JP6913676B2 - 接着剤組成物 - Google Patents
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Description
心房中隔欠損(ASD)および心中隔欠損(VSD)などの心臓欠損の閉鎖のためのカテーテルベースの介入が、処置の侵襲を軽減するために最近現れたが、鼓動を打つ心臓内に装置を固定することについて大きな課題が残っている。具体的には、心中隔欠損のカテーテルベースの閉鎖のための装置の固定は、組織を把持するという機械式手段に現在依存している。これは、重要な構造体、例えば心臓弁または特殊な伝導組織の損傷を引き起こすおそれがある。さらには、欠損の周辺に存在する組織のリムが不十分であると、補綴物が外れ、隣接した構造体に損傷を与え、さらには残存欠損を残して装置の適用を制限することがある。したがって、こうした方法は、解剖学的局在、および欠損の幾何学的形状に応じて、選ばれた患者においてのみ適用されうる。
特に心血管および/または胃腸への適用のための理想的な組織の接着剤は、以下の特性:(1)適用部位にて保持されている間に、所望の領域への容易な適用を可能にするために、硬化する前の、最適な粘性または液様の特性、(2)体液による最小限のウォッシュアウト、ならびに低侵襲の処置の間の、その送達、およびインプラントされた装置の再配置を容易にすることが所望されたときのみの活性化、(3)特に血液および/または他の体液の存在下での著しい接着力、(4)きわめて移動性である組織、例えば心臓の収縮または大血管の脈動への接着からの機械的負荷に抵抗する能力、(5)うっ血の封着を形成する能力、(6)最小限の炎症応答、および(7)生分解性(これは、児童への適用では特に重要であり、その理由は、発育中の体内での異質材料の長期の結果が不確かであるためである)のうちの大半を有していなければならない。
同様に、Mahdavi, et al., 2008, PNAS, 2307-2312は、ナノパターンのエラストマーのポリマーを記載しており、アルデヒド官能基を有する酸化デキストラン(DXTA)の薄層を適用して、DXTA中の末端アルデヒド基と組織のタンパク質中のアミン基との共有結合による架橋を促進することによって、接着剤の接着強度を上げることを提案している。
この接着の機構は、本質的に、硬化プロセス中に発生したラジカル間の共有結合に基づいており、組織の官能基は、いくつかの制限を有する。反応性化学を伴う接着剤の使用は、組織の表面が、プレポリマーの適用前に乾燥している必要があり、このことが、緊急処置の間などの、心臓への適用における使用を非常に難しくしている。加えて、反応性化学は、タンパク質または組織を変性させて、接着が阻まれることにつながりうる局所的炎症などの望ましくない免疫反応を促進するおそれがある。その上、組織の表面にのみ結合する反応性化学は、境界面が離れているほど接着性が低くなりやすく、そのため、接着剤と組織との間の境界面で機械的特性におけるミスマッチが存在しうる。
本発明はまた、本発明による組成物を製造する方法も提供する。
本発明はさらに、本発明による組成物を硬化する方法であって、該組成物を、刺激、例えば光で、光重合開始剤の存在下で硬化することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、本発明による組成物を硬化して得られる、硬化された組成物も提供する。好ましい実施形態によれば、前記硬化された組成物は、接着剤であり、すなわち表面に強力に結合することができ、または1つの表面を別の表面に結合させることができる。
本発明はさらに、組織を接着もしくは封着するための、または医療装置の表面へ組織を接着するための、本発明による組成物の使用の方法および使用も提供する。
本発明はさらに、組織を医療装置の表面へ接着するための方法であって、本発明による組成物を組織および/または医療装置の表面へ適用し、該組成物を硬化することを含む、方法も提供する。好ましい実施形態では、医療装置は、別の医療装置へ接着されてもよく、または医療装置の部分が、医療装置のアセンブリ中で一緒に接着されてもよい。
本発明によるプレポリマーは、一般式(−A−B−)n(式中、Aは、置換されたまたは非置換のエステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸官能基または酸エステル官能基を含む、置換されたまたは非置換の酸または酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含む。
成分Aは、ポリオール、例えばジオール、トリオール、テトラオールまたはそれ以上のものから誘導されうる。好適なポリオールには、ジオール、例えばアルカンジオール;トリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン;テトラオール、例えばエリスリトール、ペンタエリスリトール;および高級ポリオール、例えばソルビトールが挙げられる。不飽和ジオール、例えばテトラデカ−2,12−ジエン−1,14−ジオール、または例えばポリエチレンオキシドなどのマクロモノマージオールを含む他のジオール、およびN−メチルジエタノアミン(MDEA)もまた使用することができる。好ましくは、ポリオールは、置換されたまたは非置換のグリセロールである。
その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第2011−0008277号、米国特許第7722894号、および米国特許第8143042号に記載されているポリオールベースのポリマーもまた、エラストマーのポリマー材料を形成するためのプレポリマーとして使用することができる。
いくつかの置換基、例えばアミン、アルデヒド、ヒドラジド、アクリレートおよび芳香族の各基を、炭素鎖中に組み込むことができる。例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが挙げられる。二酸はまた、置換基も含んでもよい。例えば、アミンおよびヒドロキシルのような反応性基を、架橋のために利用可能な部位の数を増やすために使用することができる。アミノ酸および他の生体分子を、生物学的特性を修正するために使用することができる。芳香族基、脂肪族基、およびハロゲン原子を、ポリマー内の鎖間の相互作用を修正するために使用することができる。
用語「約」は、本明細書で使用されるとき、示された値または範囲の10%以内、好ましくは8%以内、より好ましくは5%以内を意味する。特定の一実施形態によれば、「約X」は、Xが値または範囲を指すとき、Xを意味する。
