ES2909877T3 - Composición adhesiva - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende: un prepolímero activado que comprende una unidad polimérica de fórmula general (-A-B-)n, en la que A representa un éster sustituido o no sustituido, B representa un éster de ácido sustituido o no sustituido que comprende al menos dos funciones éster de ácido; y n representa un número entero superior a 1; en la que el prepolímero activado es un prepolímero acrilado o un prepolímero vinilado, y en la que la composición comprende un compuesto anhídrido.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición adhesiva

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición, un método para fabricar la composición, un método para curar la composición, una composición curada que se puede obtener a partir de la misma y la composición para usar en métodos.

Antecedentes de la invención

La cirugía a corazón abierto generalmente confía en un cierre basado en suturas o en la unión de estructuras cardiovasculares. Sin embargo, esto puede ser técnicamente desafiante debido a la fragilidad del tejido de un bebé y a un tejido enfermo o dañado de un adulto, lo que lleva a tiempos quirúrgicos más prolongados, mayor riesgo de complicaciones de sangrado o dehiscencia y, por lo tanto, peores resultados. Además, se requiere una derivación cardiopulmonar (CPB) para la cirugía a corazón abierto, y esto tiene efectos adversos significativos, que incluyen una respuesta inflamatoria y posibles complicaciones neurológicas.

Si bien las intervenciones basadas en catéteres para el cierre de defectos cardíacos, como los defectos del tabique auricular y ventricular (ASD y VSD), han surgido recientemente en un esfuerzo por reducir la invasividad de los procedimientos, quedan desafíos importantes para asegurar los dispositivos dentro del corazón que late. Específicamente, la fijación de dispositivos para el cierre basado en catéter de defectos del tabique cardíaco se basa actualmente en medios mecánicos de agarre del tejido. Esto puede causar lesiones en estructuras críticas, como válvulas cardíacas o tejido de conducción especializado. Además, si existen bordes de tejido inadecuados aproximadamente los defectos, la prótesis puede desprenderse, dañando las estructuras vecinas y también dejando defectos residuales, limitando la aplicación del dispositivo. Por lo tanto, dichos métodos solo pueden aplicarse en pacientes seleccionados, de acuerdo con la ubicación anatómica y la forma geométrica del defecto.

Los adhesivos tisulares blandos y adaptables que curan rápidamente, tienen una fuerza adhesiva significativa, son biocompatibles y funcionan en presencia de sangre, ofrecen una solución potencial. Podrían usarse para unir superficies de tejido o dispositivos protésicos al tejido sin necesidad de atrapamiento o fijación mecánica, evitando así la compresión y erosión del tejido, y también pueden usarse en procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos. Dichos materiales podrían encontrar una amplia gama de aplicaciones no solo en la reparación cardíaca mínimamente invasiva, sino también en la reparación de tejidos blandos potencialmente con cicatrices y daños mínimos. Por ejemplo, en cirugía vascular, la anastomosis basada en suturas no siempre da como resultado un sello hemostático instantáneo y puede crear irregularidades en el endotelio que predisponen a la trombosis. Además, la presencia de suturas permanentes puede causar una reacción de cuerpo extraño con mayor inflamación y cicatrización en el sitio de reparación, lo que puede aumentar el riesgo de oclusión tardía del vaso. Los adhesivos tisulares podrían lograr dichas reparaciones con un sellado instantáneo y con una mínima cicatrización o daño tisular.

Un adhesivo tisular ideal, especialmente para aplicaciones cardiovasculares y/o gastrointestinales, debe tener la mayoría de las siguientes propiedades: (1) viscosidad óptima o propiedades similares a los líquidos antes del curado para permitir una fácil aplicación en un área deseada mientras se retiene en el sitio de aplicación, (2) lavado mínimo por fluidos corporales y activación solo cuando se desee para facilitar su suministro y reposicionamiento de dispositivos implantados durante procedimientos mínimamente invasivos, (3) fuerza adhesiva significativa, especialmente en presencia de sangre y/u otros fluidos corporales, (4) capacidad para resistir las cargas mecánicas de la adherencia a tejido altamente móvil, por ejemplo, contracciones del corazón, o pulsaciones en vasos grandes, (5) capacidad para formar un sello hemostático, (6) respuesta inflamatoria mínima y (7) biodegradabilidad, que es especialmente importante para aplicaciones pediátricas ya que las consecuencias a largo plazo de materiales extraños en el cuerpo en crecimiento son inciertas.

Desafortunadamente, los adhesivos actualmente disponibles clínicamente, tales como el cianoacrilato (CA) de grado médico o el sellador de fibrina, se lavan o curan fácilmente en condiciones húmedas dinámicas, son tóxicos y, por lo tanto, no se pueden usar internamente y/o exhiben propiedades adhesivas débiles de modo que no pueden resistir las fuerzas dentro de las cámaras cardíacas y los principales vasos sanguíneos. Además, muchos de estos adhesivos exhiben propiedades de activación que hacen que los ajustes finos o el reposicionamiento de los dispositivos sean muy difíciles. Además, muchos adhesivos en desarrollo logran la adherencia al tejido solo a través de la reacción química con los grupos funcionales en la superficie del tejido y, por lo tanto, se vuelven ineficaces en presencia de sangre.

Se han explorado alternativas al cianoacrilato. El documento US 8143042 B2 describe elastómeros biodegradables preparados mediante el entrecruzamiento de un prepolímero que contiene grupos funcionales entrecruzables, tal como los grupos acrilato. También divulga que es deseable aumentar el número de grupos hidroxilo libres en el polímero para aumentar la adhesividad del polímero. El aumento del número de grupos hidroxilo en la cadena principal también conduce a una mayor solubilidad por hidrofobicidad en soluciones fisiológicas. Esto sugiere que el mecanismo primario de adherencia del polímero es de interacciones químicas entre los grupos funcionales, por ejemplo, los grupos hidroxilo libres en el polímero y el tejido al cual se aplican. Sin embargo, este tipo de interacción química se vuelve ineficaz en presencia de fluidos corporales, especialmente sangre, como se muestra en Artzi et al., Adv. Mater. 21, 3399-3403 (2009).

De manera similar, Mahdavi, et al., 2008, PNAS, 2307-2312, describe un polímero elastomérico con nanomodelado y propone aplicar una capa delgada de dextrano oxidado con funciones aldehído (DXTA) para aumentar la fuerza de adherencia del adhesivo al promover el entrecruzamiento covalente entre el grupo aldehído terminal en DXTA con grupos amina en proteínas de tejido.

Este mecanismo de adherencia basado esencialmente en la unión covalente entre los radicales generados durante el proceso de curado y los grupos funcionales del tejido tiene varias limitaciones. El uso de adhesivos con química reactiva requiere que las superficies de los tejidos se sequen antes de la aplicación del prepolímero, lo que dificulta su uso en aplicaciones cardíacas, tales como durante procedimientos de emergencia. Además, la química reactiva puede desnaturalizar proteínas o tejidos y promover una reacción inmunitaria indeseable, tal como una inflamación local que puede provocar el rechazo del adhesivo. Además, la química reactiva que solo se une a la superficie del tejido probablemente tendría una menor adherencia ya que la interfaz sería más distinta y, por lo tanto, habría una falta de coincidencia en las propiedades mecánicas en la interfaz entre el pegamento y el tejido.

Los poliésteres entrecruzados elastoméricos se divulgan en el documento US 20130231412 A1. Los polímeros biodegradables se divulgan en el documento US 7722894 B2. Los artículos adhesivos se divulgan en los documentos WO2009067482 A1 y WO2014190302 A1. El pegamento quirúrgico resistente a la sangre se describe en "A Blood-Resistant Surgical Glue for Minimally Invasive Repair of Vessels and Heart Defects", Sci Transl Med, 8 de enero de 2014: vol. 6, número 218, pág. 218ra6, Nora Lang, María Pereira et al. y el documento WO2014190302 A1. El documento US 2014/147472 divulga una composición bioadhesiva que incluye una matriz polimérica y al menos un polímero bioadhesivo sintético transportado por la matriz polimérica. Sin embargo, todavía existe la necesidad de un sellador/adhesivo tisular mejorado y comercialmente viable que se pueda aplicar fácilmente en el sitio deseado, que permanezca en el sitio deseado antes del curado y que no sea eliminado por los fluidos corporales, que sea biocompatible (no tóxico), y que exhiba fuertes fuerzas adhesivas, tales como las que se encuentran dentro de las cámaras cardíacas y los principales vasos sanguíneos, incluso en presencia de fluidos corporales, tales como la sangre.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición que comprende:

un prepolímero activado que comprende una unidad polimérica de fórmula general (-A-B-)n, en la que A representa un éster sustituido o no sustituido, B representa un éster ácido sustituido o no sustituido que comprende al menos dos funciones éster de ácido; y n representa un número entero superior que 1; en la que el prepolímero activado es un prepolímero acrilado o un prepolímero vinilado, y en la que la composición comprende un compuesto anhídrido.

La presente invención también proporciona un método para fabricar la composición de acuerdo con la presente invención.

La presente invención proporciona además un método para curar la composición de acuerdo con la presente invención, que comprende curar la composición con un estímulo, por ejemplo, luz en presencia de un fotoiniciador.

La presente invención también proporciona una composición curada que se puede obtener mediante el método de curado de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con una realización preferida, dicha composición curada es un adhesivo, es decir, es capaz de unirse fuertemente a una superficie o unir una superficie a otra.

