do pré-polímero pode ser usado para ajustar as propriedades do polímero reticulado resultante.

[00109] Em modalidades alternativas, o pré-polímero ativado, preferencialmente acrilado, é um líquido viscoso que pode ser curado sem solvente.

111.Métodos para fazer os adesivos

[00110] Em várias modalidades, os pré-polímeros ativados podem ser reticulados para formar uma rede curadóica de polímero usando uma reação iniciada livre de radical, tal como, por exemplo, por polimerização fotoiniciada, polimerização termalmente iniciada, e polimerização iniciada por redox.

[00111] O pré-polímero acrilado pode ser irradiado com luz (luz tipicamente ultravioleta (UV)) na presença de um fotoiniciador para facilitar a reação. Exemplos de fotoiniciadores apropriados incluem, mas não são limitados a, 2-dimetoxi-2-fenil-acetofenona, 2-hidroxi-1-[4-(hidroxietoxi)fenil]- 2-metil-1-propanona (IRGACURE® 2959), 1-hidroxiciclohexil-1-fenil cetona (IRGACURE® 184), 2-hidroxi-2-metil-1-fenil-1-propanona (DAROCUR® 1173), 2-benzil-2-(dimetilamino)-1-[4-morfolinil) fenil]-1-butanona (Irgacure 369), metilbenzoilformato (DAROCUR® MBF), oxi-fenil-ácido acético-2-[2- oxo-2-fenil-acetoxi-etoxi]-etil éster (IRGACURE® 754), 2-metil-1-[4- (metiltio)fenil]-2-(4-morfolinil)-1-propanona (IRGACURE® 907), difenil(2,4,6- trimetilbenzoil)-óxido de fosfina (DAROCUR® TPO), óxido de fosfina, fenil bis(2,4,6-trimetil benzoil) (IRGACUR®E 819), e combinações dos mesmos.

[00112] Em várias modalidades, o pré-polímero ativado é irradiado com luz visível (tipicamente, luz azul ou luz verde) na presença de um fotoiniciador para facilitar a reação. Exemplos de fotoiniciadores para luz visível incluem, mas não são limitados a, sal dissódico de eosina Y, NVP e trietanolamina, e camforquinona.

[00113] Em algumas modalidades, o pré-polímero é reticulado por fotopolimerização. A fim da fotopolimerização ocorrer, o pré-polímero (e o substrato para o qual é aplicado) deve ser suficientemente transparente à luz UV. Em algumas modalidades, o pré-polímero (e substrato) transmite pelo menos 5, 10, 12, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, ou 80% ou mais da luz UV. O período de tempo de irradiação pode ser variado a fim de atingir a quantidade desejada de reticulação. Em algumas modalidades, o tempo de irradiação é de cerca de 1 segundo, 5 segundos, 10 segundos, 15 segundos, 20 segundos, 30 segundos, 45 segundos, um minuto, 90 segundos, ou dois minutos ou mais. A intensidade da luz pode ser variada como necessário para atingir reticulação suficiente. Em algumas modalidades, a intensidade é inferior a cerca de 0,45 W/cm2. Em algumas modalidades, o pré-polímero é aplicado a um emplastro, em que o emplastro é transparente ao uso de radiação para reticular o pré-polímero para formar o adesivo.

[00114] Nestas modalidades envolvendo fotopolimerização in vivo e outras aplicações médicas, o uso de fotoiniciadores citocompatíveis é preferido e pode ser exigido por agências regulamentadoras. Foi registrado que o fotoiniciador IRGACURE® 2959 cause citotoxicidade mínima (morte celular) sobre uma faixa ampla de tipos de células de mamífero e espécies.

[00115] Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é reticulado in vivo. A temperatura em que reticulação ocorre deve ser controlada para não danificar o tecido em que o pré-polímero foi aplicado. Em algumas modalidades, a mistura de pré-polímero não é aquecida acima de cerca de 45 °C durante irradiação, preferencialmente não acima de cerca de 37 °C, e mais preferencialmente não acima de cerca de 25 °C.

[00116] Em algumas modalidades, o polímero curado tem aseguinte estrutura:

em que p e q são independentemente um número inteiro a partir de 1-20, preferencialmente 2-20, mais preferencialmente a partir de 2-10, mais preferencialmente a partir de 4-10 e m e n são independentemente um número inteiro a partir de 1-10.000.

[00117] Em outras modalidades, o polímero curado tem a seguinte estrutura:

em que m, n e p, cada um, representa independentemente um número inteiro maior do que 1, e R1 é hidrogênio ou metil.

[00118] Em adição a reticulação fotoquímica, o pré-polímero pode ser reticulado: termicamente, por reação de tipo Mitsunobu, por polimerização iniciada por par de redox (por exemplo, peróxido de benzoil, N,N,-dimetil-p-toluidina, persulfato de amônia, “TEMED”), ou por uma reação de adição de tipo Michael usando um composto de sulfidril bifuncional. Uma reação de tipo Mitsunobu pode ser usada para reticular o pré-polímero.Por exemplo, um pré-polímero PGS dissolvida em THF é reagido, em temperatura ambiente e condições de pressão, com azodicarboxilato de diisopropil e trifenilfosfina.Dentro de cerca de 1 hora de tempo de reação, o produto de composição de poliéster reticulado elastomérico final é formado. As condições brandas desta reação permitem a incorporação de uma variedade de grupos funcionais, tal como, por exemplo, ésteres, epóxidos, haletos na composição de poliéster reticulado elastomérico. Em outras modalidades, os monoácidos podem ser usados para introduzir cadeias laterais ligadas a éster, e monoálcoóis podem ser usados para criar cadeias laterais ligadas a éter.

[00119] Os filamentos de ligações e polímeros da rede não são homogêneos em uma rede de polímero curado. A formação de ligações cruzadas diferentes na rede de polímero curado pode ser ampliada para ajustar ou otimizar as propriedades do polímero curado resultante. Por exemplo, redes de polímero, tal como aquelas formadas pela fotopolimerização PGSA e polietileno glicol acrilado (PEGD) contém ambos reticulações de éster dióico únicas e reticulações formadas a partir de PEGD.

[00120] As propriedades mecânicas dos materiais podem ser variadas para se adequar à aplicação desejada ao variar a composição química da cadeia principal de polímero e/ou reticulações, o peso molecular da cadeia principal de polímero e/ou reticulação, o grau de ativação (por exemplo, grau de acrilação), e/ou a densidade de reticulação. Em algumas modalidades, os materiais exibem uma tensão de compressão máxima maior do que cerca de 30%, tal como maior do que 35%, 40%, 45%, 50%, ou maior. Em outras modalidades, os materiais reticulados exibem uma tensão de compressão máxima maior do que cerca de 0,5 MPa, tal como maior do que 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,25, ou 1,5 MPa.

[00121] Em algumas modalidades, o polímero curado é biodegradável. Biodegradabilidade pode ser avaliada in vitro, tal como em tampão fosfato salina (PBS) ou em condições alcalinas acídicas. Em outras modalidades, biodegradabilidade pode ser avaliada in vivo, tal como em um animal (por exemplo, ratos, ratazanas, cães, porcos, humanos). A taxa de degradação pode ser avaliada ao medir a perda de massa do polímero ao longo do tempo in vitro ou in vivo. A taxa de degradação é dependente de uma variedade de fatores, incluindo peso molecular do polímero, composição química da cadeia principal de polímero e/ou reticulações, e/ou densidade de reticulação.

[00122] Em algumas modalidades, a densidade de reticulação (após reticulação do pré-polímero) é maior do que 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22%, 25%, 28%, 30%, 32%, 35%, 38%, ou 40%. Densidades de reticulação maiores permitem que um obtenha coesão de material mediante reticulação.Acredita-se que o principal mecanismo de adesão seja emaranhamento de cadeia. Ao aumentar o grau de reticulação, o grau de emaranhamento de cadeia e coesão de polímero é aumentado, desse modo, contribuindo para um aumento na tensão adesiva. A densidade de reticulação necessária é atingida por combinação ótima de grau de ativação (por exemplo, acrilação) e tempo de exposição ou tempo de reação e/ou energia para reação de reticulação.Por exemplo, naquelas modalidades em que o pré-polímero é fotopolimerizado, o tempo de exposição do pré-polímero à radiação eletromagnética aplicada afeta a densidade de reticulação. Em contraste, o estado da técnica ensina densidade de reticulação muito inferior, inferior a 1%, preferencialmente inferior a 0,5%, mais preferencialmente inferior a 0,05% a fim de maximizar o número de grupos livres de hidroxi disponíveis para interagir com a superfície de tecido.