プレポリマーは、屈折率を備えたゲル浸透クロマトグラフィーで測定される多分散度が、20.0未満、より好ましくは10.0未満、より好ましくは5.0未満、さらにより好ましくは2.5未満であってもよい。好ましくは、それは、約2.5である。
プレポリマーは、80℃での溶融粘度が、100から2000cPの間、より好ましくは200から1000cPの間、さらにより好ましくは300から500cPの間であってもよい。
プレポリマーは、酸価が、1から200mgKOH/g(ポリマー)の間、より好ましくは10から100mgKOH/g(ポリマー)の間、さらにより好ましくは50から100mgKOH/g(ポリマー)の間であってもよい。好ましくは、それは、約80mgKOH/g(ポリマー)である。
活性化されたプレポリマー
本発明のプレポリマーは、好ましくは活性化される。それは、反応してまたは反応させて架橋を形成することができる官能基を導入することによって活性化させることができる。プレポリマーは、プレポリマー主鎖における1つまたは複数の官能基を、反応してまたは反応させて架橋を形成して硬化されたポリマーをもたらすことができる1つまたは複数の官能基と反応させることによって、活性化される。
遊離ヒドロキシル基またはカルボン酸基は、多様な官能基、例えばビニル基で官能化されうる。ビニル基は、当技術分野で既知の多様な技術、例えばビニル化またはアクリル化によって導入されうる。本発明によれば、ビニル基は、以下の構造式:−CR1=CR2R3(式中、R1、R2、R3は、互いに独立に、H、メチル、エチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)を含有する。
好ましくは、R1、R2およびR3は、Hであり;またはR1はCH3で、R2およびR3はHであり;またはR1およびR2はHで、R3はCH3であり;またはR1およびR2はHで、R3はフェニルである。
活性化度は、多様であってよく、40℃までの、好ましくは37℃までの室温または昇温にて最適な破裂性能特性を達成するために、0.2〜0.9mol/mol(ポリ酸またはポリオール)、好ましくは0.3〜0.8mol/mol(ポリ酸またはポリオール)、最も好ましくは0.4〜0.6mol/mol(ポリ酸またはポリオール)、例えば0.5mol/mol(ポリ酸またはポリオール)でありうる。活性化度が上に記載した通りであって、かつ反応性官能基がアクリレートである、すなわちアクリル化度が上記の通りであるときに、最も好ましい。
nおよびpは、それぞれ独立に、1以上の整数を表し、
それぞれの個々の単位におけるR2は、水素またはポリマー鎖または−C(=O)−CR3=CR4R5(式中、R3、R4、R5は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)を表す]
好ましくは、pは、1〜20、より好ましくは2〜10、さらにより好ましくは4〜10の整数である。p=8であるとき、最も好ましい。
本発明による組成物の無水化合物は、プレポリマーの活性化から、例えば塩化アクリロイル(AcCl)と遊離カルボン酸との反応を介して生成しうる。こうした無水物の例は、一般式(II)を有する。
pおよびnは、それぞれ独立に、1以上の整数を表し、
それぞれの個々の単位中のR6およびR6’は、独立して、ポリマー鎖であってよく、
またはそれぞれの個々の単位中のR6およびR6’は、独立して、−C(=O)−CR3=CR4R5(式中、R3、R4、R5は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)であってよく;
またはそれぞれの個々の単位中のR6およびR6’は、独立して、アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、芳香族複素環、マルチシクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アミド、カルバモイル、チオエーテル、チオール、アルコキシまたはウレイドの各基であってよい]
好ましい無水物は、以下の構造式を有する。
R6またはR6’は、独立に、ポリマー鎖または
非対称無水物(混合無水物とも称される)は、以下の一般構造式:
R1およびR2は、異なっており、R1およびR2は、水素原子、アルキル基、アリール基からなる群から選択される)
を有するカルボン酸無水物である。
R1は、水素原子、アルキル基、アリール基の群から選択される)
を有するカルボン酸無水物である。
好ましくは、すべてのグラフトされた無水物のモル比は、核磁気共鳴(NMR)で測定して、約0.02mol/mol(ポリ酸)超、より好ましくは約0.05mol/mol(ポリ酸)超、さらにより好ましくは約0.1mol/mol(ポリ酸)超である。これはまた、グラフトされたすべての非対称無水物のモル比であってもよい。好ましくは、非対称無水物のモル含有量は、総乾燥無水物含有量の30%を超える。
そのため、グラフトされた無水物を含有するプレポリマーの安定性を改善させるために、未反応の求核性基は、プレポリマーの活性化の後に、部分的にまたは全体的にブロックまたは保護されてもよい。ブロッキング反応または保護反応の例は、当技術分野で周知である。ヒドロキシル保護基またはブロッキング基には、アシル;環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のアルキル;環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のアルケニル;環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のアルキニル;環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル;環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のヘテロアルケニル;または環式もしくは非環式の、分枝状もしくは非分枝状の、置換されたもしくは非置換のヘテロアルキニル;置換されたもしくは非置換のアリール;または置換されたもしくは非置換のヘテロアリールが挙げられる。