La presente invención proporciona además la composición de acuerdo con la presente invención para uso en el pegado o sellado de tejidos o para usar en adherencia de tejidos a la superficie de un dispositivo médico.

En el presente documento se divulga, y no de acuerdo con la invención, un método para adherir tejido, comprendiendo el método aplicar la composición de acuerdo con la presente invención a la superficie del tejido y curar la composición.

En el presente documento se divulga, y no de acuerdo con la invención, un método para adherir tejido a la superficie de un dispositivo médico, comprendiendo el método aplicar la composición de acuerdo con la presente invención a la superficie del tejido y/o dispositivo médico y curar la composición. Un dispositivo médico puede adherirse a otro dispositivo médico, o partes de dispositivos médicos pueden adherirse entre sí en el ensamblaje de un dispositivo médico.

Breve descripción de las Figuras

La Figura 1 es un gráfico que muestra el cambio en el peso molecular promedio en peso (Pm) a lo largo del tiempo para las composiciones de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 es un gráfico que muestra el cambio en el contenido de anhídrido asimétrico a lo largo del tiempo para las composiciones de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 es un gráfico que muestra el cambio en el contenido de anhídrido total a lo largo del tiempo para las composiciones de acuerdo con la presente invención.

La Figura 4 es un gráfico que muestra Pm en solución y después de la extracción (seco) para composiciones de acuerdo con la presente invención.

La Figura 5 es un gráfico que muestra el contenido de anhídridos asimétricos y el contenido total de anhídridos para composiciones secas de acuerdo con la presente invención.

La Figura 6 es un gráfico que muestra la adherencia de las composiciones de acuerdo con la presente invención. La Figura 7 es un gráfico que muestra el desempeño de rompimiento para composiciones de acuerdo con la presente invención y para ejemplos comparativos.

La Figura 8 es un gráfico que muestra la correlación entre las propiedades adhesivas y el contenido de anhídrido para las composiciones de acuerdo con la presente invención.

La Figura 9 es un gráfico que muestra la adherencia de diferentes lotes producidos utilizando un método de acuerdo con la presente invención.

La Figura 10 es un gráfico que muestra la adherencia a lo largo del tiempo producida utilizando un método de acuerdo con la presente invención.

La Figura 11 es un gráfico que muestra las propiedades adhesivas para la composición de acuerdo con la presente invención que incluye anhídridos no injertados, en comparación con el dopaje del monómero de anhídrido metacrílico. La Figura 12 es un gráfico que muestra las propiedades adhesivas para la composición de acuerdo con la presente invención que incluye anhídridos no injertados, en comparación con el dopaje de monómeros de acrilato o anhídrido.

Descripción detallada de la invención

Prepolímero

El prepolímero de acuerdo con la presente invención comprende una unidad polimérica de fórmula general (-A-B-)n, en la que A representa un éster sustituido o no sustituido, B representa un ácido o éster de ácido sustituido o no sustituido que comprende al menos dos funciones ácido o éster de ácido; y n representa un número entero superior que 1.

El componente A puede derivarse de un poliol, tal como un diol, triol, tetraol o superior. Los polioles adecuados incluyen dioles, tales como alcanodioles; trioles, tales como glicerol, trimetilolpropano, trietanolamina; tetraoles, tales como eritritol, pentaeritritol; y polioles superiores, tales como sorbitol. También se pueden usar dioles insaturados, tales como tetradeca-2,12-dieno-1,14-diol, u otros dioles que incluyen dioles macromonoméricos tales como, por ejemplo, óxido de polietileno y N-metildietanolamina (MDEA). Preferiblemente, el poliol es glicerol sustituido o no sustituido. El componente B puede derivarse de un poliácido, tal como un diácido o un ácido de orden superior. Se puede utilizar una amplia variedad de diácidos o ácidos de orden superior. Ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido glutárico (5 carbonos), ácido adípico (6 carbonos), ácido pimélico (7 carbonos), ácido sebácico (8 carbonos) y ácido azelaico (9 carbonos). Los ejemplos de diácidos de cadena larga incluyen diácidos que tienen más de 10, más de 15, más de 20 y más de 25 átomos de carbono. También se pueden usar diácidos no alifáticos. Por ejemplo, las versiones de los diácidos anteriores que tienen uno o más enlaces dobles se pueden usar para producir copolímeros de polioldiácido. Preferiblemente, el diácido es ácido sebácico sustituido o no sustituido.

Los polímeros a base de poliol descritos en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos 2011­ 0008277, la patente de los Estados Unidos n.° 7,722,894 y la patente de los Estados Unidos n.° 8,143,042 también se pueden utilizar como prepolímeros para formar materiales poliméricos elastoméricos.

Se pueden incorporar a la cadena de carbono varios sustituyentes, tales como aminas, aldehídos, hidrazidas, acrilatos y grupos aromáticos. Los ejemplos de diácidos aromáticos incluyen ácido tereftálico y carboxifenoxipropano. Los diácidos también pueden incluir sustituyentes. Por ejemplo, se pueden usar grupos reactivos como aminas e hidroxilos para aumentar el número de sitios disponibles para el entrecruzamiento. Se pueden utilizar aminoácidos y otras biomoléculas para modificar las propiedades biológicas. Pueden usarse grupos aromáticos, grupos alifáticos y átomos de halógeno para modificar las interacciones entre cadenas dentro del polímero.

El prepolímero puede comprender además una cadena principal de poliamida o de poliuretano. Por ejemplo, se puede usar poliamina (que comprende dos o más grupos amino) para reaccionar con poliácido junto con poliol o después de reaccionar con poliol. Los ejemplos de poli(éster amida) incluyen los descritos en Cheng et al., Adv. Mater. 2011, 23, 1195-11100. En otros ejemplos, los poliisocianatos (que comprenden dos o más grupos isocianato) pueden usarse para reaccionar con poliácido junto con poliol o después de reaccionar con poliol. Los ejemplos de uretanos de poliéster incluyen los descritos en el documento US2013231412.

El peso molecular promedio en peso del prepolímero, medido por cromatografía de permeación en gel equipada con un índice de refracción, puede ser de aproximadamente 1,000 Daltons hasta aproximadamente 1,000,000 Daltons, de aproximadamente 1,000 Daltons hasta aproximadamente 1,000,000 Daltons, preferiblemente de aproximadamente 2.000 Daltons hasta aproximadamente 500,000 Daltons, más preferiblemente de aproximadamente 2,000 Daltons a aproximadamente 250,000 Daltons, lo más preferiblemente de aproximadamente 2,000 Daltons a aproximadamente 100.000 Daltons. El peso molecular promedio en peso puede ser inferior a aproximadamente 100,000 Daltons, inferior a aproximadamente 75,000 Dalton, inferior a aproximadamente 50,000 Dalton, inferior a aproximadamente 40,000 Daltons, inferior a aproximadamente 30,000 Dalton o inferior a aproximadamente 20,000 Dalton. El peso molecular promedio en peso puede ser de aproximadamente 1,000 Daltons a aproximadamente 10,000 Daltons, de aproximadamente 2,000 Daltons a aproximadamente 10,000 Daltons, de aproximadamente 3,000 Daltons a aproximadamente 10,000 Daltons, de aproximadamente 5,000 Daltons a aproximadamente 10,000 Daltons. Preferiblemente, es de aproximadamente 3,000 Daltons.

El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento significa dentro del 10%, preferiblemente dentro del 8% y más preferiblemente dentro del 5% de un valor o intervalo dado. De acuerdo con una realización específica, "aproximadamente X" significa X, cuando X se refiere al valor o intervalo.

El prepolímero puede tener una polidispersidad, medida mediante cromatografía de permeación en gel equipada con un índice de refracción, por debajo de 20.0, más preferiblemente por debajo de 10.0, más preferiblemente por debajo de 5.0 e incluso más preferiblemente por debajo de 2.5. Preferiblemente, es de aproximadamente 2.5.

El prepolímero puede tener una viscosidad en estado fundido a 80°C entre 100 y 2,000 cP, más preferiblemente entre 200 y 1,000 cP e incluso más preferiblemente entre 300 y 500 cP.

El prepolímero puede tener un índice de acidez entre 1 y 200 mg de KOH/g de polímero, más preferiblemente entre 10 y 100 mg de KOH/g de polímero, e incluso más preferiblemente entre 50 y 100 mg de KOH/g de polímero. Preferiblemente, es de aproximadamente 80 mg de KOH/g de polímero

Las proporciones molares del poliol con respecto al poliácido en el prepolímero pueden ser 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1. Las relaciones molares de poliol con respecto al poliácido también pueden ser 2:3, 3:2, 3:4 o 4:3. El polímero también puede ser el resultado de una mezcla de dos o más relaciones diferentes.

Prepolímero activado

El prepolímero de la presente invención está activado. Se activa introduciendo grupos funcionales que pueden reaccionar o experimentar reacción para formar entrecruzamientos. El prepolímero se activa haciendo reaccionar uno o más grupos funcionales en la cadena principal del prepolímero con uno o más grupos funcionales que pueden reaccionar o experimentar reacción para formar entrecruzamientos que dan como resultado un polímero curado. El prepolímero activado es un prepolímero o acrilado o un prepolímero vinilado.