112.Métodos de Uso

[00123] Diferente de adesivos de tecido convencionais que se ativam espontaneamente durante aplicação ou na presença de água, ou adesivos que são hidrofílicos e, assim, são submetidos a lavagem ates de cura, os materiais descritos aqui podem ser aplicados a substratos molhados sem ativação ou deslocamento. Os materiais também podem ser aplicados a substratos secos.

[00124] Enquanto adesivos ativados por luz foram previamente descritos, a maioria destes adesivos são hidrofílicos levando a inchaço substancial e rápida lavagem na presença de tensão de cisalhamento. Pré- polímeros hidrofóbicos biodegradáveis e biocompatíveis de reticulação de UV, tal como poli(glicerol sebacato acrilato) composto de dois monômeros ocorrentes naturalmente: (1) glicerol - um bloco de construção básico de lipídeos, e (2) ácido sebácico - um intermediário metabólico de ácidos graxos, foram estudados. Ambos ácido sebácico e glicerol existem na US Food and Drug Administration (Administração de Droga e Comida dos EUA) que aprovou produtos para aplicações médicas.

[00125] Os materiais podem ser usados em uma variedade de indicações onde um vedante ou adesivo ou barreira é desejado. Indicações exemplares incluem, mas não estão limitadas a, cirurgia, tal como cirurgia cardiovascular (por exemplo, áreas com altas pressões, tais como câmaras cardíacas e/ou grandes vasos sanguíneos), parando o sangramento devido a uma ferida ou trauma (ferimentos de batalha, acidentes de carro, etc.), tratamento de feridas que são difíceis de fechar ou que não conseguem curar corretamente através de mecanismos fisiológicos normais, por exemplo, úlceras diabéticas, reparo de aneurismas, fechamento de tecido (trato gastrointestinal, pulmão, etc.), impedindo a formação de buracos no tecido, impedindo a formação de aderências, melhorando/aumentando as propriedades mecânicas dos tecidos, etc. Os materiais descritos também podem ser usados para a distribuição de fármacos sozinha ou como parte do uso do material como um vedante, adesivo ou barreira.

[00126] Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado diretamente ao sítio desejado, tal como por injeção ou através de um cateter. O pré-polímero deve ser suficientemente não viscoso como sendo injetável através de uma agulha de seringa tendo um calibre de cerca de 14 a 20, preferencialmente 14 a 18, mas suficientemente viscoso para permanecer no local no sítio de administração. O pré-polímero também deve ser suficientemente hidrofóbico para repelir a água e não ser levado por fluidos corporais. O pré-polímero pode ser misturado com um agente fotoiniciador, terapêutico, profilático, e/ou agente de diagnóstico, e/ou um ou mais excipientes e a mistura aplicada através de injeção ou um cateter. Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é curado na presença de radiação eletromagnética (por exemplo, a luz UV) para formar um adesivo (polímero curado).

[00127] Alternativamente, polimerização pode ser iniciada termicamente ou quimicamente, por exemplo, usando um iniciador redox. Em outras modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado a um enxerto, o qual é aplicado ao sítio desejado. O enxerto é suficientemente transparente (como descrito acima) para permitir que a radiação eletromagnética (por exemplo, a luz UV) passe através do material de enxerto e inicie a fotopolimerização do pré-polímero para formar um adesivo (polímero curado) nessas modalidades onde um fotoiniciador é usado para iniciar a polimerização. Em outras modalidades, a polimerização pode ser iniciada termicamente ou quimicamente, por exemplo, iniciador redox, em cujo caso transparência do enxerto não é importante.

[00128] A camada de cola deve ser em tal quantidade para maximizar a aderência. Em modalidades preferenciais, a espessura da camada de cola está acima de 74 pm, mais preferencialmente acima de 200 pm.

[00129] Em modalidades preferenciais, o material de enxerto é macio e elástico. Preferencialmente, o material de enxerto tem um alongamento de pelo menos 50%, mais preferencialmente acima de 100% e mais preferencialmente acima de 150%. O enxerto também deve ter preferencialmente um módulo de Young abaixo de 20 MPa, mais preferencialmente abaixo de 10 MPa e mais preferencialmente 5 MPa. Em algumas modalidades, a espessura do enxerto é menos de cerca de 500 pm, mais preferencialmente menos de cerca de 400 pm, mais preferencialmente menos de cerca de 300 pm e mais preferencialmente menos de cerca de 200 pm.

[00130] Aplicações adequadas incluem, mas não estão limitados a, malhas de hérnia, enxertos de distribuição de fármacos, enxertos para impedir a infecção (ou seja, bloquear a entrada de bactérias/fungos no tecido), aumentar a sutura / grampos ou substituí-los, distribuição de agentes localmente no tecido, ou seja, quimioterápicos distribuídos ao tumor, ou quimioterapia distribuída ao sítio para impedir a recorrência (ou seja, glioblastoma) + promover a cicatrização/regeneração da ferida, colas/ enxertos para aplicações odontológicas para regeneração óssea guiada ou enxertos gengivais, enxertos para vedação óssea, dispositivos de afixação de enxertos ou enxertos à cartilagem ou ao osso, substituição de parafusos no osso), etc. O emplastro pode ser aplicado a qualquer órgão ou sítio onde um adesivo ou vedante é necessário, tal como o estômago, pulmão, coração, pâncreas, intestino, cólon, fígado, rim, aplicações ortopédicas, aplicações craniofaciais e aplicações odontológicas.

[00131] O material pode ser misturado com agentes terapêuticos, profiláticos e/ou de diagnóstico no momento da administração ou aos agentes no momento da administração. O material também pode ser usado para revestir ou aderir os agentes a um dispositivo de implante ou injeção, por exemplo, um stent ou válvula cardíaca, onde o agente é um anti- inflamatório, anti-infeccioso, ou antitrombótico.

[00132] Os materiais são flexíveis e elásticos, permitindo que a cola/vedante/adesivo mova-se com o movimento do paciente à medida que o paciente se move, por exemplo, senta-se, anda, corre, etc. Os materiais são flexíveis, mantendo as propriedades mecânicas necessárias (por exemplo, módulo de Young, alongamento máximo, etc.) para a aplicação específica. Em modalidades específicas, os materiais descritos são capazes de suportar as pressões exercidas nas câmaras cardíacas e/ou grandes vasos sanguíneos. Por exemplo, enxertos tratados com HLAA exibiram resistência à ruptura de pelo menos 100 mm Hg, 110 mm Hg, 120 mm Hg, 130 mm Hg, 140 mm Hg, 150 mm Hg, 160 mm Hg, 170 mm Hg, 180 mm Hg, 190 mm Hg ou 200 mm Hg. Em algumas modalidades, a resistência à ruptura é maior que 200 mm Hg, a qual é significativamente mais elevada do que a pressão arterial sistólica fisiológica (90 a 130 mm Hg).

[00133] Após 24 horas de implantação, a formação de uma cápsula de fibrina fina como parte do processo de cura de ferida normal, possivelmente ajuda a fixar mais o emplastro no local. Assim, um desalojamento do emplastro em pontos de momento posterior é improvável. Nossa experiência com a anexação de emplastro à base de HLAA contrasta com relatórios utilizando outros adesivos tais como cola de glutaraldeído de CA ou BSA para procedimentos semelhantes, onde todas exigiam cirurgia invasiva de coração aberto.

[00134] Em algumas modalidades, o emplastro pode ser dupla face, ou seja, pré-polímero aplicado a ambos os lados. Em outras modalidades, o material pode ser parte de uma membrana de barreira, onde um lado é adesivo e o outro lado não é. O emplastro pode conter topografia, por exemplo, recursos de microescala ou nanoescala criados na superfície de emplastro para potenciar a aderência. Esses recursos podem ser preparados utilizando técnicas tais como litografia. Os recursos podem ter qualquer formato e/ou tamanho, contanto que melhorem a aderência em comparação com um emplastro sem os recursos.

[00135] Como mostrado nos exemplos, o pré-polímero não é facilmente lavado para fora ou longe de uma superfície de tecido e permanece reticulável na presença de fluidos corporais. Mediante a reticulação, o material de resultado é flexível/elástico e apresenta excelente resistência adesiva mesmo após contato prolongado com o sangue. Em algumas modalidades, a resistência à aderência do polímero curado é maior que 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 ou 1,5 N/cm2, como medida pelo ensaio de tração descrito nos exemplos. Em outras modalidades, a resistência adesiva do adesivo após incubação em um fluido corporal, tal como o sangue, é pelo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Os exemplos sugerem que o mecanismo predominante de aderência é emaranhamento físico das cadeias de polímero com o tecido subjacente (por exemplo, o colágeno no epicárdio) mediante reticulação. Alguma interação covalente também pode ocorrer.