別法では、プレポリマーまたは組成物の安定性を改善させるために、グラフトされた無水物を有する活性化されたプレポリマーを作製して精製する方法において、無水物の不安定性を回避するための好ましい条件を考慮すべきである。例えば、生成物を水洗浄により精製する場合、有機相と水性相との間の迅速な相分離を可能にする条件が好まれるべきである。本発明では、水洗浄の間の相分離は、水性相中に可溶化された塩の使用によって改善させることができる。塩の例には、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。別法では、反応の間に生成された塩は、酢酸エチル、n−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を用いるろ過を介して除去することができる。
加えて、または別法で、本発明による組成物の無水化合物はまた、プレポリマー、好ましくは活性化されたプレポリマーと混合されてもよい。本発明によるグラフトされていない無水物は、特に限定されず、例には、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、トリメリト酸4−メタクリロイルオキシエチル無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。好ましくは、無水物は、アクリル酸無水物またはメタクリル酸無水物を含む。
好ましくは、組成物中に存在する無水物の量は、組成物の総質量の1〜10質量%の範囲内にある。無水物の存在は、最適な接着特性を付与するために、秤量することによって測定して、好ましい1〜10質量%の範囲で、硬化された組成物の接着特性を高める。好ましい含有量は、3から6質量%の間である。
本発明による組成物は、外科用組成物であってよく、組織のシーラント剤および/または接着剤として使用することができる。該組成物は、注射器またはカテーテルを介して所望の領域へ適用されうるような流動性の特徴を有するが、体液、例えば水および/または血液によって洗い流されることなく、適用部位にて適所に留まるのに十分に粘性である。好ましくは、組成物の粘度は、500cP〜100000cP、より好ましくは1000〜50000cP、さらにより好ましくは2000〜40000cP、最も好ましくは2500〜25000cPである。粘度の分析は、2.2mLのチャンバおよびSC4−14スピンドルを備えたBrookfield DV−II+Pro粘度計を用いて実施され、分析の間の速度は5〜80rpmで多様である。上に挙げた粘度は、医療上の適用にとって妥当な温度範囲、すなわち40℃まで、好ましくは37℃までの室温にて存在する。
組成物は、フリーラジカル開始反応を用いて、例えば光開始重合、熱開始重合、および酸化還元開始重合によって硬化されうる。
好ましくは、組成物は、反応を促進するための光重合開始剤の存在下で、可視光(典型的には青色の光または緑色の光)で照射される。可視光のための光重合開始剤の例には、以下:ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−ホスフィンオキシド、エオシンY二ナトリウム塩、N−ビニル−2−ピロリドン(NVP)およびトリエタノールアミン、ならびにカンファーキノンが挙げられるがこれらに限定されない。
光重合が起きるためには、組成物(および、適用可能な場合、それが適用される基質)は、光に対して十分に透明であることが好ましい。
組成物がインビボで硬化されるときの適用において、硬化が起きる温度は、好ましくは、組成物が適用される組織を損傷しないように制御される。好ましくは、組成物は、照射の間に、45℃超で加熱されず、より好ましくは37℃超で加熱されず、さらにより好ましくは25℃超で加熱されない。
重合時に、プレポリマーは、改善された接着特性を有する架橋ネットワークを形成して、血液および他の体液の存在下であってさえ、著しい接着力を呈する。硬化後に得られた本発明の接着剤は、好ましくは、下にある組織の動き、例えば心臓および血管の収縮に抵抗するのに十分に伸縮自在である。接着剤は、封着をもたらし、流体または気体の漏出を防ぐことができる。接着剤は、好ましくは生分解性および生体適合性であり、炎症反応を最小限しか引き起こさない。接着剤は、好ましくはエラストマーである。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、光重合開始剤の存在下、光で硬化され、硬化された組成物は、少なくとも0.5N/cm2、好ましくは少なくとも1N/cm2、さらにより好ましくは少なくとも2N/cm2、例えば1.5N/cm2〜2N/cm2であるが、好ましくは5N/cm2超、例えば6N/cm2まで、または7N/cm2以上の、90°牽引接着力を呈する。
硬化された組成物はまた、100mmHg超、好ましくは400mmHg〜600mmHg以上、例えば400mmHgまたは500mmHgの範囲内の破裂圧力を呈することができる。破裂圧力または破裂力は、組成物で被覆された切開部を有する、ブタの、外植した頸動脈血管を破裂させるのに得られる圧力値を指す。
i)1.5N/cm2超、好ましくは2〜7N/cm2以上の90°牽引力、および
ii)100mmHg超、好ましくは400〜500mmHg以上の破裂性能
のうちの1つまたは複数を好ましくは有する。
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は接着剤として使用され、すなわち硬化後に、表面に強力に結合することができ、または1つの表面を別の表面に結合させることができる。
代替の実施形態によれば、本発明の組成物は、シーラント剤として使用され、すなわち硬化後に、バリアを形成することによってまたは空隙容積を充填することによって、漏出(例えば流体、気体)を防ぐことができる。
濡れた生物組織の接着および封着以外に、組成物は、ポリエチレンテレフタレート、発泡ポリエチレンテレフタレート、ポリエステル、ポリプロピレン、シリコーン、ポリウレタン、アクリル、固定された組織(例えば心膜)、セラミクス、またはこれらの任意の組合せを含む、多様な、天然のまたは合成の、親水性または疎水性の基質に接着および封着することができる。
本発明の組成物を製造する方法は、
i)一般式−OR(式中、各基のRは、独立に、水素またはアルキルである)の2つ以上の官能基を含む第1の成分と、2つ以上の酸エスエステル官能基を含む第2の成分とを重縮合することと、
ii)ステップi)によって作製したプレポリマーを活性化させることと、
iii)無水化合物を形成するまたは添加することと
を含み、
iv)遊離ドロキシル基をブロッキングすること
を含んでもよく、
ならびに/または、
v)ステップii)および/またはiii)および/またはiv)によって作製した、活性化したプレポリマーを精製すること
を含んでもよい。