Los grupos funcionales adecuados para ser activados en la cadena principal del prepolímero incluyen grupos hidroxilo, grupos de ácido carboxílico, aminas y combinaciones de los mismos, preferiblemente hidroxilo y/o ácido carboxílico. Los grupos hidroxilo o ácido carboxílico libres en el prepolímero se pueden activar mediante la funcionalización de los grupos hidroxilo con una fracción que puede formar un enlace cruzado entre las cadenas del polímero. Los grupos que se activan pueden ser grupos hidroxilo o ácido carboxílico libres en las fracciones A y/o B en el prepolímero.

Los grupos hidroxilo o carboxílico libres pueden funcionalizarse con grupos vinilo. Los grupos vinilo pueden introducirse por vinilación o acrilación. De acuerdo con la presente invención, los grupos vinilo contienen la siguiente estructura -CR-FCR2R3 en la que R1, R2, R3 son independientemente unos de otros, seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo, etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo.

Preferiblemente, el grupo funcional es o contiene un grupo acrilato. De acuerdo con la presente invención, los grupos acrilato son fracciones que contienen un grupo acriloílo sustituido o no sustituido. El acrilato puede contener el siguiente grupo: -C(=O)-Cr -i=CR2R3, en el que R1, R2, R3 son independientemente unos de otros, seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo.

Preferiblemente, R1, R2 y R3 son H; o R1 es CH3, R2 y R3 son H; o R1 y R2 son H y R3 es CH3; o R1 y R2 son H y R3 es fenilo.

Los grupos vinilo también se pueden incorporar en la cadena principal del prepolímero usando grupos carboxilo libres en el prepolímero. Por ejemplo, el metacrilato de hidroxietilo se puede incorporar a través de los grupos COOH del prepolímero usando química de activación de carbonil diimidazol.

El grado de activación puede variar y puede ser de 0.2 a 0.9 mol/mol de poliácido o poliol, preferiblemente de 0.3 a 0.8 mol/mol de poliácido o poliol y más preferiblemente de 0.4 a 0.6 mol/mol de poliácido o poliol, tal como 0.5 mol/mol de poliácido o poliol para lograr propiedades óptimas de desempeño de rompimiento a temperatura ambiente o temperatura elevada hasta 40°C, preferiblemente 37°C. Lo más preferido es que el grado de activación sea el descrito anteriormente y el grupo funcional reactivo sea acrilato, es decir, el grado de acrilación como el anterior.

El prepolímero activado tiene preferiblemente la fórmula general (I):

en la que n y p representan cada uno independientemente un numero entero igual o superior que 1, y en la que R2 en cada unidad individual representa hidrógeno o una cadena polimérica o -C(=O)-CR3=CR4R5, en la que R3, R4, R5 son independientemente unos de otros, seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo.

Preferiblemente, R3, R4 y R5 son H; o R3 es CH3, R4 y

son H; o R3 y R4 son H y R5 es CH3; fenilo.

Preferiblemente, p es un número entero de 1 a 20, más preferiblemente de 2 a 10, incluso más preferiblemente de 4 a 10. Es más preferido cuando p = 8.

El prepolímero preferido tiene la siguiente estructura:

en la que n representa un número entero igual o superior que 1.

El prepolímero activado se puede hacer reaccionar además con uno o más materiales adicionales para modificar los enlaces cruzados entre las cadenas de polímero. Por ejemplo, antes o durante el curado/entrecruzamiento, uno o más hidrogeles u otros precursores oligoméricos, monoméricos o poliméricos (por ejemplo, precursores que pueden modificarse para contener grupos acrilato) tales como poli(etilenglicol), dextrano, quitosano, ácido hialurónico, alginato, otros precursores basados en acrilato que incluyen, por ejemplo, ácido acrílico, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilonitrilo, n-butanol, metacrilato de metilo, anhídrido acrílico, anhídrido metacrílico y TMPTA, trimetacrilato de trimetilolpropano, trimetacrilato de pentaeritritol, tetrametacrilato de pentaeritritol, dimetacrilato de etilenglicol, pentaacrilato de dipentaeritritol, Bis-GMA (metacrilato glicidal de bisfenol A) y TEGDMA (dimetacrilato de trietilenglicol), acrilato de sacarosa; otros precursores a base de tiol (monoméricos o poliméricos); otros precursores a base de epoxi; y combinaciones de los mismos, se pueden hacer reaccionar con el prepolímero acrilado, por ejemplo, acrilato de sebacato de poliglicerol (PGSA).

El prepolímero activado puede fabricarse en presencia y/o mezclarse con un agente colorante. Los ejemplos preferidos de agentes colorantes son los recomendados por la FDA para su uso en dispositivos médicos, productos farmacéuticos o cosméticos. Véase http://www.fda.gov/ForIndustry/ColorAdditives/ColorAdditiveInventories/.

Prepolímero activo que comprende anhídridos injertados

El compuesto anhídrido de la composición de acuerdo con la presente invención puede generarse a partir de la activación del prepolímero, por ejemplo mediante la reacción de cloruro de acriloílo (AcCl) y ácidos carboxílicos libres.

Un ejemplo de tal anhídrido tiene la fórmula general (II):

en la que p y n representan cada uno individualmente un número entero igual o superior que 1; en la que R6 y R6’, en cada unidad individual son independientes y pueden ser una cadena polimérica o R6 y R6' en cada unidad individual son independientes y pueden ser -C(=O)-CR3=RC4R5, en la que R3, R4, R5 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo; o R6 y R6' en cada unidad individual son independientes y pueden ser grupos alquilo, arilo, heterociclos, cicloalquilo, heterociclos aromáticos, multicicloalquilo, éster, éter, haluro, ácido carboxílico, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, amido, carbamoílo, tioéter, tiol, alcoxi o ureidos.

Preferiblemente, p es un número entero de 1-20, más preferiblemente de 2-10, incluso más preferiblemente de 4-10. Es más preferido cuando p = 8.

El anhídrido preferido tiene la siguiente estructura:

Durante la activación del prepolímero, se puede generar anhídrido tanto asimétrico como simétrico. Se prefiere que haya un mayor contenido de anhídrido asimétrico que su contraparte simétrica.

Un anhídrido asimétrico (también conocido como anhídrido mixto) es un anhídrido de ácido carboxílico que tiene la siguiente fórmula estructural general:

O O

R1— C------O---- C------R2

en la que R1 y R2 son diferentes, y R1 y R2 se seleccionan del grupo de átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos arilo.

Un anhídrido simétrico es un anhídrido de ácido carboxílico que tiene la siguiente fórmula estructural general:

en la que R1 se selecciona del grupo de átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos arilo.

Preferiblemente, la relación molar del anhídrido injertado total es superior a 0.02 mol/mol de poliácido, más preferiblemente superior a 0.05 mol/mol de poliácido e incluso más preferiblemente superior a 0.1 mol/mol de poliácido, medida por resonancia magnética nuclear (RMN). Esta también puede ser la relación molar del anhídrido injertado asimétrico total. Preferiblemente, el contenido molar de anhídrido asimétrico es superior al 30% del contenido total de anhídrido seco.

De acuerdo con la realización preferida, el anhídrido asimétrico se estabiliza para asegurar un rendimiento mejorado a lo largo del tiempo.

Por lo tanto, para mejorar la estabilidad del prepolímero que contiene anhídridos injertados, los grupos nucleófilos que no han reaccionado pueden bloquearse o protegerse parcial o totalmente después de la activación del prepolímero. Los ejemplos de reacciones de bloqueo o protección son bien conocidas en la técnica. Los grupos protectores o bloqueantes de hidroxilo incluyen acilo; alquilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; o heteroalquinilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido.

Preferiblemente, no hay grupos hidroxilo libres presentes en el prepolímero. Cuando hay una cantidad baja de hidroxilos libres, el contenido de anhídridos injertados totales puede ser superior a 0.05 mol/mol de poliácido, medido a través de RMN, y lograr una mayor estabilidad así como buenas propiedades adhesivas y sellantes.

Alternativamente, para mejorar la estabilidad del prepolímero o la composición, los métodos para preparar y purificar el prepolímero activado con anhídridos injertados deben considerar las condiciones preferidas para evitar la inestabilidad del anhídrido. Por ejemplo, si el producto se purifica mediante lavados con agua, se deben favorecer las condiciones que permitan una separación rápida entre la fase orgánica y la acuosa. Para la presente invención, la separación de fases durante los lavados con agua se puede mejorar mediante el uso de sales solubilizadas en la fase acuosa. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio. Como alternativa, las sales producidas durante la reacción se pueden eliminar mediante filtración utilizando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, n-metil tetrahidrofurano, tetrahidrofurano.

Prepolímero que contiene anhídridos no injertados

Adicional o alternativamente, el compuesto anhídrido de la composición de acuerdo con la presente invención también se puede mezclar con el prepolímero, preferiblemente el prepolímero activado. El anhídrido no injertado de acuerdo con la presente invención no está especialmente limitado, los ejemplos incluyen anhídrido acrílico, anhídrido metacrílico, anhídrido trimelitato de 4-metacriloiloxietilo, anhídrido succínico, anhídrido maleico o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el anhídrido comprende anhídrido acrílico o anhídrido metacrílico.

Preferiblemente, la cantidad de anhídrido presente en la composición está en el intervalo de 1 a 10% en peso, por peso total de la composición. La presencia de anhídrido aumenta las propiedades adhesivas de la composición curada con un intervalo preferido de 1 a 10% en peso, medido en peso, para proporcionar propiedades adhesivas óptimas. El contenido preferido está entre 3 y 6% en peso.