[00136] Os materiais são biocompatíveis com tecidos de mamíferos. Como demonstrado pelos exemplos, após sete dias, o grau de necrose para HLAA e o CA (cianoacrilato) de controle foi equivalente. Em sete dias, o grau de inflamação era ligeiramente menos para HLAA comparado a CA (embora com a margem de erro). Em contraste, após 14 dias, o grau de necrose não era só substancialmente menos do que CA, mas de fato havia diminuído do grau observado após 7 dias. A mesma tendência foi observada no grau de inflamação.

[00137] Em algumas modalidades, os materiais podem ser usados em dispositivos médicos, por exemplo, ou como parte ou todo um dispositivo ou para aderir um dispositivo para tecido. Em outras modalidades, os materiais descritos neste documento podem ser usados para unir tecido (por exemplo, um ou mais tecidos in vivo). Vedação isolante de tecido danificado pode ser um desafio devido à exigência de boa aderência de superfície, bem como a força de cisalhamento durante carregamento a tensão. Por exemplo, perfurações de pulmão, vasos sanguíneos perfurados e anastomose do intestino podem ser feridas difíceis de vedar. Adesivos/vedantes podem ser projetados para combinar as propriedades mecânicas do tecido para prover fechamento e vedação isolante de feridas. Tais adesivos podem ser particularmente úteis em aplicações onde há movimento considerável de tecido.

[00138] Os materiais podem ser usados diretamente, ou seja, aplicados diretamente ao sítio a ser vedado. Alternativamente, os materiais podem ser aplicados a um dispositivo, tal como um emplastro ou fita, para aderir o emplastro ao sítio desejado. emplastro convencional e/ou materiais de emplastro conhecidos na técnica podem ser usados. Enxertos para uso com grandes vasos sanguíneos, tecido cardíaco, e/ou feridas difíceis de tratar (por exemplo, úlceras diabéticas) são conhecidas na técnica. Fita cirúrgica biodegradável e biocompatível pode ser usada, por exemplo, para parar o sangramento durante a cirurgia. Uma vez que a fita é biodegradável, ela não precisa ser removida antes de o cirurgião suturar a ferida fechada.

[00139] Em algumas modalidades, o polímero curado, sozinho ou revestido em um remendo, apresenta uma resistência adesiva de tração de 90° de pelo menos cerca de 0,5 N/cm2, preferencialmente pelo menos cerca de 1 N/cm2 e ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 2 N/cm2. Em outras modalidades, a resistência adesiva de tração de 90° é de cerca de 0,5 N/cm2 a cerca de 2,5 N/cm2, preferencialmente entre cerca de 0,7 N/cm2 a cerca de 2,5 N/cm2, mais preferencialmente de cerca de 1 N/cm2 a cerca de 2 N/cm2.

[00140] A resistência adesiva pode ser melhorada ao sujeitar o polímero curado à pré-carga. Isto pode ser particularmente útil para aquelas modalidades envolvendo um emplastro onde o pré-polímero é aplicado a um substrato e o emplastro é aplicado a um tecido. A pré-carga pode variar contanto que resulte em uma melhora na resistência adesiva. Em algumas modalidades, a pré-carga é de cerca de 0,5 N a cerca de 10 N, preferencialmente de cerca de 1 N a cerca de 8 N, mais preferencialmente de cerca de 2 N a cerca de 8 N, mais preferencialmente de cerca de 3 N a cerca de 7 N. A aplicação da pré-carga pode ajudar o adesivo a penetrar no tecido.

[00141] A espessura da camada adesiva pode ser variada dependendo da aplicação e do sítio de administração. Em algumas modalidades, a espessura dos revestimentos é pelo menos cerca de 50 mícrons, 60 mícrons, 70 mícrons, 74 mícrons, 75 mícrons, 80 mícrons, 100 mícrons,125mícrons,150 mícrons,175mícrons,200 mícrons,225 mícrons,250mícrons,275 mícrons,300mícrons,325 mícrons,350 mícrons,375mícrons,400 mícrons,425mícrons,450 mícrons,475 mícrons,500mícrons,525 mícrons,550mícrons,575 mícrons,600 mícrons,625mícrons,650 mícrons, 675 mícrons, 700 mícrons ou725 mícrons. Para aquelas modalidades onde o pré-polímero é aplicado a um emplastro, a espessura do adesivo pode ser menos de 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15 ou 10 mícrons.

A.Cirurgia cardíaca minimamente invasiva

[00142] Cirurgia cardiovascular reconstrutiva minimamente invasiva está sendo ativamente buscada para evitar complicações a partir de procedimentos invasivos de coração aberto e bypass (desvio) cardiopulmonar. No entanto, um dos principais desafios é a falta de tecnologias bem sucedidas para reconectar rapidamente o tecido ou anexar materiais prostéticos em um ambiente altamente dinâmico na presença de sangue, que são favoráveis para procedimentos minimamente invasivos. Além disso, apesar de seu uso rotineiro, suturas e grampos são associados com dano tecidual provocado por isquemia e perfuração profunda. Isto se torna crítico ao abordar tecido friável (por exemplo, após infarto do miocárdio, ou em crianças jovens) ou estruturas perto de tecido especializado (por exemplo, sistema de condução cardíaca), onde danos podem comprometer a função do órgão.

[00143] Dadas as propriedades hidrofóbicas e viscosas favoráveis do pré-polímero de HLAA, ele apresenta esmaecimento de superfície mínimo mediante exposição ao fluxo de sangue, como mostrado pelos experimentos in vitro e in vivo. Além disso, sua ativação por luz UV permite reposicionamento de enxertos ou dispositivos após a distribuição sem aumentar substancialmente a temperatura. Outros materiais que dependem de produtos químicos reativos, tais como colas de dextrano- aldeído reagem com as proteínas do sangue e, portanto, a aderência pode ser comprometida pela exposição ao sangue, enquanto o HLAA mantém a sua função na presença de sangue.

[00144] O tempo de cura consideravelmente curto para alcançar aderência limita a quantidade de energia à qual os tecidos biológicos são expostos e minimiza o risco de desestabilização da interface de tecido- adesivo durante o processo de cura. Isto é especialmente crítico em ambientes dinâmicos, tais como a vasculatura e o coração batendo. Mediante a ativação, a interface de tecido-cola tem descontinuidade mínima e máximo entrelaçamento físico entre HLAA e fibras de colágeno presentes na superfície cardíaca, ambas as características relevantes para adesivos de tecido mais fortes. Para alcançar este contato isolante, as propriedades viscosas e de fluidez do pré-polímero desempenham um papel importante. O HLAA apresentou uma resistência adesiva máxima em um grau específico de reticulação, revelando a importância de equilibrar as propriedades viscoelásticas do material. Um DA baixo resulta em fracasso coeso do material em forças inferiores devido à sua reticulação limitada. Apesar de gerar mais radicais livres reativos durante a exposição aos raios UV, aumentar DA acima de 0,5 mol por mol de glicerol não resultou na aderência de tecido reforçada. Provavelmente, um grau maior de reticulação endurece a rede polimérica, reduzindo sua conformidade.

[00145] Colas/adesivos cirúrgicos também podem ser usados para parar o sangramento, por exemplo, devido a uma ferida ou trauma (ferimentos de batalha, acidentes de carro, etc.) ou durante a cirurgia. A cola não precisa ser removida antes de o cirurgião suturar a ferida fechada, uma vez que degradará ao longo do tempo. Outros tipos de feridas que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, feridas que são difíceis de fechar ou que não conseguem curar corretamente através de mecanismos fisiológicos normais. Por exemplo, os diabéticos muitas vezes obtêm lesões de pele ("úlceras diabéticas"), especialmente nos membros inferiores que leva muito tempo para curar ou não curar corretamente devido à má circulação. O uso dos materiais para distribuir agentes antibióticos ou anti-inflamatórios a estas feridas pode ajudar na cicatrização e prover uma cobertura para a ferida.

[00146] Os materiais apresentam propriedades mecânicas em conformidade com o tecido a ser tratado. Por exemplo, o nervo periférico tem um módulo de Young de aproximadamente 0,45 MPa e a aorta torácica tem um módulo de Young de 0,53 MPa. Em diversas modalidades, os materiais alcançam conformidade mecânica com tais estruturas biológicas. Além disso, em diversas modalidades, o inchaço e/ou degradação dos materiais pode ser ajustado sem alterar substancialmente uma ou mais propriedades mecânicas, tais como o módulo de Young.