例示的な芳香族の二酸には、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンが挙げられる。二酸はまた、置換基、例えばアミン置換基およびヒドロキシ置換基も含んでいてもよい。
好ましくは、二酸は、置換されたまたは非置換のセバシン酸である。
前記第1の成分と第2の成分とは、一緒に、第1の成分:第2の成分のモル比0.5:1〜1.5:1、好ましくは0.9:1.1の範囲、最も好ましくは1:1で加えられる。第1の成分がグリコールで第2の成分がセバシン酸であり、モル比1:1で加えられる際、セバシン酸における2つのカルボキシル基のためにグリセロールにおける3つのヒドロキシル基がある。したがって、グリセロールにおける余分なヒドロキシル基が、活性化のステップの間に使用される。
ステップi)のための条件は特に限定されないが、温度100〜140℃、好ましくは120〜130℃の範囲、好ましくは窒素を含む不活性雰囲気、および真空下が挙げられる。
ステップii)の活性化剤は、好ましくは、置換されたまたは非置換のアクリロイル基を含有する部分であるアクリレート基を含むアクリル化剤である。アクリレートは、以下の基:−C(=O)−CR1=CR2R3(式中、R1、R2、R3は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)を含有してもよい。
最も好ましくは、活性化剤は、塩化アクリロイルである。
ステップi)からiv)は、1種または複数の溶媒または触媒の存在下で実施することができ、例には、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、ジメチルアミノピリジリン(DMAP)、およびトリエチルアミン(TEA)、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。
精製のステップv)は、任意の溶媒および未反応の生成物が、ステップiii)およびiv)によって作製されたプレポリマーから除去されることを確実にするために実施される。この精製のステップは、ろ過および/または水洗浄ステップを含むことができる。本発明では、水洗浄のステップの間の相分離は、水性相中で可溶化された塩(例えば約50〜約500g/Lの塩の水溶液、好ましくは約300g/Lの塩、例えば塩化ナトリウムの水溶液である)を使用して改善することができることが示された。そのため、水洗浄が塩水洗浄であるときに、最も好ましい。塩の例には、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい代替の実施形態によれば、前記反応の間に生成された塩は、酢酸エチル、n−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を用いる塩析により除去し、続いて精製することができる。例えば酢酸エチルの存在下での、塩析後のろ過を介した精製は、本発明の組成物中の塩の含有量を十分に減らすことができないことがあり、したがって、追加の塩水洗浄(例えば水中200g/Lの塩化ナトリウムで)を実施することができる。
精製のステップの後にはまた、以下のステップのうちの1つまたは複数、より好ましくはすべてが行われることが好ましく、該ステップには、遊離ラジカル阻害剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、モノメチルエーテル−ヒドロキノン(MEHQ)、フェニルブチル−ニトロン(PBN)、および/または光重合開始剤、例えばIrgacure 2959もしくはジフェニル−トリメチル−ホスフィンオキシド(TPO)の添加、溶媒留去および/または抽出、好ましくは、プレポリマーの活性化に干渉せずに溶媒および不純物の効率的な除去を確実にするために超臨界CO2を介する溶媒留去および/または抽出が含まれる。
アクリル化の工程の間に、無水物は、アクリル化モノマーの、任意のカルボン酸基との反応の結果、形成しうる(ステップiii)。無水物基の安定性を強化するために、ヒドロキシルのブロックまたは保護が実施されてもよい(ステップiv)。当技術分野で既知の技術を適用することができる。好ましくは、ヒドロキシルは、塩化エタノイルなどの化合物を用いたアシル化を介してブロックされる。
特別な実施形態B:グラフトされていない無水物を有する組成物の製造(無水物の添加)
加えて、または別法で、無水物は、プレポリマーの活性化の後に、好ましくは精製のステップv)の後に加えられ、続いて混合される。本発明に従って使用される無水物は、特に限定されず、例には、メタクリル酸無水物、アクリル酸無水物、トリメリト酸4−メタクリロイルオキシエチル無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。好ましくは、無水物は、メタクリル酸無水物またはアクリル酸無水物を含む。
好ましくは、組成物中に加えられる無水物の量は、組成物の総質量の1〜10質量%の範囲内にある。無水物の存在は、最適な接着特性を付与するために、好ましい3〜6質量%の範囲で、接着特性を高める。
グラフトされた無水物の残留レベルもまた、好ましくは0.05mol/mol(ポリ酸)未満のレベルで存在してもよい。無水の内容物の含有量は、エタノールキャッピングによって、または任意の他の求核性置換反応を用いて、制御することができる。好適な試薬には、アルコール、アミンまたはスルフヒドリル化合物が挙げられる。エタノールの添加は、好ましくは、温度30〜50℃の範囲内、例えば40℃にて行われる、エタノールキャッピングのステップの期間は、好ましくは10〜40時間の間、より好ましくは24時間の間、行われる。ポリマー溶液の、エタノールに対する容積比は、20:1の範囲内、より好ましくは10:1の範囲内、さらにより好ましくは5:1の範囲内である。
グラフトされた無水物の形成もまた、活性化の前に、任意の遊離カルボン酸基のブロッキングを介して妨げられてもよい。
使用方法
組成物は、例えば注射器またはカテーテルによる適用によって、スプレディングチップを介して、または噴霧してもしくはブラシを用いて、所望の部位へ直接適用することができる。組成物は、ゲージが14〜20、好ましくは14〜18である注射針を通って注射可能であるように十分に非粘性であることが好ましいが、最小限のウォッシュアウトで投与部位にて適所に留まるのに十分に粘性であることが好ましい。組成物は、投与前にまたは投与の間に、光重合開始剤、安定剤、治療薬、予防薬および/もしくは診断用薬剤、ならびに/または1種または複数の賦形剤と混合することができる。