Curado

La composición de acuerdo con la presente invención puede ser una composición quirúrgica y puede usarse como sellantes y/o adhesivos de tejidos. La composición tiene características de flujo de manera que se pueda aplicar en el área deseada a través de una jeringa o un catéter, pero es lo suficientemente viscosa para permanecer en el sitio de aplicación sin ser arrastrada por fluidos corporales, tales como agua y/o sangre. Preferiblemente, la viscosidad de la composición es de 500 cP a 100,000 cP, más preferiblemente de 1,000 a 50,000 cP, aún más preferiblemente de 2,000 a 40,000 cP y lo más preferiblemente de 2,500 a 25,000 cP. El análisis de viscosidad se realiza utilizando un viscosímetro Brookfield DV-II Pro con una cámara de 2.2 ml y husillo SC4-14, la velocidad durante el análisis varía de 5 a 80 rpm. La viscosidad mencionada anteriormente está presente en el intervalo de temperatura relevante para aplicaciones médicas, es decir, temperatura ambiente hasta 40°C, preferiblemente 37°C.

La composición también es suficientemente hidrófoba para resistir el lavado por fluidos corporales, tales como la sangre. Esto facilita el suministro en el sitio deseado así como el reposicionamiento de los dispositivos implantados utilizando la composición de la invención durante la cirugía mínimamente invasiva. La hidrofobicidad depende de la composición química del prepolímero, incluida la naturaleza hidrófoba de la cadena principal del polímero (por ejemplo, las cadenas alquílicas más largas son más hidrófobas que las cadenas más cortas) y el grado de activación. Preferiblemente, no hay grupos hidroxilo libres en el prepolímero de la composición sin curar ni hay grupos hidroxilo libres presentes en la composición curada.

El prepolímero de la presente invención puede contener ya entrecruzamientos antes del curado, pero normalmente no está totalmente entrecruzado ya que es soluble en disolventes orgánicos tales como el diclorometano o el acetato de etilo. La composición de la invención se puede incubar en fluidos corporales, tales como la sangre, antes de la administración y el curado, sin una disminución sustancial de la fuerza adhesiva cuando se cura.

La composición de la invención es estable en fluidos corporales, tales como la sangre. Más particularmente, la composición de la invención no se entrecruza espontáneamente en fluidos corporales en ausencia o presencia de un estímulo aplicado intencionalmente tal como luz, por ejemplo, luz ultravioleta, calor o iniciador químico para iniciar el entrecruzamiento.

La composición se puede curar utilizando una reacción iniciada por radicales libres, tal como, por ejemplo, mediante polimerización fotoiniciada, polimerización térmicamente iniciada y polimerización iniciada por redox.

Preferiblemente, la composición se irradia con luz, por ejemplo luz ultravioleta (UV) en presencia de un fotoiniciador para facilitar la reacción. Los ejemplos de fotoiniciadores adecuados incluyen, pero no se limitan a: 2-dimetoxi-2-fenilacetofenona, 2-hidroxi-1-[4-(hidroxietoxi)fenil]-2-metil-1-propanona (Irgacure 2959), 1-hidroxiciclohexil-1-fenilcetona (Irgacure 184), 2-hidroxi-2-metil-1-fenil-1-propanona (Darocur 1173), 2-bencil-2-(dimetilamino)-1-[4-morfolinil)fenil]-1-butanona (Irgacure 369), formiato de metilbenzoilo (Darocur MBF), 2-[2-oxo-2-fenil-acetoxietoxi]-etil éster del ácido oxi-fenil-acético (Irgacure 754), 2-metil-1-[4-(metiltio)fenil]-2-(4-morfolinil)-1-propanona (Irgacure 907), óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina (Darocur TPO), óxido de fosfina, fenil bis(2,4,6-trimetilbenzoilo) (Irgacure 819), y combinaciones de los mismos.

Preferiblemente, la composición se irradia con luz visible (típicamente luz azul o luz verde) en presencia de un fotoiniciador para facilitar la reacción. Los ejemplos de fotoiniciadores para luz visible incluyen, entre otros, óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina, sal disódica de eosina Y, N-vinil-2-pirrolidona (NVP) y trietanolamina y canforquinona.

En aplicaciones de la composición que implican fotopolimerización in vivo y otras aplicaciones médicas, se prefiere el uso de fotoiniciadores citocompatibles y las agencias reguladoras pueden exigirlo. Se puede utilizar el fotoiniciador Irgacure 2959, que provoca una citotoxicidad mínima (muerte celular) en una amplia gama de especies y tipos de células de mamíferos.

Para que se produzca la fotopolimerización, la composición (y el sustrato sobre el que se aplica, si procede) es preferiblemente suficientemente transparente a la luz.

En aplicaciones cuando la composición se cura in vivo, la temperatura a la que se produce el curado se controla preferiblemente para no dañar el tejido sobre el que se ha aplicado la composición. Preferiblemente, la composición no se calienta por encima de 45°C durante la irradiación, más preferiblemente no por encima de 37°C, e incluso más preferiblemente no por encima de 25°C.

Además del entrecruzamiento fotoquímico, la composición se puede curar térmicamente, mediante una reacción de tipo Mitsunobu, mediante polimerización iniciada por pares redox, por ejemplo, peróxido de benzoilo, N,N,-dimetil-ptoluidina, persulfato de amonio o tetrametilendiamina (TEMED), y por una reacción de adición tipo Michael utilizando un compuesto sulfhidrilo bifuncional.

Tras la polimerización, el prepolímero forma una red entrecruzada con propiedades adhesivas mejoradas y exhibe una fuerza adhesiva significativa incluso en presencia de sangre y otros fluidos corporales. El adhesivo de la invención obtenido después del curado es preferiblemente suficientemente elástico para resistir el movimiento del tejido subyacente, por ejemplo, las contracciones del corazón y los vasos sanguíneos. El adhesivo puede proporcionar un sello, evitando la fuga de fluidos o gas. El adhesivo es preferiblemente biodegradable y biocompatible, provocando una respuesta inflamatoria mínima. El adhesivo es preferiblemente elastomérico.

La biodegradabilidad se puede evaluar in vitro, tal como en solución salina tamponada con fosfato (PBS) o en condiciones ácidas o alcalinas. La biodegradabilidad también se puede evaluar in vivo, tal como en un animal, por ejemplo, ratones, ratas, perros, cerdos o seres humanos. La tasa de degradación se puede evaluar midiendo la pérdida de masa del polímero a lo largo del tiempo in vitro o in vivo.

La composición curada, sola o recubierta sobre un parche o tejido, presenta una fuerza adhesiva por desprendimiento a 90° de al menos 0.5 N/cm2, preferiblemente al menos 1 N/cm2 y aún más preferiblemente al menos 2 N/cm2, por ejemplo 1.5 N/cm2 a 2 N/cm2, pero preferiblemente superior a 5 N/cm2, por ejemplo hasta 6 N/cm2 o 7 N/cm2 o superior. La fuerza adhesiva de arranque se refiere al valor de adherencia obtenido al unir un artículo adhesivo o una muestra a un tejido húmedo, tal como la superficie epicárdica del tejido cardíaco, los vasos sanguíneos o el lado del serosol del tejido del intestino porcino, inmovilizado sobre un sustrato plano, tal como un cabo metálico. La prueba de adherencia por desprendimiento a 90° determina la mayor fuerza perpendicular (en tensión) que un área superficial pueda soportar antes del desprendimiento del adhesivo.

De acuerdo con la realización preferida, la composición de la invención se cura con luz y en presencia de un fotoiniciador y la composición curada presenta una fuerza adhesiva por desprendimiento a 90° de al menos 0.5 N/cm2, preferiblemente al menos 1 N/cm2 y aún más preferiblemente al menos 2 N/cm2, por ejemplo 1.5 N/cm2 a 2 N/cm2, pero preferiblemente superior a 5 N/cm2, por ejemplo hasta 6 N/cm2 o 7 N/cm2 o superior.

La composición curada también puede presentar una presión de rompimiento superior a 100 mm de Hg, preferiblemente en el intervalo de 400 mm de Hg a 600 mm de Hg o superior, por ejemplo, 400 mm de Hg o 500 mm de Hg. La presión o fuerza de rompimiento se refiere al valor de presión obtenido para romper un vaso arterial carótido porcino explantado que tiene una incisión recubierta con la composición.

La composición de la presente invención cuando se cura a la luz y en presencia de un fotoiniciador tiene preferiblemente una o más de las siguientes propiedades:

i) resistencia al desprendimiento a 90° superior a 1.5 N/cm2, preferiblemente de 2 a 7 N/cm2 o superior; y

ii) desempeño de rompimiento superior a 100 mm de Hg, preferiblemente de 400 a 500 mm de Hg o superior.

De acuerdo con una realización preferida, la composición de la invención se usa como adhesivo, es decir, es capaz después del curado de unirse fuertemente a una superficie o unir una superficie a otra.

De acuerdo con una realización alternativa, la composición de la invención se usa como sellador, es decir, después del curado es capaz de evitar fugas (por ejemplo, fluido, gas) formando una barrera o llenando un volumen vacío.

Además de la adherencia y el sellado de tejido biológico húmedo, la composición puede adherirse y sellar una variedad de sustratos hidrófilos o hidrófobos, naturales o sintéticos, incluidos tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno expandido, poliéster, polipropileno, siliconas, poliuretanos, acrílicos, tejido fijo (por ejemplo, pericardio), cerámica o cualquier combinación de los mismos.