B.Stents, Enxertos e Válvulas

[00147] Em algumas modalidades, os materiais podem ser fabricados em um stent, malha, enxerto ou válvula biodegradável. O stent pode aumentar o diâmetro de um vaso sanguíneo para aumentar o fluxo através do vaso, mas uma vez que o stent é biodegradável, o vaso sanguíneo pode aumentar de diâmetro com uma redução do risco de trombose ou cobrindo o stent com tecido cicatricial, que pode re-estreitar o vaso sanguíneo. O tempo que o stent permanece no lugar e mantém seu formato antes da degradação pode variar de paciente para paciente e depende parcialmente da quantidade de obstrução e da idade do paciente (por exemplo, pacientes mais velhos podem precisar de mais tempo para se curar). Em determinadas modalidades, os materiais podem cobrir uma superfície externa de um stent para ajudar a aderir o stent a uma parede do vaso de uma maneira que seja menos prejudicial para o tecido do que um stent descoberto. De forma similar, os materiais podem cobrir a superfície de dispositivos que estão em contato com o tecido para prover uma interface adequada que pode ser adesiva ao tecido.

C.Outras aplicações in vivo

[00148] Os materiais podem ser usados em uma variedade de outras aplicações onde um adesivo ou vedante é necessário. Indicações incluem, mas não são limitadas a, vazamentos de ar após uma ressecção pulmonar; reduzir o tempo para procedimentos cirúrgicos (por exemplo, as suturas podem exigir alinhar tecido com cada ponto, mas uma fita adesiva pode ser capaz de alinhar o tecido uma vez); para vedar a dura-máter; para facilitar os procedimentos laparoscópicos (por exemplo, pode ser difícil dar nós em espaços pequenos, mas uma fita pode ser enrolada e colocada através de uma grande agulha de perfuração ou trocarte e ser desenrolada no sítio da cirurgia); como um adesivo de pele degradável (por exemplo, que pode liberar agentes à medida que degrada); como uma matriz de hérnia para impedir ou reduzir a necessidade de grampos ou aderências; para impedir a perda de sangue; para manipular os órgãos ou tecidos durante procedimentos cirúrgicos (por exemplo, para empurrar o fígado de lado e segurá-lo no lugar); para fixar os transplantes de córnea no lugar; para remendar um coração para distribuir fármacos e/ou reduzir o crescimento do coração após enfarte do miocárdio; para anexar outro material a um tecido (por exemplo, para melhorar a enxertia de tecido do enxerto, ou ligar um dispositivo de distribuição de fármaco ou estrutura artificial (scaffold) ou outro construto a um tecido ou órgão); para aumentar as suturas ou grampos; para distribuir as forças sobre o tecido; para impedir vazamentos; como uma membrana de barreira sobre a pele para impedir a evaporação de água a partir da pele queimada; como um emplastro para distribuição de medicação anti-cicatriz; para dispositivos anexados (por exemplo, dispositivos, sensores de distribuição de fármacos) ao tecido; para anexar dispositivos (por exemplo, um dispositivo de distribuição de fármacos) à membrana mucosa (por exemplo, boca, intestino, ânus, nariz, vagina, etc.); para impedir a aderência do tecido cerebral no crânio após cirurgia cerebral ou implantação de dispositivos; como barreiras adesivas (à medida que se aplica a aplicações cirúrgicas) para aderência de tecido- tecido e/ou aderência de dispositivo-tecido; para impedir a perda de sangue a partir dos vasos sanguíneos; como uma fita para fixar dispositivos dentro de uma cavidade oral, tais como para sustentar próteses e aparelhos orais; como uma fita para ancorar tecido mole ao osso; e para impedir aderência peritoneal (por exemplo, onde um lado é adesivo e outro não), impedindo a formação de buracos no tecido, impedindo a formação de aderências, melhorando/aumentando as propriedades mecânicas dos tecidos, etc.

[00149] Em algumas modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado diretamente ao sítio desejado, tal como por injeção ou através de um cateter. O pré-polímero deve ser suficientemente não viscoso de modo a ser injetável através de uma agulha de seringa com um medidor de 14-20, preferencialmente 14-18, mas suficientemente viscoso para permanecer no local no sítio de administração. O pré-polímero pode ser misturado com um agente fotoiniciador, terapêutico, profilático, e/ou agente de diagnóstico, e/ou um ou mais excipientes e a mistura aplicada através de injeção ou um cateter.

[00150] Em outras modalidades, o pré-polímero ativado é aplicado a um emplastro, o qual é aplicado ao sítio desejado. O emplastro é suficientemente transparente (como descrito acima) para permitir que a radiação eletromagnética (por exemplo, a luz UV) passe através do material de emplastro e inicie a fotopolimerização do pré-polímero para formar um adesivo.

D.Distribuição de Fármacos

[00151] Os materiais podem conter um ou mais agentes terapêuticos, profiláticos e/ou de diagnóstico que são liberados durante o período de tempo que o material funciona como um vedante/adesivo. O agente pode ser um agente de pequena molécula (por exemplo, peso molecular inferior a 2000, 1500, 1000, 750 ou 500 am), uma biomolécula (por exemplo, peptídeo, proteína, enzima, ácido nucléico, polissacarídeo, fatores de crescimento, sequências de aderência celular (por exemplo, a sequência RGD, da integrina), componentes da matriz extracelular), ou suas combinações.

[00152] Classes exemplares de agentes de pequena molécula incluem, mas não estão limitadas a, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, antimicrobianos e suas combinações.

[00153] Fatores de crescimento exemplares incluem, sem limitação, TGF-p, fator de crescimento de fibroblasto acídico, fator de crescimento de fibroblasto básico, fator de crescimento epidérmico, IGF-I e II, fator de crescimento vascular derivado do endotélio, proteínas morfogenéticas ósseas, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento de ligação de heparina, fator de crescimento hematopoiético e fator de crescimento de peptídeo. Componentes exemplares da matriz extracelular incluem, mas não estão limitados a, colágeno, fibronectina, laminina, elastina e suas combinações. Proteoglicanos e glicosaminoglicanos também podem ser associados covalentemente ou não covalentemente com os materiais.

[00154] Grupos funcionais sobre o pré-polímero que não foram ativados para reticulação podem ser usados para anexar covalentemente um ou mais agentes, tais como agentes de pequenas moléculas e/ou biomoléculas. Alternativamente, os um ou mais agentes podem ser encapsulados fisicamente dentro do polímero curado por reticulação do pré- polímero na presença do agente.

[00155] O material também pode conter um ou mais tipos de células, tais como células do tecido conjuntivo, células de órgãos, células musculares, células nervosas e suas combinações. Em algumas modalidades, o material é semeado com um ou mais tenócitos, fibroblastos, células do ligamento, células endoteliais, células pulmonares, células epiteliais, células musculares lisas, células do músculo cardíaco, células do músculo esquelético, células das ilhotas, células nervosas, hepatócitos, células renais, células da bexiga, células uroteliais, condrócitos e células formadoras de osso.

E.Outras aplicações

[00156] Os materiais também podem ser usados para revestir ferramentas, tais como instrumentos cirúrgicos (por exemplo, fórceps, afastadores), para aumentar a capacidade das ferramentas de manipular (por exemplo, manusear) objetos (por exemplo, tecido). Os materiais também podem estar em aplicações industriais onde é útil ter um adesivo degradável que é biocompatível (por exemplo, para reduzir a toxicidade potencial dos produtos de degradação), tais como aplicações marinhas (por exemplo, uso debaixo d’água, anexar à superfície de barcos, etc.).

[00157] Aplicações não médicas incluem, mas não estão limitadas a, aderência debaixo d'água, por exemplo, para vedar buracos em barcos ou aplicar revestimentos para barcos para impedir anexação de cracas.

Exemplos Exemplo 1. Aderência de engenharia de tecido HLAA Materiais e Métodos Síntese do HLAA

[00158] Todos os produtos químicos foram adquiridos da Sigma- Aldrich e usados como recebidos, a menos que especificado. Um pré- polímero de poli(glicerol sebacato) (PGS) foi preparado através de policondensação de quantidades equimolares de glicerol e ácido sebácico. O pré-polímero formado tinha um peso molecular médio ponderado aproximado de 5500 g/mol, determinado através de cromatografia de permeação de gel (VISCOTEK® TDA 305 com bomba e autoamostrador Agilent 1260, Malvern Instruments). O pré-polímero foi acrilado com cloreto de acriloíla e purificado como descrito. Foram testados diferentes graus de acrilação (DA). Antes do uso, o pré-polímero HLAA foi misturado com o fotoiniciador Irgacure 2959 (0,2% p/p) e curado com uma fonte de luz UV de cura local (OMNICURE® S1000, Lumen Dynamics Group Inc.) equipado com um filtro no intervalo de 320 a 390 nm.

Síntese de derivados de HLAA com estruturas principais de poliéster variáveis

[00159] Todos os produtos químicos foram adquiridos da Sigma-

Aldrich e usados como recebidos, a menos que especificado.