活性化されたプレポリマーの接着特性および封着特性は、異なるアプローチを介して誘発することができる。好ましいアプローチは、光重合開始剤の存在下での光刺激を介することである。他の潜在的な刺激には、当技術分野で既知の好適な光重合開始剤の存在下での熱、または上で開示したネットワーク重合を誘発することができる反応性化学物質の使用が挙げられる。
接着力は、硬化の間に組成物を前負荷に供することによって改善させることができる。これは、パッチを含む実施形態にとってとりわけ有用であり、ここで、プレポリマーはパッチ上に被覆され、次いで組織へ適用される。硬化の間に、被覆されたパッチ中に適用される前負荷は、それが接着力の改善をもたらすのであれば、多様なものであってよい。パッチへ適用される前負荷力は、約0.5N〜約10N、好ましくは約1N〜約8N、より好ましくは約2N〜約8N、最も好ましくは約3N〜約7Nであってもよい。前負荷の適用は、接着剤が組織中へ貫通するのを助けることができる。
A.組織の接着および封着
本発明による組成物は、組織、PTFEベースの移植片などの移植材料、またはこれらの任意の組合せを含む、目標の表面を接着するまたは封着するために使用されてもよい。目標の表面を接着するまたは封着するための方法は、組成物を表面へ適用し、該組成物を硬化することを含む。
適用の間にまたは水の存在下で自発的に活性化する従来の組織接着剤、または親水性でありそのため硬化前にウォッシュアウトしがちな接着剤とは違って、本発明による組成物は、活性化または転置なしに濡れた基質へ適用することができる。組成物はまた、乾いた基質へも適用することができる。
組成物はまた、組織を、医療装置の表面へ接着させるためにも使用することができる。組成物は、医療装置において、装置の部分としてまたはすべてとしてのいずれかで、使用することができ、または装置を組織へ接着させるために使用することができる。組織を医療装置の表面へ接着するための方法は、組成物を、組織および/または医療装置の表面へ適用し、該組成物を硬化することを含む。組成物は、組織を接合するため、例えばインビボで1種または複数の組織を接合するためにも使用することができる。
本発明による組成物はまた、生分解性ステントへも製造することができる。ステントは、血管を通る流れを増加させるために血管の直径を大きくすることができるが、ステントが生分解性であるために、血管は、血栓症のリスクを減らしてまたはステントを瘢痕組織で被覆して直径を大きくすることができ、このことが血管を再び狭くするおそれがある。該組成物は、組織に対して、覆いのないステントに比べダメージを与えない方法で、ステントが血管壁に接着するのを助けるためにステントの外面を被覆することができ、または体内でのその転置を回避することができる。同様に、組成物は、組織と接触している任意の装置の表面を被覆して、組織へ接着されうる好適な境界面をもたらすことができる。
記載されている本発明による組成物はまた、材料がシーラント剤/接着剤として機能する期間の間に放出される、1種または複数の医薬の、治療用の、予防用の、および/または診断用の薬剤も含有する。該薬剤は、例えば分子量が、2000ダルトン未満、1500ダルトン未満、1000ダルトン未満、750ダルトン未満、または500ダルトン未満である小分子薬剤であってもよく、生物分子、例えばペプチド、タンパク質、酵素、核酸、多糖、増殖因子、細胞接着配列、例えばRGD配列またはインテグリン、細胞外マトリックス成分、またはこれらの組合せであってもよい。小分子薬剤の例示的な部類には、抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌物質、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な増殖因子には、TGF−β、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、IGF−IおよびII、血管内皮由来の増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来の増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、造血性増殖因子、ペプチド増殖因子、または核酸が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な細胞外マトリックス成分には、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンはまた、共有結合的にまたは非共有結合的に、本発明の組成物と会合させることができる。
C.組織支持体
材料は、機械的な機能に役立つために、体内に、形作られた物品を形成することによって組織支持体を創るために使用することができる。形作られた物品は、3Dプリンティングを含む、当技術分野で既知の多様な製造技術によって製造することができる。こうした物品は、2つの組織を一緒に保持する、または組織を体内でまたは体外で特定の位置に置くなどの機能を発揮することができる。
組織は、例えば血管などの組織の内腔は、血管介入後の再狭窄、再閉鎖または血管けいれんを防止するために、材料の層で被覆されうる。
D.抗癒着バリア
本明細書に記載されている材料は、外科治療後の癒着の形成を低減または防止するために適用することができる。例えば、脳手術後に脳組織の頭蓋骨への癒着を防止すること、または腹膜の癒着を防止するための装置のインプラント。
組成物はまた、対象物を操作するためのツールの能力を強化するために、ツール、例えば外科用器具、例えば鉗子または鉤を被覆するためにも使用することができる。本明細書でも使用されうる材料は、それが、生体適合性である分解性の接着剤をもつことが有用である工業用途でも、例えば、分解性製品、例えば、水中での使用または船の表面への付着などの海洋用途で、潜在的な毒性を減らすために使用することができる。材料はまた、3Dプリンティングを含む当技術分野で既知の多様な技術によって、形作られた対象物を製造するためにも使用することができる。形作られた対象物は、ミクロまたはナノスケールの解像度を有していてもよい。
本発明を以下の実施例への言及によって例証するが、いかなる場合も限定されることはない。
1.等モル量のグリセロールおよびセバシン酸を秤量した。
2.反応混合物の温度を、モノマーが完全に融解するまで、120から130℃の間にセットした。
3.試薬の溶融時に、浴槽のまたは反応の温度を、120℃の目標値まで下げて撹拌を開始した。
4.フラスコ内の空気を、真空化/パージングの3サイクルを用いて、窒素に置き換えた。
5.この反応を8時間続けた。