Método de Fabricación

El método para fabricar la composición de la presente invención comprende:

i) policondensación de un primer componente que comprende dos o más funciones de fórmula general -OR, en la que R de cada grupo es independientemente hidrógeno o alquilo; y un segundo componente que comprende dos o más funciones de éster de ácido;

ii) activación del prepolímero elaborado en la etapa i);

iii) formación o adición de un compuesto anhídrido; opcionalmente

iv) bloquear los grupos hidroxilo libres; y/u opcionalmente

v) purificación del prepolímero activado elaborado en las etapas ii) y/o iii) y/o iv).

Dicho primer componente puede ser un poliol, tal como un diol, triol, tetraol o superior. Los polioles adecuados incluyen dioles, tales como alcanodioles; trioles, tales como glicerol, trimetilolpropano, trietanolamina; tetraoles, tales como eritritol, pentaeritritol; y polioles superiores, tales como sorbitol. También se pueden usar dioles insaturados, tales como tetradeca-2,12-dieno-1,14-diol, u otros dioles que incluyen macromonómero dioles tales como óxido de polietileno y N-metildietanolamina (MDEA). Preferiblemente, el poliol es glicerol sustituido o no sustituido.

Dicho segundo componente puede ser un poliácido, tal como un diácido o un ácido de orden superior. Se puede utilizar una amplia variedad de diácidos o ácidos de orden superior. Ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido glutárico (5 carbonos), ácido adípico (6 carbonos), ácido pimélico (7 carbonos), ácido sebácico (8 carbonos) y ácido azelaico (9 carbonos). Los ejemplos de diácidos de cadena larga incluyen diácidos que tienen más de 10, más de 15, más de 20 y más de 25 átomos de carbono. También se pueden usar diácidos no alifáticos. Por ejemplo, las versiones de los diácidos anteriores que tienen uno o más enlaces dobles se pueden usar para producir copolímeros de polioldiácido.

Los ejemplos de diácidos aromáticos incluyen ácido tereftálico y carboxifenoxipropano. Los diácidos también pueden incluir sustituyentes, por ejemplo, sustituyentes amina e hidroxilo.

Preferiblemente, el diácido es ácido sebácico sustituido o no sustituido.

Dicho primer y segundo componente se añaden juntos en un intervalo de relación molar de un primer componente:segundo componente de 0.5:1 a 1.5:1, preferiblemente 09:1.1 y lo más preferiblemente 1:1. Cuando el primer componente es glicerol y el segundo componente es ácido sebácico y se añaden en una relación molar de 1:1, hay tres grupos hidroxilo en el glicerol por dos grupos carboxilo en el ácido sebácico. Por lo tanto, el grupo hidroxilo adicional del glicerol se usa durante la etapa de activación.

Las condiciones para la etapa i) no están especialmente limitadas pero pueden incluir un intervalo de temperatura de 100 a 140°C, preferiblemente de 120 a 130°C, una atmósfera inerte, preferiblemente de nitrógeno, y bajo vacío.

El agente activador de la etapa ii) es preferiblemente un agente acrilante que comprende un grupo acrilato que son fracciones que contienen un grupo acriloílo sustituido o no sustituido. El acrilato puede contener el siguiente grupo: -C(=O)-CR-i=CR2R3, en el que R1, R2, R3 son independientemente unos de otros, seleccionados en el grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo.

Preferiblemente, R1, R2 y R3 son H; o R1 es CH3, R2 y R3 son H; o R1 y R2 son H y R3 es CH3; o fenilo.

Lo más preferiblemente, el agente acrilante es cloruro de acriloílo.

Las etapas i) a iv) se pueden llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes o catalizadores, por ejemplo, incluyendo diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc), dimetilaminopiridina (DMAP) y trietilamina (TEA) o cualquier combinación de los mismos.

La etapa de purificación v) se lleva a cabo para asegurar que cualquier solvente y productos sin reaccionar se eliminen del prepolímero elaborado en la etapa iii) y iv). Esta etapa de purificación puede comprender filtración y/o lavado con agua. Para la presente invención, se ha demostrado que la separación de fases durante los lavados con agua se pueden mejorar mediante el uso de sales solubilizadas en la fase acuosa (por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 g/l de solución acuosa salina, preferiblemente aproximadamente 300 g/l de sal, por ejemplo, cloruro de sodio, solución acuosa). Por lo tanto, es más preferido cuando el lavado con agua es un lavado con agua salada. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio. De acuerdo con una realización alternativa preferida, las sales producidas durante dicha reacción se pueden eliminar mediante precipitación de sales utilizando un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, n-metil tetrahidrofurano, tetrahidrofurano seguido por purificación. La purificación a través de la filtración después de la precipitación de la sal, por ejemplo, en presencia de acetato de etilo, podría no ser capaz de reducir lo suficiente el contenido de sal en la composición de la invención, por lo tanto, se puede realizar un lavado adicional con agua salada (por ejemplo, con 200 g/l de cloruro de sodio en agua).

Los inventores han demostrado que una mayor cantidad de anhídridos y la purificación con lavado con agua salada, particularmente NaCl, demuestra un efecto sinérgico de adherencia inesperadamente alta, buenas propiedades sellantes tales como desempeño frente a roturas, así como una mayor estabilidad. Esto también se demuestra cuando se usa filtración seguida de lavado con agua salada.

La etapa de purificación también puede ir seguida preferiblemente de uno o más, más preferiblemente todas las etapas siguientes, incluida la adición de un inhibidor de radicales libres, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), monometiléter-hidroquinona (MEHQ), fenilbutil-nitrona (PBN) y/o fotoiniciador, por ejemplo Irgacure 2959 u óxido de difenil-trimetil-fosfina (TPO), evaporación y/o extracción del solvente, preferiblemente a través de CO2 supercrítico para asegurar una eliminación eficiente de disolventes e impurezas sin interferir con la activación del prepolímero.

Realización especial A : Fabricación de la composición con anhídridos injertados (formación de anhídridos durante la etapa de activación con agente acrilante)

Durante el proceso de acrilación, se pueden formar anhídridos como resultado de la reacción del monómero acrilado con cualquier grupo de ácido carboxílico (etapa iii). Para mejorar la estabilidad de los grupos anhídrido, Se puede realizar el bloqueo o protección del hidroxilo. Se pueden aplicar técnicas conocidas en la materia. Preferiblemente, los hidroxilos se bloquean mediante acilación usando un compuesto tal como cloruro de etanoilo.

Como se indicó anteriormente, para mejorar la estabilidad del prepolímero que contiene anhídridos injertados, los grupos nucleofílicos que no han reaccionado pueden bloquearse o protegerse parcial o totalmente después de la activación del prepolímero. Los ejemplos de reacciones de bloqueo o protección son bien conocidos en la técnica. Los grupos protectores o bloqueantes de hidroxilo incluyen acilo; alquilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; o heteroalquinilo cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido.

De manera similar, para mejorar la estabilidad del prepolímero o la composición, los métodos para preparar y purificar el prepolímero activado con anhídridos injertados deben considerar las condiciones preferidas para evitar la inestabilidad de los anhídridos. Por ejemplo, si el producto se purifica mediante lavados con agua, como se mencionó anteriormente.

Realización especial B : Fabricación de la composición con anhídridos no injertados (adición de anhídridos)

Adicional o alternativamente, los anhídridos se agregan después de la activación del prepolímero, preferiblemente después de la etapa de purificación v) y luego se mezclan. El anhídrido usado de acuerdo con la presente invención no está especialmente limitado, los ejemplos incluyen anhídrido metacrílico, anhídrido acrílico, anhídrido trimelitato de 4-metacriloiloxietilo, anhídrido succínico, anhídrido maleico y cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, el anhídrido comprende anhídrido metacrílico o anhídrido acrílico.

Preferiblemente, la cantidad de anhídrido añadido en la composición está en el intervalo de 1 a 10% en peso, por peso total de la composición. La presencia de anhídrido aumenta las propiedades adhesivas con un intervalo preferido de 3 a 6% en peso para proporcionar propiedades adhesivas óptimas.

El anhídrido puede mezclarse in situ con el prepolímero y aplicarse inmediatamente al sustrato objetivo, por ejemplo, utilizando una jeringa de doble cilindro. El anhídrido también puede mezclarse en el prepolímero y luego almacenarse; en este escenario, y para aumentar la estabilidad de la formulación en presencia de grupos funcionales anhídrido, se pueden bloquear los grupos hidroxilo en el prepolímero activado.

También pueden estar presentes niveles residuales de anhídridos injertados, preferiblemente a un nivel por debajo de 0.05 mol/mol de poliácido. El contenido del contenido de anhídrido se puede controlar mediante protección con etanol o usando cualquier otra reacción de sustitución nucleofílica. Los reactivos adecuados incluyen alcoholes, aminas o compuestos de sulfhidrilo. La adición de etanol es preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 a 50°C, por ejemplo 40°C. La duración de la etapa de protección con etanol se lleva a cabo preferiblemente durante 10 y 40 horas, más preferiblemente durante 24 horas. La relación volumétrica de solución de polímero a etanol está en el intervalo de 20:1, más preferiblemente en el intervalo de 10:1 e incluso más preferiblemente en el intervalo de 5:1.

La formación de anhídridos injertados también puede evitarse mediante el bloqueo de cualquier grupo de ácido carboxílico libre antes de la activación.