[00160] Estruturas principais de pré-polímeros de poliéster foram sintetizadas por policondensação de glicerol e um diácido, ácido subérico ou ácido dodecanodioíco diferente), resultando em poli(glicerol subarato) (PGSub) ou poli(glicerol dodecanedoato) (PGDo). O pré-polímero formado tinha um peso molecular médio ponderado aproximado de 3677 g/mol para PGSub e 3371 g/mol para PGD. Esses pré-polímeros foram acrilados com cloreto de acriloíla, visando a um grau de acrilação de 0,5 e purificados. Antes do uso, o pré-polímero fotocurável foi misturado com o fotoiniciador IRGACURE® 2959 (0,2% p/p) e curado por 5 segundos com uma fonte de luz UV de cura local (OMNICURE® S1000, Lumen Dynamics Group Inc.) equipado com um filtro no intervalo de 320 a 390 nm.

Síntese de derivados de HLAA com grupos funcionais fotocuráveis variáveis

[00161] Todos os produtos químicos foram adquiridos da Sigma- Aldrich e usados como recebidos, a menos que especificado. Um pré- polímero de poli(glicerol sebacato) (PGS) foi preparado através de policondensação de quantidades equimolares de glicerol e ácido sebácico. O pré-polímero formado tinha um peso molecular médio ponderado aproximado de 5500 g/mol, determinado através de cromatografia de permeação de gel (VISCOTEK® TDA 305 com bomba e autoamostrador AGILENT® 1260, Malvern Instruments). O pré-polímero foi acrilado com cloreto de metacriloíla, cloreto de cinamoíla ou cloreto de crotonoíla, visando um grau de acrilação de 0,5 e purificado. Foram testados diferentes graus de acrilação (DA). Antes do uso, os pré-polímeros fotocuráveis foram misturados com o fotoiniciador Irgacure 2959 (0,2% p/p)42 e curados por 5 segundos com uma fonte de luz UV de cura local (OMNICURE® S1000, Lumen Dynamics Group Inc.) equipada com um filtro no intervalo de 320 a 390 nm.

Síntese de derivados de HLAA com outros grupos funcionais de vinila variáveis.

[00162] Todos os produtos químicos foram adquiridos da Sigma- Aldrich e usados como recebidos, a menos que especificado. Um pré- polímero de poli(glicerol sebacato) (PGS) foi preparado através de policondensação de quantidades equimolares de glicerol e ácido sebácico. Um grama de pré-polímero de PGS foi reagido com 178pL do vinil contendo a molécula de isocianato de alila (0,5 mol/mol de grupos de hidroxila livres no PGS) na presença de estanho(II). Antes do uso, o pré-polímero fotocurável foi misturado com o fotoiniciador Irgacure 2959 (0,5% p/p)42 e curado por 30 segundos com uma fonte de luz UV de cura local (OMNICURE® S1000, Lumen Dynamics Group Inc.) equipada com um filtro no intervalo de 320 a 390 nm.

Caracterização química e mecânica do HLAA

[00163] O DA de redes de PGSA após purificação (n=3) foi avaliado através de NMR (Bruker AVANCE® 400 MHz) e calculado como descrito em SI. A rigidez e a elasticidade das redes de PGSA curadas (n=5) foram avaliadas através de um teste de compressão a uma taxa de 1 mm/min (eXpert 3600 Biaxial, ADMET). As amostras analisadas foram curadas por um total de 5 segundos em uma intensidade de luz de 0,38 W/cm2 e na presença do vidro borossilicato transparente de UV. As amostras eram de 6 mm de diâmetro e 1 mm de altura. O módulo de compressão foi calculado como o declive observado para os 15% iniciais de tração.

Síntese de emplastro de PGSU 1:0,5

[00164] Um emplastro de Poli(glicerol sebacato uretano) (PGSU) foi sintetizado para uso com o HLAA. PGSU foi selecionado porque é biodegradável lentamente in vivo através de um mecanismo de erosão superficial e sofre inchaço mínimo mediante a exposição a condições fisiológicas. Antes do uso in vivo, o material de emplastro foi esterilizado por autoclave (121 °C, 100 kPa por 15 minutos).

Animais

[00165] Ratos Wistar machos (300-350g, Charles River Laboratories International) e porcos Yorkshire (70-80 kg para o estudo intracardíaco e 40-50 kg para o estudo vascular, Parsons Em & Sons Inc.) foram utilizados. Os estudos in vivo foram conduzidos em conformidade com o Guia para o Cuidado e o Uso de Animais de Laboratório. Eutanásia de ratos e porcos foi realizada com CO2 e FATALPLUS®, respectivamente.Os protocolos animais foram revistos e aprovados pelo Comitê de Cuidados Animais no Hospital Infantil de Boston.

Análise estatística

[00166] Dados são expressos como média ± d.p. Análise estatística foi realizada usando o software SigmaStat. ANOVA unidirecional com teste post hoc de Tukey e teste-t não pareado foram usados para examinar diferenças estatísticas. Os resultados foram considerados significativos quando um valor P <0,05 foi obtido.

Resultados

[00167] Antes da cura, HLAA é um pré-polímero imiscível em água altamente viscoso (Figura 1A) que pode ser facilmente espalhado sobre uma superfície. Caracterização reológica do material demonstrou seu comportamento viscoso para taxas de cisalhamento mais baixas e uma viscosidade de aproximadamente 14 Pa.s (Figura 3B). Mediante a exposição à luz UV e na presença de um fotoiniciador, reticulação ocorre, e o HLAA torna-se uma película polimérica flexível (Figura 1B). Essa reticulação ocorre através da polimerização do radical livre devido à presença de frações de acrilato no pré-polímero. Inicialmente, múltiplas composições do HLAA foram avaliadas para maximizar a resistência adesiva sob condições úmidas. Um aparelho de teste controlado foi estabelecido para garantir a compressão consistente do emplastro revestido de HLAA contra tecido cardíaco durante a cura. Um emplastro biocompatível foi revestido com o pré-polímero de HLAA e comprimido sobre a superfície de tecido usando uma vareta não adesiva transparente anexada ao fim do guia de luz UV, o pré-polímero de HLAA foi curado e uma força compressiva aplicada usando a vareta não adesiva transparente durante o processo de cura, e a força de aderência foi medida como a força máxima observada durante o procedimento de tração envolvendo a aplicação controlada de uma pré-carga seguida de separação por manuseio provocando desanexação de emplastro uniforme da superfície do tecido.

[00168] Verificou-se que 0,5 mol de grupos de acrilato por moléculas de glicerol no pré-polímero proveram a mais forte aderência ao tecido cardíaco (Figura 4). Um grau mais baixo de acrilação resultou em fracasso coeso do material em forças inferiores devido à sua reticulação limitada. Um grau mais elevado de acrilação resultou na diminuição da aderência, provavelmente devido à alta rigidez da rede de polímero que é muito frágil e menos compatível com a suavidade do tecido e, portanto, mais propensa a falhas em forças baixas. Para um grau de acrilação (DA) de 0,5 mol/mol por glicerol, as redes poliméricas geradas foram elásticas e poderiam ser compactadas para 61±11% de suas dimensões iniciais. As redes podem ser comprimidas ciclicamente por pelo menos 100 ciclos (Figura 2), com mínimas alterações no módulo de compressão do material. O HLAA curado tinha um módulo de compressão de 3,8±0,8 (n=4) MPa durante o primeiro ciclo de compressão. O módulo aumentou para 4,2±0,6 MPa para a segunda compressão e permaneceu relativamente constante para ciclos subsequentes (Figura 2). Após 24 horas de imersão em PBS a 37 °C, o HLAA curado tinha um módulo de compressão de 2,9±1,2 MPa e uma resistência à tração de 6,4±1,7 MPa.

[00169] Pré-polímeros de HLAA com um grau de acrilação de 0,5 foram usados para todos os experimentos restantes. A capacidade do HLAA para fixar materiais de emplastro prostéticos foi avaliada através de teste de aderência de tração (Figura 1C).

[00170] Teste de aderência de tração (em 90o) foi realizado em um testador universal ADMET eXpert 7601 usando tecido epicárdico suíno fresco. O tecido foi mantido em solução de tampão fosfato-salino (PBS) para assegurar que permaneceu úmido durante o teste. A menos que especificado, um emplastro de PGSU foi usado para teste e era de aproximadamente 200 pm de espessura e 6 mm de diâmetro.

[00171] Uma fina camada do HLAA, com uma espessura de aproximadamente 300 pm, foi aplicada ao material de emplastro antes do teste de aderência. Durante o processo de cura, uma força de compressão de -3N foi aplicada ao emplastro revestido de HLAA usando um material não adesivo (vareta de vidro borossilicato com 9 mm de altura) conectado ao guia de luz UV (Lumen Dynamics Group Inc.; intensidade de luz de 0,38 W/cm2 medida em um comprimento de onda de 365 nm). A interposição da vareta de vidro borossilicato facilita a liberação do sistema de cura a partir do emplastro sem perturbar a interface de tecido de emplastro /adesivo.