6.次いで窒素の供給物を除去し、圧力を、真空ポンプを用いて下げ、目標の15mバールにセットした。
反応を、目標のMw(約3000ダルトン)まで続け、多分散度(<3)を達成した。グリセロール:セバシン酸の目標のモル比を1:1とした。
実施例1〜4において、無水物を含有するPGSAの製造のための以下の手順に従った:
1.PGSプレポリマーを、上に説明したように合成した。
2.PGSプレポリマーを、10%w/vのDCM中AcCl(ポリマー5グラム当たり0.8mL)で、DMAP(ポリマー1グラム当たり1mg)、TEA(ポリマー5グラム当たり1.4mL)およびBHT200ppmの存在下で一晩アクリル化させた。AcClおよびTEAの量は、異なるアシル化度を実現させるように調整することができる。
3.DMAP、TEA、およびBHT200ppmの存在下、塩化エタノイルで一晩アシル化する。塩化エタノイル(ポリマー5グラム当たり1.8mL)およびTEA(プレポリマー5グラム当たり3.5mL)での過剰分を使用してヒドロキシルブロックを達成する。ヒドロキシルブロックを、NMRにより合成終了時に評価する。
4.以下のうちの1つによって精製する:
−3回の水洗浄
−3回の塩水洗浄(塩化ナトリウム水溶液300g/L)
−溶媒の、酢酸エチルへの変更とそれに続く塩のろ過
−溶媒の、酢酸エチルへの変更とそれに続くろ過および1回の塩水洗浄(塩化ナトリウム水溶液300g/L)。
5.BHT400ppmを加えた。
6.部分的に溶媒を留去してDCM中50%w/w溶液へ到達させ、続いてMEHQ200ppmを加えて4℃にて貯蔵した。
7.Irgacure 2959を組み入れ、溶媒を、超臨界CO2を介して除去した。
DCM中50%w/w溶液のMwの変化についての安定性を図1に示す。
無水物の含有量を図2および図3に示す。
総じて、実施例1は、屈折率検出器を備えたゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により求めて、Mwの増加が最も大きく、一方、ろ過した溶液および塩水溶液は、合成と貯蔵との双方の間、改善された安定性を示した。
カラム−LT6000L、(300×8)mm、10μmで、プレカラムCLM3008(10×4.6)mmを備える
流速−1.0mL/分
注射剤の容積−100μL
カラム温度−35℃
屈折計の温度−35℃
溶出モード−均一濃度
移動相−テトラヒドロフラン(THF)
実施例を、以下の牽引方法に従って牽引接着について試験した。牽引接着試験(90°にて)を、未使用のブタの心外膜組織を有するインストロンにおいて実施した。組織は、試験の間に濡れたままであることを確実にするために、リン酸緩衝食塩水中に保持した。特定されない限り、セバシン酸ポリグリセロールウレタン(PGSU)パッチを試験のために使用し、それは、厚さ約200mm、直径6mmであった。実施例の組成物の厚さ約200μmの薄層を、接着試験の前に、パッチ材料へ適用した。硬化の工程の間、圧縮力−3Nを、ガラスロッドと光ガイドとの双方の周りに標準の接着テープを有するUV光ガイド(Lumen Dynamics Group Inc)に結合させた非接着性材料(ホウケイ酸の高さ9mmのガラスロッド)を有する、実施例の組成物で被覆したパッチへ適用した。ホウケイ酸のガラスロッドの介在は、パッチ/接着性組織の境界面を乱すことなく、硬化系の、パッチからの放出を促進させる。牽引の手順には、均一なパッチの、組織の表面からの剥離を引き起こす、8mm/分でのグリップ分離が含まれる。接着力は、測定した応力の鋭い低減が観察される、接着破壊の前の最大力として記録した。
超臨界CO2処理後の乾燥生成物の牽引接着性能を、図7に示す。総じて、牽引性能は、非対称無水物の含有量が高いほど強化される。
超臨界CO2のステージ後の乾燥生成物の破裂性能を、図8に示す。PGSA破裂性能を、ブタの頸動脈へ縫合した直径5mmのePTFE移植片を封着して評価した。接着剤の適用前に、縫合線は、約10mmHgにて漏出し始めた。およそ0.2mLのPGSAを、注射器を用いて縫合線の周りに適用し、製剤を、およそ1分間、光で硬化した。破裂性能は強化され、そこで縫合線が漏出し始める圧力を測定した。比較例5はフィブリンであった。比較例6は、アクリル化度がおよそ0.3mol/mol(グリセロール)であり、比較例7は、アクリル化度がおよそ0.5mol/mol(グリセロール)である、無水物なしの(エタノールキャッピングにより製造した)PGSAポリマーであった。
増加した無水物含有量およびブロックされたヒドロキシル基を有するポリマーでは、接着力が増大する。これは、本発明による実施例(実施例2に従って合成した)について、図8で見られ、ここで、線は、Langらが先に報告した、疎水性の光活性化接着剤組成物の好ましい組成物についての平均接着力を表す。
1.最初にTEAの添加を実施し、続いて塩化アクリロイルの滴下添加を2時間かけて行い、続いて1時間反応させ、続いて塩化エタノイルの滴下添加を2時間かけて行い、続いて1時間反応させる。これらの材料の生成のために用いた精製方法は、ろ過のみであり、反応の間にDMAPは使用しなかった。Irgacure TPO(ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド)を、Irgacure 2959の代わりに、光重合開始剤として使用する。
2.TEAの添加を、塩化アクリロイルと並行して2時間実施し、続いて1時間反応させ、続いて並行してTEAおよび塩化エタノイルの滴下添加を2時間かけて行い、続いて1時間反応させる。これらの材料の生成のために用いた精製方法は、ろ過のみであり、反応の間にDMAPは使用しなかった。Irgacure TPO(ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド)を、Irgacure 2959の代わりに、光重合開始剤として使用する。
3.塩化アクリロイル、トリメチルアミンおよび塩化エタノイルの液滴添加を、並行して2時間かけて実施し、続いて1時間反応させた。これらの材料の生成のために用いた精製方法は、ろ過のみであり、反応の間にDMAPは使用しなかった。Irgacure TPO(ジフェニル(2,4,6−トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド)を、Irgacure 2959の代わりに、光重合開始剤として使用する。
異なるアプローチで、グラフトされた無水物なしのPGSAの接着力を、無水物モノマーと混合することによって強化する。