Métodos de uso

La composición se puede aplicar directamente en el sitio deseado, tal como mediante aplicación con jeringa o un catéter, a través de una punta para esparcir, por aspersión o usando un cepillo. La composición preferiblemente es lo suficientemente no viscosa como para inyectarse a través de una aguja de jeringa que tenga un calibre de 14 a 20, preferiblemente de 14 a 18 pero lo suficientemente viscosa para permanecer en el sitio de administración con un lavado mínimo. La composición se puede mezclar antes de la aplicación o durante la aplicación con un fotoiniciador, estabilizador, agente terapéutico, profiláctico y/o de diagnóstico y/o uno o más excipientes.

Los materiales se pueden usar directamente, es decir, se pueden aplicar directamente al sitio que se va a adherir o sellar. Alternativamente, los materiales se pueden aplicar a un dispositivo, tal como un parche o una cinta adhesiva, para adherir el parche al sitio deseado. Se pueden usar parches convencionales, materiales de parche o materiales de injerto, naturales o sintéticos, conocidos en la técnica. Los parches para usar con vasos sanguíneos principales, tejido cardíaco y/o heridas difíciles de tratar (por ejemplo, úlceras diabéticas) son conocidos en la técnica. La cinta quirúrgica biocompatible y biodegradable se puede utilizar, por ejemplo, para detener el sangrado durante la cirugía. Dado que la cinta es biodegradable, no es necesario retirarla antes de que el cirujano suture la herida para cerrarla. Los ejemplos de otros materiales adecuados incluyen tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno expandido, poliéster, polipropileno, siliconas, poliuretanos, acrílicos, tejido fijo (por ejemplo, pericardio), cerámicas o cualquier combinación de los mismos.

El espesor de la composición o capa adhesiva puede variar dependiendo de la aplicación y el sitio de administración. El espesor de los recubrimientos puede ser de al menos aproximadamente 50 micras, 60 micras, 70 micras, 74 micras, 75 micras, 80 micras, 100 micras, 125 micras, 150 micras, 175 micras, 200 micras, 225 micras, 250 micras, 275 micras, 300 micras, 325 micras, 350 micras, 375 micras, 400 micras, 425 micras, 450 micras, 475 micras, 500 micras, 525 micras, 550 micras, 575 micras, 600 micras, 625 micras, 650 micras, 675 micras, 700 micras o 725 micras.

Las propiedades adhesivas y de sellado del prepolímero activado se pueden inducir a través de diferentes enfoques. El enfoque preferido es a través de un estímulo de luz en presencia de un fotoiniciador. Otros estímulos potenciales incluyen el calor en presencia de iniciadores adecuados conocidos en la técnica, o el uso de productos químicos reactivos que pueden inducir la polimerización en red como se divulgó anteriormente.

La fuerza adhesiva se puede mejorar sometiendo la composición a precarga durante el curado. Esto puede ser particularmente útil para aquellas realizaciones que involucran un parche en el que el prepolímero se recubre sobre un parche y luego se aplica a un tejido. La precarga aplicada en el parche revestido durante el curado puede variar siempre que dé como resultado una mejora en la fuerza adhesiva. La fuerza de precarga aplicada al parche puede ser de aproximadamente 0.5 N hasta aproximadamente 10 N, preferiblemente de aproximadamente 1 N hasta aproximadamente 8 N, más preferiblemente de aproximadamente 2 N hasta aproximadamente 8 N, lo más preferiblemente de aproximadamente 3 N hasta aproximadamente 7 N. La aplicación de precarga puede ayudar a que el adhesivo penetre en el tejido.

Usos

A. Adhesión y sellado de tejidos

La composición de acuerdo con la invención se puede usar para adherir o sellar superficies específicas que incluyen tejido, material de injerto tal como injerto a base de PTFE o cualquier combinación de los mismos. El método para adherir o sellar superficies seleccionadas comprende aplicar la composición a la superficie y curar la composición.

A diferencia de los adhesivos de tejido convencionales que se activan espontáneamente durante la aplicación o en presencia de agua, o los adhesivos que son hidrófilos y, por lo tanto, están sujetos a lavado antes del curado, la composición de acuerdo con la invención se puede aplicar a sustratos húmedos sin activación o desplazamiento. La composición también se puede aplicar a sustratos secos.

La composición también se puede usar para adherir tejido a la superficie de un dispositivo médico. La composición se puede usar en dispositivos médicos, ya sea como parte o la totalidad de un dispositivo o para adherir un dispositivo a un tejido. El método para adherir tejido a la superficie de un dispositivo médico comprende aplicar la composición a la superficie del tejido y/o dispositivo médico y curar la composición. La composición también se puede usar para unir tejidos, incluidos uno o más tejidos in vivo.

También se pueden utilizar adhesivos quirúrgicos que comprenden la composición de acuerdo con la invención. Los ejemplos de aplicaciones incluyen detener el sangrado, por ejemplo, debido a una herida o traumatismo o durante una cirugía tal como después de suturar un injerto a un vaso o después de un acceso vascular en procedimientos endovasculares. No es necesario retirar el adhesivo antes de que el cirujano suture la herida para cerrarla, ya que se degradará con el tiempo. Otros tipos de heridas que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, heridas que gotean, heridas que son difíciles de cerrar o que no cicatrizan adecuadamente a través de mecanismos fisiológicos normales. La aplicación se puede realizar tanto dentro como fuera del cuerpo, para uso humano o veterinario.

La composición de acuerdo con la invención también se puede fabricar en una cánula intraluminal biodegradable. La cánula intraluminal puede aumentar el diámetro de un vaso sanguíneo para aumentar el flujo a través del vaso, pero dado que la cánula intraluminal es biodegradable, el vaso sanguíneo puede aumentar de diámetro con un riesgo reducido de trombosis o cubrir la cánula intraluminal con tejido cicatricial, que puede volver a estrechar el vaso sanguíneo. La composición puede cubrir una superficie exterior de una cánula intraluminal para ayudar a adherir la cánula intraluminal a la pared de un vaso de una manera que daña menos el tejido que una cánula intraluminal descubierta o evitar su desplazamiento dentro del cuerpo. De manera similar, la composición puede cubrir la superficie de cualquier dispositivo que esté en contacto con el tejido para proporcionar una interfaz adecuada que pueda adherirse al tejido.

La composición de acuerdo con la presente invención se puede utilizar en una variedad de otras aplicaciones en las que se requiere un adhesivo o sellador. Estos incluyen, entre otros, fugas de aire después de una resección pulmonar; reducir el tiempo de los procedimientos quirúrgicos; para sellar la duramadre; para facilitar los procedimientos laparoscópicos; como adhesivo cutáneo degradable; como matriz de hernia para prevenir o reducir la necesidad de grapas o tachuelas; para prevenir la pérdida de sangre; para manipular órganos o tejidos durante procedimientos quirúrgicos; para asegurar los trasplantes de córnea en su lugar; para colocar un parche en el corazón para administrar fármacos y/o reducir la dilatación del corazón después de un infarto de miocardio; para unir otro material a un tejido; para aumentar suturas o grapas; para distribuir fuerzas a través del tejido; para evitar fugas; como membrana de barrera sobre la piel para evitar la evaporación de agua de la piel quemada; como parche para la administración de medicación anticicatricial o antimicrobiana; para unir dispositivos al tejido; para sujetar dispositivos a la membrana mucosa como una cinta para asegurar dispositivos dentro de una cavidad oral, tal como sujetar dentaduras postizas y aparatos orales; como cinta para anclar tejido blando al hueso; y prevenir la formación de agujeros en el tejido, mejorar/aumentar las propiedades mecánicas de los tejidos, etc.

B. Suministro de moléculas bioactivas

La composición de acuerdo con la invención descrita también puede contener uno o más agentes farmacéuticos, terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico que se liberan durante el período de tiempo en que el material funciona como sellador/adhesivo. El agente puede ser un agente de molécula pequeña, por ejemplo, con un peso molecular inferior a 2,000, 1,500, 1,000, 750 o 500 Da, una biomolécula, por ejemplo, péptido, proteína, enzima, ácido nucleico, polisacárido, factores de crecimiento, secuencias de adherencia celular tales como secuencias RGD o integrinas, componentes de la matriz extracelular o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de clases de agentes de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de factores de crecimiento incluyen, sin limitación, TGF-p, factor ácido de crecimiento de fibroblastos, factor básico de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento epidérmico, IGF-I y II, factor de crecimiento derivado del endotelio vascular, proteínas morfogenéticas óseas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de unión a heparina, factor de crecimiento hematopoyético, factor de crecimiento peptídico o ácidos nucleicos. Los ejemplos de componentes de la matriz extracelular incluyen, pero no se limitan a, colágeno, fibronectina, laminina, elastina y combinaciones de los mismos. Los proteoglicanos y glucosaminoglicanos también pueden asociarse de forma covalente o no covalente con la composición de la presente invención.

Los grupos funcionales en el prepolímero que no se activaron se pueden usar para unir covalentemente uno o más agentes, tales como agentes de molécula pequeña y/o biomoléculas. Alternativamente, uno o más agentes pueden quedar atrapados físicamente dentro de la composición curada mediante el curado de la composición en presencia del agente.