[00172] O procedimento de tração envolveu a aplicação controlada de uma pré-carga (-1N) para o emplastro de PGSU aderente seguido de separação por manuseio a uma taxa de 8 mm/min, provocando desanexação de emplastro uniforme da superfície do tecido. Força de adesão foi registrada como a força máxima observada. Para comparar com adesivos de tecido convencionais, a força adesiva de fibrina (TISSUSEAL®, n=4) e revestimentos de cianoacrilato (CA, DERMABOND®, n=3) em enxertos de PGSU 1:0,5 foram medidos. O efeito do tempo de cura (1, 5 e 30 segundos, n=4 por condição) sobre a resistência adesiva do HLAA foi testado. Aderência de materiais de emplastro diferentes clinicamente usados em cirurgia cardiovascular (SUPPLE PERI-GUARD®; CORMATRIX®; DACRON® n>4 por material de emplastro) revestidos com o HLAA também foi testada.

[00173] Para examinar a capacidade de adesivos para resistir ao esmaecimento e cura após a exposição ao sangue fluindo, enxertos de PGSU revestidos com pré-polímero de HLAA ou CA foram expostos ao sangue heparinizado por 5 minutos em um misturador incubado a 500 RPM e 37 °C (n=3) seguido pelo teste de aderência de tração. A resistência adesiva de enxertos de PGSU revestidos com pré-polímero de HLAA ou CA contra tecido epicárdico úmido foi usada como um controle. A resistência adesiva de enxertos de PGSU revestidos com HLAA e CA no tecido epicárdico úmido sem sangue fluindo serviu como um controle.

[00174] Poli(glicerol sebacato uretano) (PGSU) foi selecionado como o material de emplastro, dado sua transparência de luz UV superior. Um espectro de FTIR ampliado mostra que o pico de alongamento do grupo de vinila de HLAA antes da ativação de UV e após 5 segundos de exposição à luz UV. A redução da área de pico mediante exposição à luz revela uma diminuição no número de frações de acrilato no pré-polímero devido à reticulação. Tempos de cura, intensidades de luz e pré-carga durante o processo de cura eram variados para determinar as condições ideais para a resistência adesiva máxima. O HLAA atingiu sua força de aderência máxima após 5 segundos de exposição à luz UV, ao usar uma intensidade de luz de 0,38 W/cm2 (Figura 1D). Após 5 segundos de exposição à luz UV, o HLAA tinha aproximadamente a metade da resistência adesiva de CA e era aproximadamente três vezes mais forte que o vedante de fibrina comercialmente disponível (Figura 1C).

[00175] As redes do HLAA foram avaliadas através de FTIR antes e após 5 segundos de cura UV. A intensidade do pico em 1635 cm-1, correspondente à absorção dos grupos de acrilato, diminui mediante a exposição à luz UV. Mediante a variação da intensidade de luz, nenhuma grande diferença na resistência adesiva foi observada (Figura 5A). Assim, uma intensidade da luz de 0,38 W/cm2 foi selecionada. Além disso, aumentar a pré-carga estava correlacionado com um aumento na resistência adesiva (Figura 5B), provavelmente devido ao deslocamento de água e contato reforçado entre a superfície do tecido e emplastro. Uma força compressiva de 3N foi selecionada tendo em conta a capacidade de aplicar esta in vivo para assegurar o contato apertado entre emplastro e tecido durante o processo de cura.

[00176] A versatilidade do HLAA foi explorada para materiais de emplastro disponíveis clinicamente. Após 5 segundos de cura, as forças de aderência de tração medidas contra o tecido cardíaco fresco foram menores para estes materiais do que para enxertos de PGSU (Figura 1D). Isto é provavelmente devido à cura ineficiente do HLAA na configuração destes materiais tendo transparência de luz UV inferior em comparação com PGSU (Figura 6). Isso foi superado ao aumentar o tempo de cura de 5 a 30 segundos para alcançar a resistência adesiva semelhante aos enxertos de PGSU (Figura 1D).

[00177] Uma grande vantagem de empregar um adesivo curável in situ é a possibilidade de ativá-lo com um estímulo externo uma vez corretamente posicionado. No entanto, ao navegar para o sítio pretendido, esmaecimento adesivo pode ocorrer mediante contato com sangue ou outros fluidos e potencialmente comprometer sua eficiência. Isto é especialmente relevante se enxertos revestidos de adesivo são expostos ao fluxo de sangue, por exemplo, dentro das câmaras do coração. Assim, a resistência de enxertos revestidos de CA e HLAA foi avaliada em uma montagem experimental que imitava a exposição dinâmica ao sangue antes do teste de aderência. CA é ativado imediatamente mediante contato com sangue, perdendo sua capacidade de aderir ao seu substrato pretendido (Figura 1E). Em contraste, após a exposição do pré-polímero de HLAA ao sangue fluindo, nenhum esmaecimento ou mudança significativa na resistência à aderência foi observada (Figura 1E). Isto foi verificado ao medir a espessura do pré-polímero de HLAA antes e após exposição ao sangue (vide Figura 7).

Exemplo 2. Propriedades de derivados de HLAA com estrutura principal de PGS variável Materiais e Métodos

[00178] O desempenho de PGDo acrilado (PGDoA) e PGSu acrilado (PGSu) (Figura 8) foi avaliado através de testes de tração e comparado aos resultados obtidos para o polímero acrilado derivado de glicerol e ácido sebácico (HLAA), como descrito acima.

Resultados

[00179] Aderência de tração significativa foi alcançada para todos os derivados, indicando que polímeros hidrofóbicos adesivos podem ser alcançados para estruturas principais de pré-polímero diferentes, como mostrado na Figura 9.

Exemplo 3. Propriedades de derivados de HLAA com grupos funcionais de acrilatos variáveis Materiais e Métodos

[00180] O desempenho de PGS acrilado usando grupos de metacroloíla ("MA"), cinamoíla ("CA") e crotonoíla ("CinA"), mostrados na Figura 10, foi avaliado através de testes de tração e comparado aos resultados obtidos para o polímero acrilado derivado de glicerol e ácido sebácico (HLAA), usando os métodos descritos acima.

Resultados

[00181] Aderência de tração significativa foi alcançada para todos os derivados, indicando que polímeros hidrofóbicos adesivos podem ser alcançados para produtos químicos derivados de acrilato, como demonstrado na Figura 11.

Exemplo 4. Propriedades de derivados de HLAA com gruposfuncionais de vinila variáveis Materiais e Métodos

[00182] O desempenho de PGS vinilado usando isocianato de alila ("AI"), mostrado na Figura 12, foi avaliado como descrito acima.

Resultados

[00183] Aderência de tração significativa poderia ser alcançada após 30 segundos de luz UV na presença de 0,5% p/p de fotoiniciador, como demonstrado pela Figura 13. Aderência não foi significativa mediante a exposição a 5 segundos de luz UV, como realizada para o HLAA acrilado (linha pontilhada)

Exemplo 5 Avaliação da interação do HLAA e tecidos biológicos Materiais e Métodos

[00184] Testes de aderência do HLAA contra lamelas funcionalizadas com colágeno foram realizados para a compreensão de como o HLAA interage e adere à superfície do tecido. A aderência do HLAA sobre o colágeno de vidro funcionalizado (BD biosciences) foi examinada através de teste de tração, como descrito acima. Superfícies de vidro sem modificações serviram como um controle. Além disso, enxertos revestidos de HLAA foram anexados ao tecido epicárdico de porco fresco e coloração por tricrômico de Masson (MT) foi realizada para caracterizar a interface tecido-material.

Resultados

[00185] O HLAA the mostrou forte aderência contra lâminas revestidas de colágeno (Figura 14). A interação do HLAA com colágeno foi adicionalmente confirmada ex vivo através de coloração por Masson & Tricrômico (MT) da interface entre o adesivo de HLAA e tecido cardíaco, bem como por microscopia eletrônica de varredura. Epicárdio tem uma camada de colágeno que se conecta fisicamente à camada adesiva de HLAA.Comportamento semelhante foi observado para a camada adventícia da artéria carótida suína. A contribuição da ligação covalente entre os radicais gerados durante o processo de cura e grupos funcionais presentes na superfície do tecido não pode ser desconsiderada; no entanto, o emaranhamento observado entre o HLAA e colágeno sugere que o entrelaçamento pode desempenhar um papel importante.

[00186] A resistência adesiva em função da espessura média do emplastro de HLAA também foi avaliada. Os resultados são mostrados na Figura 7. Aderência máxima foi obtida quando uma camada de 200 pm de espessura de HLAA foi aplicada ao emplastro e ao aumentar a espessura de HLAA não teve impacto na aderência.