上に説明したように、グラフトされた無水物をポリマー主鎖から除去するためにプレポリマーを活性化させた後で、無水物なしのPGSAを、さらなるエタノールキャッピングのステップで合成する。
精製を、水洗浄により行った。
実施例12:メタクリル酸無水物4%を伴う、アクリル化度が約0.25mol/mol(グリセロール)である、無水物なしのPGSA
実施例13:乾燥生成物との混合により組み入れられた、モノアクリレート(アクリル酸エチル)2%を伴う、アクリル化度が約0.5mol/mol(グリセロール)である、無水物なしのPGSA
実施例14:乾燥生成物との混合により組み入れられた、ジアクリレート(1,4−ジアクリル酸ブタンジオール)2%を伴う、アクリル化度が約0.5mol/mol(グリセロール)である、無水物なしのPGSA
実施例15:乾燥生成物との混合により組み入れられた、アクリル酸無水物5%を伴う、アクリル化度が約0.5mol/mol(グリセロール)である、無水物なしのPGSA
実施例16:乾燥生成物との混合により組み入れられた、無水酢酸5%を伴う、アクリル化度が約0.5mol/mol(グリセロール)である、無水物なしのPGSA
図12で示すように、アクリル酸無水物の添加は、グラフトされた無水物なしで、PGSAの接着特性を強化することができる(実施例15および16を参照されたい)。対照的に、モノまたはジアクリレートモノマー(無水物官能基なし)は、PGSAの接着性に、最小限の影響しか及ぼさない(それぞれ、実施例13および14を参照されたい)。
なお本発明は、以下の態様も好ましい。
[1]一般式(−A−B−) n (式中、Aは、置換されたまたは非置換のエステルを表し、Bは、少なくとも2つの酸エステル官能基を含む、置換されたまたは非置換の酸エステルを表し、nは、1超の整数を表す)のポリマー単位を含むプレポリマーを含み、無水化合物を含む、組成物。
[2]プレポリマーが、一般式(I)を有する、[1]に記載の組成物。
〔化1〕
[式中、
nおよびpは、それぞれ独立に、1以上の整数を表し、それぞれの個々の単位におけるR 2 は、水素またはポリマー鎖または−C(=O)−CR 3 =CR 4 R 5 (式中、R 3 、R 4 、R 5 は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)を表す]
[3]p=8である、[2]に記載の組成物。
[4]プレポリマーが、以下の式を有する、[1]から[3]までのいずれか1項に記載の組成物。
〔化2〕
(式中、
nは、1以上の整数を表す)
[5]無水化合物が、一般式(II)を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の組成物。
〔化3〕
[式中、
pおよびnは、それぞれ独立に、1以上の整数を表し、
それぞれの個々の単位中のR 6 およびR 6’ は、独立して、ポリマー鎖であってよく、または
それぞれの個々の単位中のR 6 およびR 6’ は、独立して、−C(=O)−CR 3 =CR 4 R 5 (式中、R 3 、R 4 、R 5 は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)であってよく、または
それぞれの個々の単位中のR 6 およびR 6’ は、独立して、アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、芳香族複素環、マルチシクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アミド、カルバモイル、チオエーテル、チオール、アルコキシまたはウレイドの各基であってよい]
[6]無水物が、以下の式を有する、[5]に記載の組成物。
〔化4〕
(式中、
R 6 またはR 6’ は、独立に、ポリマー鎖または
〔化5〕
もしくは
〔化6〕
を表す)
[7]グラフトされた無水化合物のモル比が、0.02mol/mol(ポリ酸)超、好ましくは0.1mol/mol(ポリ酸)超である、[1]から[6]までのいずれか1項に記載の組成物。
[8]非対称無水物のモル含有量が、総乾燥無水物含有量の30%超である、[1]から[7]までのいずれか1項に記載の組成物。
[9]グラフトされていない無水化合物を含む、[1]から[8]までのいずれか1項に記載の組成物。
[10]無水化合物が、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、トリメリト酸4−メタクリロイルオキシエチル無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、またはこれらの任意の組合せから選択される、[9]に記載の組成物。
[11]グラフトされていない無水化合物が、1〜10質量%、好ましくは3〜6質量%の範囲で存在する、[9]または[10]に記載の組成物。
[12]プレポリマーが、遊離ヒドロキシル基を含まない、[1]から[11]までのいずれか1項に記載の組成物。
[13]光重合開始剤をさらに含む、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の組成物。
[14]光重合開始剤の存在下、光で硬化されたときに
i)1.5N/cm 2 超、好ましくは2〜7N/cm 2 以上の90°牽引力、および
ii)200mmHg超、好ましくは400〜500mmHg以上の破裂性能
の特性のうちの1つまたは複数を有する、[1]から[13]までのいずれか1項に記載の組成物。
[15][1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物を製造する方法であって、
i)一般式−OR(式中、各基のRは、独立に、水素またはアルキルである)の2つ以上の官能基を含む第1の成分と、2つ以上の酸エステル官能基を含む第2の成分とを重縮合するステップと、
ii)ステップi)によって作製したプレポリマーを活性化させるステップと、
iii)無水化合物を形成するまたは添加するステップと
を含み、
iv)遊離ヒドロキシル基をブロッキングするステップ
を含んでもよく、
ならびに/または、
v)ステップii)および/もしくはiii)および/もしくはiv)によって作製した、活性化したプレポリマーを精製するステップ
を含んでもよい、方法。
[16]無水化合物の添加が、ステップv)の後に行われる、[15]に記載の方法。
[17]第1の成分が、グリセロールを含む、[15]または[16]に記載の方法。
[18]第2の成分が、セバシン酸を含む、[15]から[17]までのいずれか1項に記載の方法。