C. Soporte del tejido

Los materiales se pueden utilizar para crear soportes de tejido mediante la formación de artículos moldeados dentro del cuerpo para cumplir una función mecánica. Los artículos moldeados se pueden producir mediante una variedad de técnicas de fabricación conocidas en el arte, incluida la impresión tridimensional. Dichos artículos pueden ejercer funciones tales como mantener juntos dos tejidos o posicionar el tejido en una posición específica dentro o fuera del cuerpo.

El tejido se puede recubrir con una capa de los materiales, por ejemplo, el lumen de un tejido tal como un vaso sanguíneo para evitar la restenosis, un nuevo cierre o el vasoespasmo después de una intervención vascular.

La composición también puede contener uno o más tipos de células, tales como células de tejido conjuntivo, células de órganos, células musculares, células nerviosas y combinaciones de las mismas. Opcionalmente, el material se siembra con uno o más de tenocitos, fibroblastos, células de ligamentos, células endoteliales, células pulmonares, células epiteliales, células de músculo liso, células de músculo cardíaco, células de músculo esquelético, células de islotes, células nerviosas, hepatocitos, células de riñón, células de la vejiga, células uroteliales, condrocitos y células formadoras de hueso. La combinación de células con el material se puede usar para apoyar la reparación y regeneración de tejidos.

D. Barreras contra la adherencia

Los materiales descritos en el presente documento se pueden aplicar para reducir o prevenir la formación de adherencias después de procedimientos quirúrgicos. Por ejemplo, para evitar la adherencia de tejido cerebral al cráneo después de una cirugía cerebral o la implantación de dispositivos o para evitar la adherencia peritoneal.

E. Otras aplicaciones

Las composiciones también se pueden usar para recubrir herramientas, tales como instrumentos quirúrgicos, por ejemplo fórceps o retractores, para mejorar la capacidad de las herramientas para manipular objetos. Los materiales también se pueden usar en el presente documento en aplicaciones industriales en las que son útiles para tener un adhesivo degradable que sea biocompatible, por ejemplo para reducir la toxicidad potencial de los productos de degradación, tales como aplicaciones marinas, por ejemplo para usar bajo el agua o fijarse a la superficie de los botes. Los materiales también se pueden usar para producir objetos moldeados mediante una variedad de técnicas conocidas en el arte, incluida la impresión tridimensional. El objeto moldeado puede tener una resolución de micro o nanoescala. La presente invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Todos los productos químicos se adquirieron a través de Sigma-Aldrich y se usaron tal como se recibieron, a menos que se especifique lo contrario. El siguiente protocolo general se aplicó inicialmente para sintetizar el prepolímero de sebacato de poliglicerol (PGS):

1. Se pesaron cantidades equimolares de glicerol y ácido sebácico.

2. La temperatura de la mezcla de reacción se fijó entre 120 y 130°C hasta que los monómeros se fundieron por completo.

3. Tras la fusión de los reactivos, la temperatura del baño o de la reacción se redujo al valor objetivo de 120°C y se inició la agitación.

4. El aire dentro del matraz se reemplazó con nitrógeno utilizando tres ciclos de vacío/purga.

5. La reacción se siguió durante 8 horas.

6. A continuación, se eliminó el suministro de nitrógeno y se redujo la presión utilizando una bomba de vacío ajustada a un objetivo de 15 mbar.

Se siguió la reacción hasta que se lograron el Pm objetivo (aproximadamente 3,000 Da) y la polidispersidad (<3). La relación molar de glicerol: ácido sebácico buscada fue 1:1.

A. Ejemplos de PGSA con anhídridos injertados

Se siguió el siguiente procedimiento para la fabricación de anhídridos que contienen PGSA para los Ejemplos 1 a 4: 1. El prepolímero de PGS se sintetizó como se describió anteriormente.

2. Acrilación durante la noche del prepolímero de PGS con AcCl (0.8 ml por 5 gramos de polímero) en DCM al 10 % p/v en presencia de DMAP (1 mg por gramo de polímero), TEA (1.4 ml por 5 gramos de polímero) y 200 ppm de BHT. Las cantidades de AcCl y TEA se pueden ajustar para lograr diferentes grados de acilación.

3. Acilación durante la noche con cloruro de etanoilo en presencia de DMAP, TEA y 200 ppm de BHT. Se usa un exceso con cloruro de etanoilo (1.8 ml por 5 gramos de polímero) y TEA (3.5 ml por 5 gramos de prepolímero) para lograr el bloqueo del hidroxilo. El bloqueo del hidroxilo se evalúa al final de la síntesis mediante RMN.

4. Purificación por uno de los siguientes:

- Lavar tres veces con agua

- Lavar tres veces con agua salada (solución acuosa de cloruro de sodio de 300 g/l)

- Cambiar el disolvente a acetato de etilo seguido de filtración de la sal

- Cambiar el disolvente a acetato de etilo seguido de filtración y un lavado con agua salada (solución acuosa de cloruro de sodio de 300 g/l)

5. Adición de 400 ppm de BHT

6. Evaporación parcial del disolvente para alcanzar una solución al 50 % p/p en DCM seguido por la adición de 200 ppm de MEHQ y almacenamiento a 4°C

7. Incorporación de Irgacure 2959 y eliminación del disolvente mediante CO2 supercrítico.

La etapa de purificación del Ejemplo 1 fue el lavado con agua. La etapa de purificación del ejemplo 2 fue lavado con agua salada. La etapa de purificación del ejemplo 3 fue filtración. La etapa de purificación del ejemplo 4 fue lavado con agua salada.

La estabilidad en términos de cambio de Pm de las soluciones al 50 % p/p en DCM se muestra en la Figura 1. El contenido de anhídrido se muestra en las Figuras 2 y 3.

En general, el Ejemplo 1 tuvo el mayor crecimiento de Pm como se determinó mediante cromatografía de permeación en gel equipada con un detector de índice de refracción (GPC) y, mientras que las soluciones filtradas y/o con agua salada mostraron una estabilidad mejorada durante la síntesis y el almacenamiento.

Las soluciones sintetizadas para los Ejemplos 1, 2 y 4 se extrajeron de la solución de DCM usando CO2 supercrítico a 40°C para la eliminación del disolvente y las impurezas. Se lograron niveles de disolventes residuales por debajo de 500 ppm. Se observó un mayor aumento de Pm, medido a través de GPC, y un contenido de anhídrido asimétrico más bajo, medido a través de r Mn tras la extracción supercrítica de la muestra lavada con agua, como se muestra en las Figuras 4 y 5.

El equipo GPC utilizado tenía las siguientes especificaciones:

Columna - LT6000L, (300 x 8) mm, 10 pm equipada con una precolumna CLM3008 (10 x 4.6) mm, Caudal -1.0 ml/min Volumen de inyección -100 pl

Temperatura de la columna - 35°C

Temperatura del refractómetro - 35°C

Modo de elución - Isocrático

Fase móvil - Tetrahidrofurano (THF)

Pruebas de adherencia

Los ejemplos se ensayaron para determinar la adherencia por desprendimiento de acuerdo con el siguiente método de desprendimiento. La prueba de adherencia por desprendimiento (a 90°) se realizó en un Instron con tejido epicárdico porcino fresco. El tejido se mantuvo en solución salina tamponada con fosfato para asegurar que permaneciera húmedo durante la prueba. A menos que se especifique lo contrario, se usó un parche de uretano de sebacato de poliglicerol (PGSU) para la prueba y tenía un grosor de aproximadamente 200 mm y 6 mm de diámetro. Se aplicó una capa delgada de la composición del ejemplo, con un espesor de aproximadamente 200 pm, al material del parche antes de la prueba de adherencia. Durante el proceso de curado, se aplicó una fuerza de compresión de -3 N al parche recubierto con la composición del ejemplo con un material no adhesivo (barra de vidrio de borosilicato de 9 mm de altura) conectado a la guía de luz UV (Lumen Dynamics Group Inc) con cinta adhesiva estándar alrededor de la varilla de vidrio y la guía de luz. La interposición de la varilla de vidrio de borosilicato facilita la liberación del sistema de curado del parche sin perturbar la interfaz parche/adhesivo-tejido. El procedimiento de desprendimiento implicó la separación del agarre a una velocidad de 8 mm/min, lo que provocó un desprendimiento uniforme del parche de la superficie del tejido. La fuerza de adherencia se registró como la fuerza máxima observada antes del fallo del adhesivo, cuando se observó una fuerte disminución de la tensión medida.

El desempeño por desprendimiento del adhesivo del producto seco después del tratamiento con CO2 supercrítico se muestra en la Figura 7. En general, el desempeño por desprendimiento se mejora con un mayor contenido de anhídridos asimétricos.

Pruebas de desempeño de rompimiento

El desempeño de rompimiento del producto seco después de la etapa de CO2 supercrítico se muestra en la Figura 8. Se evaluó el desempeño de rompimiento con PGSA para sellar un injerto de ePTFE de 5 mm de diámetro suturado a la arteria carótida porcina. Antes de la aplicación del pegamento, la línea de sutura comenzó a perder aproximadamente 10 mm de Hg. Se aplicaron aproximadamente 0.2 ml de PGSA alrededor de la línea de sutura con una jeringa y la formulación se curó con luz durante aproximadamente 1 minuto. Se mejoró el desempeño de rompimiento y se midió la presión a la que la línea de sutura comenzó a filtrarse. El ejemplo comparativo 5 fue fibrina. Los ejemplos comparativos 6 y 7 fueron polímeros de PGSA sin anhídridos (producidos mediante protección con etanol) con grados de acrilación de aproximadamente 0.3 y 0.5 mol/mol de glicerol, respectivamente.