Exemplo 6. Estudo de biocompatibilidade in vivo Materiais e Métodos

[00187] Ecocardiografia pré-operatória (Sistema VEVO® 2100, VisualSonics Inc.) foi realizada. Realizou-se uma toracotomia anterior esquerda no 4° espaço intercostal para ter acesso ao ventrículo esquerdo (LV), Após abrir o pericárdio, um emplastro de PGSU revestido de HLAA (diâmetro = 6 mm) foi anexado ao epicárdio. Ao ativar o HLAA com luz UV, o emplastro foi pressionado contra a superfície epicárdica com a guia de luz e um cilindro de vidro borossilicato interposto. Enxertos revestidos de CA foram usados como controle positivo. Em pontos de tempo de sobrevivência definidos (7 e 14 dias, n=8 para o HLAA e n=7 para CA), ecocardiografia foi realizada e os animais foram sacrificados. Corações foram explantados, fixados em 4% de paraformaldeído (PFA) e hematoxilina e eosina (H&E) e coloração por MT foi realizada.

[00188] Para avaliar a biocompatibilidade e o potencial adesivo do HLAA sob condições úmidas e dinâmicas, enxertos de PGSU foram revestidos com o HLAA e anexados ao epicárdio do coração em um modelo de rato in vivo.

Resultados

[00189] Enxertos revestidos de HLAA e CA foram anexados com êxito à superfície epicárdica do coração de rato em todos os casos (PGSA: n=8; CA: n=7). Reposicionamento de emplastro não era possível no caso de CA porque cura imediatamente mediante contato com a água. Em contraste, devido à sua aderência "sob demanda" através de polimerização mediante exposição à luz UV, os enxertos revestidos de HLAA podem ser reposicionados in situ antes da ativação.

[00190] Após 7 dias de implantação, 100% dos enxertos foram anexados em ambos os grupos (n=3). Após 14 dias de implantação, o grau de necrose e inflamação foi significativamente menor no grupo de HLAA em comparação ao grupo de CA, com base na análise de seções de tecido manchado com H&E (Figuras 15A e 15B). A natureza da reação inflamatória foi semelhante nos dois grupos. Havia predominantemente linfócitos e macrófagos cercando os enxertos em 7 e 14 dias. Em contraste com o CA, o infiltrado foi reduzido em tamanho em 14 dias para o HLAA. Função cardíaca, determinada por ecocardiografia, não mudou ao longo do estudo para ambos os grupos.

Exemplo 7. Fechamento funcional de defeitos da parede Ventricular Esquerda transmural Materiais e Métodos

[00191] Para avaliar adicionalmente o potencial adesivo do HLAA, em particular sua capacidade de alcançar uma vedação hemostática sob condições dinâmicas na presença de sangue e pressões sistêmicas, utilizou-se um modelo de rato in vivo de um defeito da parede Ventricular Esquerda (LV) transmural.

[00192] Ecocardiografia pré-operatória, anestesia e preparação cirúrgica foram realizados como descrito acima. Após a exposição da LV, um defeito da parede LV transmural foi criado usando um perfurador de 2 mm (INTEGRA™ Miltex®). Antes da criação do defeito, uma sutura em bolsa de tabaco foi aplicada na posição desejada para impedir hemorragias. Os defeitos foram fechados com um emplastro de PGSU revestido de HLAA (diâmetro = 6 mm). Posteriormente, a sutura em bolsa de tabaco foi removida. Em alguns casos, um selo hemostático imediato não foi alcançado porque o emplastro não foi exatamente centrado exatamente sobre o defeito e sangramento nas bordas do emplastro foi observado. Para alcançar uma vedação completa, cola adicional foi aplicada às bordas do emplastro usando uma ponta de pipeta e então curada por 5 segundos. Um grupo separado de animais foi submetido a fechamento de sutura em bolsa de tabaco do defeito da parede LV sem o HLAA. Ecocardiografia e eutanásia pós-operatória foram realizadas após 7, 28, 90 e 180 dias (HLAA: n=6 por 7, 28 e 90 dias, n=4 por 180 dias; CA: n=5 por 7 dias, n = 3 por 28 e 180 dias e n=4 por 90 dias). Corações foram explantados, fixados em 4% de PFA e coloração por H&E e MT foi realizada.

Resultados

[00193] Enxertos revestidos de HLAA foram usados para fechar defeitos de parede LV em um grupo de animais, e isto foi comparado ao fechamento baseado em sutura convencional em um grupo de controle. Fechamento imediato com êxito do defeito da parede LV transmural foi obtido em 17 de 19 animais que receberam o emplastro revestido de HLAA, com um animal adicional morrendo de complicações hemorrágicas no quarto dia pós-operatório. As 3 instâncias onde o emplastro não foi fixado resultaram em parte da incapacidade em centralizar o pequeno emplastro (6 mm de diâmetro) sobre o defeito de 2 mm rapidamente em movimento. A taxa de coração de ratos é 6-7 vezes maior que aquela dos humanos, complicando a aplicação do emplastro, que não deve ser um problema em seres humanos. Fechamento da ferida transmural com suturas foi bem sucedido em 14 de 15 casos.Um animal foi sacrificado devido à função LV deprimida no pós-operatório. Enquanto a análise ecocardiográfica 28 dias após a perfuração LV e fechamento revelaram uma função cardíaca reduzida na área do defeito da parede LV transmural, não havia nenhuma diferença significativa na função cardíaca global entre os grupos de sutura e enxertos revestidos de HLAA. Cicatrizes do tecido, com acúmulo de colágeno organizado, era visível em ambos os grupos como resultado dos danos no tecido durante a criação do defeito.

Exemplo 8. Anexação de um emplastro com o HLAA o septo do coração batendo Materiais e Métodos

[00194] Para demonstrar a capacidade do HLAA em ser usado na configuração de procedimentos intracardíacos do coração batendo, tais como fechamento de VSDs, uma técnica para anexar um emplastro revestido com o HLAA para o septo interventricular de um coração suíno, enquanto em um procedimento de coração batendo in vivo foi desenvolvido.

[00195] Anestesia e preparação cirúrgica foram realizados como descrito anteriormente. Brevemente, uma toracotomia esquerda no quinto ou sexto espaço intercostal foi realizada para expor o coração. Todo o procedimento foi realizado sem CPB. Ecocardiografia epicárdica 2D e 3D com uma sonda de matriz X4 em um sistema SONOS 7500 (Philips Medical Systems) foi usado para o imageamento dentro do coração batendo. Enxertos revestidos de HLAA foram anexados ao septo ventricular com uma técnica especificamente desenvolvida (SI).Dois animais foram monitorados por 4 horas pós-procedimento. Um bolus de epinefrina foi então administrado e posição de emplastro foi monitorada através da ecocardiografia para avaliar o efeito da pressão arterial e frequência cardíaca elevada sobre o desempenho do HLAA (n=2). Em seguida, os animais foram sacrificados. Outro dois animais foram monitorados por 24 horas e então sacrificados (n=2). Os corações foram explantados, fixados com 4% de PFA e coloração por H&E foi realizada.

[00196] Um sistema de distribuição de emplastro que consiste em uma armação de nitinol e um emplastro que pode ser liberado mediante a retirada dos fios de nitinol sustentando o emplastro para a armação foi usado. Para este procedimento, um ângulo de 90° para o sistema de distribuição foi introduzido para garantir a conformidade com a posição do septo com relação ao ângulo de abordagem. Enxertos de PGSU revestidos de HLAA (diâmetro = 10 mm) foram distribuídos pela armação de nitinol fina do sistema de distribuição de emplastro e anexados no septo interventricular do coração batendo.

Resultados

[00197] Anexação bem sucedida do emplastro foi alcançada em todos os 4 animais testados com este dispositivo. Após 24 horas de implantação de emplastro, nenhum deslocamento do emplastro poderia ser detectado por ecocardiografia. Em seguida à administração de epinefrina 4 horas após a colocação do emplastro, frequência cardíaca supranormal e pressões arteriais foram alcançadas: a frequência cardíaca de pico média de 186 batimentos por minuto (alcance de 173 - 200/min), e a pressão arterial sistólica de pico média de 204 mmHg (alcance: 166 - 236 mmHg; n=2). O emplastro permaneceu aderente ao tecido sob este ambiente extremamente dinâmico. Mediante a explantação do coração, verificou-se que os enxertos foram bem afixados ao septo em todos os 4 animais. A análise histopatológica revelou a formação de uma cápsula fina de fibrina em torno do emplastro após 24 horas que provavelmente ajuda a fixar adicionalmente o emplastro o no lugar.

[00198] O grau de necrose e o grau de inflamação, como marcado por uma avaliação subjetiva realizada por um patologista cego de corações explantados 7 dias e 14 dias após o implante com implantes de HLAA e CA, mostrou necrose e inflamação mínima para o HLAA, especialmente em comparação com o controle.

[00199] Exemplo 9. Fechamento de defeitos da artéria carótidacom o HLAA

Materiais e Métodos

[00200] O uso do HLAA não é limitado à anexação de enxertos para fechamento do defeito. Se o tamanho do defeito permite, o HLAA pode ser usado por si só para criar um selo à prova de vazamento. Para estudar isso, avaliou-se a resistência à pressão de ruptura in vitro do HLAA em uma artéria carótida porcina explantada.

Teste de pressão de ruptura

[00201] in vitro (n = 3) foi realizado em artérias carótidas suínas recentemente explantadas. Brevemente, uma extremidade do vaso era conectada a um controlador de seringa e um transdutor de pressão (Honeywell T&M) e o outro lado era fechado usando um plugue personalizado. Uma incisão longitudinal de 3 a 4 mm de espessura total foi feita na parede do vaso. Aincisão e parede do vaso circundante (cobrindo uma área de ~1cm2) foram então revestidas com o HLAA e posteriormente curadas por 20 segundos sem aplicação de pressão. Solução salina foi infundida a 60 ml/min e a pressão de ruptura foi registrada (eXpert 3600 Biaxial, ADMET). Para o estudo in vivo (n=4), anestesia foi realizada como descrito acima. Ultrassom com Doppler em cores da artéria carótida esquerda foi realizadoa no pré-operatório para confirmar o fluxo de sangue normal, laminar. O pescoço esquerdo recebeu então incisão, e a artéria carótida foi exposta e controlada proximalmente e distalmente com pinças vasculares. Então uma incisão longitudinal de 2mm de espessura total foi feita no vaso. A incisão foi fechada com o HLAA como descrito acima. As pinças vasculares foram então liberadas e a artéria carótida foi inspeccionada por até 10 minutos para detectar sangramento. Após 24 horas de monitoramento, ultrassom com Doppler em cores foi realizado para avaliar o fluxo sanguíneo. Posteriormente, os animais foram sacrificados, e a artéria carótida foi fixada com 4% de PFA. Coloração por H&E foi realizada em seções transversais do centro e as bordas do defeito.

[00202] O defeito (3-4 mm de comprimento) foi coberto com o pré-polímero de HLAA viscoso seguido de cura sem aplicação de pressão durante a cura. A pressão de ruptura média foi de 203,5±28,5mmHg, significativamente maior que a pressão arterial sistólica fisiológica (90 - 130 mmHg).

Resultados

[00203] Para analisar adicionalmente a capacidade do HLAA em criar uma vedação à prova de vazamentos, defeitos de 2 mm de diâmetro foram criados na artéria carótida em um modelo suíno in vivo e fechados com o HLAA sem um emplastro. Todos os animais (n=4) sobreviveram ao procedimento. Sangramento pós-operatório não foi detectado em qualquer um dos animais.Imageamento por Doppler revelou o fluxo de sangue no pós-operatório. 24 horas após o fechamento de defeito da artéria carótida, nenhuma formação de trombo foi identificada mediante explantação do vaso e o endotélio estava intacto, como confirmado pela coloração por H&E das artérias carótidas.

Exemplo 10. Avaliação do potencial trombogênico de HLAAcontendo PGSU Materiais e Métodos

[00204] O potencial trombogênico de enxertos revestidos de HLAA e PGSU e comparados a um material trombogênico, vidro, foi avaliado. Um ensaio de lactato desidrogenase foi usado para determinar a anexação de plaquetas.

[00205] Enxertos circulares (diâmetro = 12 mm) de HLAA, PGSU e vidro foram incubados com sangue suíno heparinizado por 1 h a 37 °C em um misturador de hematologia. As superfícies foram enxaguadas completamente após o contato do sangue com 50 mL de PBS e imersas em 1 ml de 2% de solução Triton X-100 por 20 min para lisar plaquetas aderentes à superfície. Então, o número de plaquetas depositadas em cada amostra foi quantificado por um ensaio de lactato desidrogenase (LDH) com um Kit de Detecção de Citotoxicidade de LDH (Promega).

Resultados

[00206] HLAA exibiu 46% menos aderência de plaquetas e enxertos de PGSU exibiram 65% menos aderência de plaquetas menos em comparação ao vidro, como mostrado pela Figura 16. Estes dados estão de acordo com relatórios anteriores para a hemocompatibilidade de PGSU.

[00207] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos neste documento têm os mesmos significados tão comumente compreendidos por um versado na técnica ao qual pertence a invenção divulgada. Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar o uso de não mais do que experimentação rotineira, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritos neste documento. Tais equivalentes destinam-se a serem englobados pelas seguintes reivindicações.

Claims (28)

1.Cola cirúrgica compreendendo um pré-polímero viscoso hidrofóbico, caracterizada pelo fato de que em que o pré-polímero é um poliéster de fórmula (-A-B-)n, em que A é derivado de uma fração de poliol substituído ou insubstituído e B é derivado de um diácido substituído ou não-substituído e n representa um número inteiro maior do que 1; em que o pré-polímero compreende uma pluralidade de cadeias principais poliméricas que são ativadas com grupos funcionais compreendendo grupos de vinil substituídos ou insubstituídos, em que o grau de ativação da pluralidade de cadeias principais poliméricas é de cerca de 0,2 a cerca de 0,9, em que os grupos funcionais na pluralidade de cadeias principais poliméricas são reticuláveis por exposição a um estímulo selecionado a partir do grupo consistindo em luz, calor e um iniciador químico, em que o pré-polímero tem um peso molecular médio entre cerca de 1.000 e menos do que 20.000 Daltons, em que a reticulação do pré-polímero não é iniciada por fluidos corporais, e em que o pré-polímero, quando reticulado, apresenta uma resistência adesiva de tração de 90° que é maior do que 1,5 N/cm2. 2 Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grupos de vinil substituídos ou insubstituídos são grupos acrilato substituídos ou insubstituídos.

2. Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grupos de vinil substituídos ou insubstituídos são grupos acrilato substituídos ou insubstituídos.

3.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grau de ativação é de cerca de 0,3 a cerca de 0,8.

4.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio do pré-polímero é de cerca de 3.000 Daltons a cerca de 10.000 Daltons.

5.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a viscosidade do pré-polímero é de cerca de 0,5 a cerca de 100 Pa’s.

6.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo consistindo em trióis, tetraóis e polióis mais elevados.

7.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que A é um triol e o triol é glicerol.

8.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diácido substituído ou insubstituído é um diácido alifático selecionado a partir do grupo consistindo em ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico e diácidos com mais de 10 carbonos.

9.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os grupos acrilato substituídos ou insubstituídos compreendem

em que, R1 representa metil ou hidrogênio.

10.Poliéster reticulado preparado a partir da cola cirúrgica conforme definida na reivindicação 1, o poliéster reticulado caracterizado pelo fato de que compreende uma densidade de reticulação de pelo menos cerca de 10%.

11.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a força de adesão úmida a um substrato úmido é de pelo menos 1,5 vezes maior do que a força de adesão úmida do pré-polímero.

12.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o substrato úmido é um tecido.

13.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a força de adesão úmida do poliéster reticulado é maior do que 1,5 N/cm2.

14.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser elástico com uma tensão de compressão máxima acima de 30%.

15.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser elástico com um módulo de compressão máxima acima de 0,5 Mpa.

16.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a força adesiva do poliéster reticulado não é substancialmente alterada quando o poliéster reticulado for aderido a um substrato úmido na presença de sangue e em contato com sangue por 5 minutos.

17.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que tem uma pressão de ruptura de acima de 150 mmHg.

18.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é capaz de aderir a um substrato dinâmico por um período de pelo menos 7 dias.

19.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é capaz de transmitir pelo menos 5% da luz UV incidente.

20.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser biocompatível e biodegradável.

21.Poliéster reticulado, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende uma densidade de reticulação de pelo menos de cerca de 15%.

22.Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro recipiente compreendendo a cola cirúrgica conforme definida na reivindicação 1, e um segundo recipiente compreendendo um fotoiniciador.

23.Emplastro, caracterizado pelo fato de que compreende a cola cirúrgica conforme definida na reivindicação 1.

24.Emplastro, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a cola cirúrgica está em uma superfície do remendo.

25.Emplastro, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um fotoiniciador.

26.Emplastro, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser transparente ao comprimento de onda de radiação para ativar o fotoiniciador.

27.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grupos de vinil substituídos ou insubstituídos são selecionados a partir do grupo consistindo em grupos acrilato substituídos ou insubstituídos, éster de vinil, carbamatos de vinil, vinil cetonas, vinil amida, vinil carbonato, grupos de vinil éter e grupos de alil.

28.Cola cirúrgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grau de ativação é de cerca de 0,4 a cerca de 0,6.