Se obtiene una mayor fuerza de adherencia para polímeros con mayor contenido de anhídrido y grupos hidroxilo bloqueados. Esto se puede observar en la Figura 8 para ejemplos de acuerdo con la presente invención (sintetizados de acuerdo con el ejemplo 2), en la que la línea representa la fuerza de adherencia promedio informada previamente por Lang et al., para las composiciones preferidas de compuestos adhesivos hidrófobos activados por luz.

Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla (+ representa bueno, + representa muy bueno, ++ representa excelente, - representa pobre):

Los resultados demuestran que el aumento del contenido de anhídrido aumenta la adherencia por desprendimiento, particularmente cuando no hay grupos hidroxilo libres.

Se evaluó la reproducibilidad de fabricación. Todos los procedimientos se describieron como se informó anteriormente, excepto que no se utilizó DMAP como catalizador ya que se sabe que interfiere con la estabilidad del anhídrido. La reproducibilidad de fabricación fue mayor cuando la purificación consistió en una filtración seguida de un lavado con agua salada, para asegurar el mantenimiento del contenido de anhídridos y la eliminación de cualquier impureza, tal como el clorhidrato de trimetilamina formado como subproducto de la reacción. La Figura 9 muestra el rendimiento de la adherencia por desprendimiento para dos lotes (ejemplos 9 y 10) producidos de acuerdo con este protocolo. La adherencia del producto también se mantuvo durante el almacenamiento, como se muestra en la Figura 10. Se demuestra que un método preferido para la purificación del producto es la filtración con lavado con agua salada y que la reacción se puede realizar sin el uso de DMAP.

También se ha determinado que se pueden producir lotes fuertemente adhesivos incluso si:

1. La adición de TEA se realiza primero, seguida de la adición gota a gota de cloruro de acriloílo durante dos horas, seguida de reacción durante 1 hora, seguida de la adición gota a gota de cloruro de etanoilo durante dos horas, seguida de reacción durante 1 hora. El método de purificación usado para la producción de estos materiales fue solo filtración y no se usó DMAP durante la reacción. Irgacure TPO (óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina) se utiliza como fotoiniciador, en lugar de Irgacure 2959.

2. La adición de TEA se realiza en paralelo con el cloruro de acriloílo durante dos horas, seguida de una reacción de 1 hora, seguida de la adición paralela gota a gota de TEA y cloruro de etanoilo durante dos horas, seguida de reacción de 1 hora. El método de purificación usado para la producción de estos materiales fue solo filtración y no se usó DMAP durante la reacción. Irgacure TPO (óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina) se utiliza como fotoiniciador, en lugar de Irgacure 2959.

3. La adición de cloruro de acriloílo, trimetilamina y cloruro de etanoilo se realiza en paralelo gota a gota durante 2 horas, seguida de reacción durante 1 hora. El método de purificación usado para la producción de estos materiales fue solo filtración y no se usó DMAP durante la reacción. Irgacure TPO (óxido de difenil(2,4,6-trimetilbenzoil)-fosfina) se utiliza como fotoiniciador, en lugar de Irgacure 2959.

B. Ejemplos para PGSA mezclado con anhídridos no injertados

En un enfoque diferente, la fuerza adhesiva de PGSA sin anhídridos injertados se mejora mezclándolos con monómeros de anhídridos.

El PGSA sin anhídridos se sintetiza con una etapa adicional de protección con etanol después de la activación del prepolímero para eliminar los anhídridos injertados de la cadena principal del polímero como se describió anteriormente.

La purificación se realiza mediante lavado con agua.

Ejemplo 11: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.5 mol/mol de glicerol con 4% p/p de anhídrido metacrílico, incorporado por mezcla con el producto seco.

Ejemplo 12: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.25 mol/mol de glicerol con 4% de anhídrido metacrílico.

Ejemplo 13: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.5 mol/mol de glicerol con 2% de monoacrilato (acrilato de etilo), incorporado por mezcla con el producto seco.

Ejemplo 14: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.5 mol/mol de glicerol con 2% de diacrilato (diacrilato de 1,4-butandiol), incorporado por mezcla con el producto seco.

Ejemplo 15: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.5 mol/mol de glicerol con 5% de anhídrido acrílico, incorporado por mezcla con el producto seco.

Ejemplo 16: PGSA sin anhídridos con un grado de acrilación de ~0.5 mol/mol de glicerol con 5% de anhídrido acético, incorporado por mezcla con el producto seco.

Como se muestra en la Figura 11, el anhídrido metacrílico puede mejorar las propiedades adhesivas de PGSA sin anhídridos injertados.

Como se muestra en la Figura 12, la adición de anhídrido acrílico puede mejorar las propiedades adhesivas de PGSA sin anhídridos injertados (véanse los Ejemplos 15 y 16). Por el contrario, la adición de monómeros de mono o diacrilato (sin función anhídrido) tiene un impacto mínimo en el desempeño del adhesivo de PGSA (véanse los Ejemplos 13 y 14, respectivamente).

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

un prepolímero activado que comprende una unidad polimérica de fórmula general (-A-B-)n, en la que A representa un éster sustituido o no sustituido, B representa un éster de ácido sustituido o no sustituido que comprende al menos dos funciones éster de ácido; y n representa un número entero superior a 1; en la que el prepolímero activado es un prepolímero acrilado o un prepolímero vinilado, y

en la que la composición comprende un compuesto anhídrido.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el prepolímero activado es un prepolímero acrilado.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el prepolímero tiene la fórmula general (I):

en la que n y p representan cada uno independientemente un número entero igual o superior a 1, y en la que R2 en cada unidad individual representa hidrógeno o una cadena polimérica o -C(=O)-CR3=CR4R5, en la que R3, R4, R5 son independientemente unos de otros, seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo, preferiblemente en la que p = 8.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el prepolímero tiene la siguiente fórmula:

en la que n representa un número entero igual o superior a 1.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto anhídrido tiene la fórmula general (II):

en la que p y n representan cada uno individualmente un número entero igual o superior a 1;

en la que R6 y R6' en cada unidad individual son independientes y pueden ser una cadena polimérica, o

R6 y R6' en cada unidad individual son independientes y pueden ser -C(=O)-CR3=CR4R5, en la que R3, R4, R5 se seleccionan independientemente unos de otros del grupo que consiste en H, alquilo tal como metilo o etilo, arilo tal como fenilo, alquilo sustituido, arilo sustituido, ácido carboxílico, éster, amida, amina, uretano, éter y carbonilo, o R6y R6' en cada unidad individual son independientes y pueden ser alquilo, arilo, heterociclos, cicloalquilo, heterociclos aromáticos, multicicloalquilo, éster, éter, haluro, ácido carboxílico, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, amido, carbamoílo, tioéter, tiol, alcoxi o grupos ureidos,

preferiblemente en la que el anhídrido tiene la siguiente fórmula:

en la que OR6 u OR6' representan independientemente una cadena polimérica o

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación molar del compuesto anhídrido injertado es superior a 0.02 mol/mol de poliácido, preferiblemente superior a 0.1 mol/mol de poliácido, y/o en la que el contenido molar de anhídrido asimétrico es superior al 30% del contenido total de anhídrido seco.

7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende un compuesto anhídrido no injertado, preferiblemente en la que el compuesto anhídrido se selecciona de anhídrido acrílico, anhídrido metacrílico, anhídrido trimelitato de 4-metacriloiloxietilo, anhídrido succínico, anhídrido maleico o cualquier combinación de los mismos,

preferiblemente en la que el anhídrido no injertado está presente en el intervalo de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 3 a 6% en peso.

8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el prepolímero no comprende ningún grupo hidroxilo libre.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un iniciador.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un fotoiniciador, preferiblemente en la que la composición tiene una o más de las siguientes propiedades cuando se cura con luz en presencia de un fotoiniciador:

i) resistencia al desprendimiento a 90° superior a 1.5 N/cm2, preferiblemente de 2 a 7 N/cm2 o superior; y ii) desempeño de rompimiento superior a 200 mm de Hg, preferiblemente de 400 a 500 mm de Hg o superior.

11. Un método para fabricar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho método:

i) policondensación de un primer componente que comprende dos o más funciones de fórmula general -OR, en la que R de cada grupo es independientemente hidrógeno o alquilo; y un segundo componente que comprende dos o más funciones éster de ácido;

ii) activación del prepolímero realizado en la etapa i);

iii) formación o adición de un compuesto anhídrido; opcionalmente

iv) bloquear los grupos hidroxilo libres; y/u opcionalmente

v) purificación del prepolímero activado realizado en las etapas ii) y/o iii) y/o iv).

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la adición de un compuesto anhídrido se realiza después de la etapa v).

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en el que el primer componente comprende glicerol y/o en el que el segundo componente comprende ácido sebácico.

14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el agente activador es un agente acrilante, que comprende preferiblemente cloruro de acriloílo.

15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que la purificación comprende filtración y/o lavado con agua salada,

y/o en el que la etapa iv) comprende acilación.

16. Un método para curar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición elaborada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende curar la composición con luz en presencia de un fotoiniciador.

17. Una composición curada obtenible por el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.

18. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en un método para adherir o sellar tejido, o para adherir tejido a la superficie de un dispositivo médico, en el que opcionalmente el uso comprende aplicar la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 a la superficie del tejido y/o dispositivo médico y curar la composición.