[19]活性化剤が、アクリル化剤であり、好ましくは塩化アクリロイルを含む、[15]から[18]までのいずれか1項に記載の方法。
[20]精製が、ろ過および/または食塩水洗浄を含む、[15]から[19]までのいずれか1項に記載の方法。
[21]ステップiv)が、アシル化を含む、[15]から[20]までのいずれか1項に記載の方法。
[22][1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物または[15]から[21]までのいずれか1項によって作製された組成物を硬化する方法であって、組成物を、光重合開始剤の存在下、光で硬化することを含む、方法。
[23][15]から[22]までのいずれか1項に記載の方法によって得ることができる、硬化された組成物。
[24]組織を接着するまたは封着するための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物の使用。
[25]組織を医療装置の表面へ接着するための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物の使用。
[26]組織を接着するまたは封着するための方法であって、[1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物を組織の表面へ適用し、組成物を硬化することを含む、方法。
[27]組織を医療装置の表面へ接着するための方法であって、[1]から[14]までのいずれか1項に記載の組成物を、組織および/または医療装置の表面へ適用し、組成物を硬化することを含む、方法。
Claims (21)
- 一般式(−A−B−)n(式中、Aは、ポリオールから誘導される部分を表し、Bは、ポリ酸から誘導される部分を表し、nは、1以上の整数を表す)のポリマー単位を含む活性化されたプレポリマーを含み、無水物を含み、
前記無水物が、グラフトされた無水物部分を含み、かつBに対するグラフトされた無水物部分のモル比が、0.02mol/mol(ポリ酸)より大きい、または
前記無水物が、アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、トリメリト酸4−メタクリロイルオキシエチル無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、またはこれらの任意の組合せから選択されるグラフトされていない無水化合物を含む、組成物。 - プレポリマーが、グラフトされた無水物部分を含み、かつ一般式(II)を有する、請求項1に記載の組成物。
[式中、
p及びnは、それぞれ個々に1以上の整数を表し、
それぞれの個々の単位中のR6およびR6’は、独立して、ポリマー鎖、または
−C(=O)−CR3=CR4R5(式中、R3、R4、R5は、互いに独立に、H、メチルまたはエチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、置換されたアルキル、置換されたアリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群から選択される)、または
アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、芳香族複素環、マルチシクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アミド、カルバモイル、チオエーテル、チオール、アルコキシまたはウレイドの各基である] - Bに対するグラフトされた無水物部分のモル比が、0.05mol/mol(ポリ酸)より大きい、請求項1から3までのいずれか1項に記載の組成物。
- プレポリマーが、非対称無水物を含み、前記非対称無水物のモル含有量が、総乾燥無水化合物含有量の30%より大きい、請求項1から4までのいずれか1項に記載の組成物。
- アクリル酸無水物、メタクリル酸無水物、トリメリト酸4−メタクリロイルオキシエチル無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸、またはこれらの任意の組合せから選択されるグラフトされていない無水化合物を含む、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組成物。
- グラフトされていない無水化合物が、組成物の合計質量に対して、1〜10質量%の範囲で存在する、請求項6に記載の組成物。
- プレポリマーが、遊離ヒドロキシル基を含まない、請求項1から7までのいずれか1項に記載の組成物。
- 光重合開始剤をさらに含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載の組成物。
- 光重合開始剤の存在下、光で硬化されたときに
i)1.5N/cm2より大きい90°牽引力、および
ii)200mmHgより大きい破裂性能
の特性のうちの1つまたは複数を有する、請求項1から9までのいずれか1項に記載の組成物。 - 請求項1から10までのいずれか1項に記載の組成物を製造する方法であって、
i)ポリオールを含む第1の成分と、ポリ酸を含む第2の成分とを重縮合してプレポリマーを形成するステップと、
ii)前記プレポリマーを活性化剤と反応させて活性化されたプレポリマーを形成するステップと、
iii)グラフト化された無水物部分を形成するまたは無水化合物を添加するステップと
を含み、
iv)遊離ヒドロキシル基をブロッキングするステップ
を含んでもよく、
ならびに、
v)ステップii)および/もしくはiii)および/もしくはiv)によって作製した、活性化されたプレポリマーを精製するステップ
を含んでもよい、方法。 - 無水化合物の添加が、ステップv)の後に行われる、請求項11に記載の方法。
- 第1の成分が、グリセロールを含む、請求項11または12に記載の方法。
- 第2の成分が、セバシン酸を含む、請求項11から13までのいずれか1項に記載の方法。
- 活性化剤が、アクリル化剤である、請求項11から14までのいずれか1項に記載の方法。
- 精製が、ろ過および/または食塩水洗浄を含む、請求項11から15までのいずれか1項に記載の方法。
- ステップiv)が、アシル化を含む、請求項11から16までのいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の組成物を硬化する方法であって、組成物を、光重合開始剤の存在下、光で硬化することを含む、方法。
- 請求項18に記載の方法によって得ることができる、硬化された組成物。
- 組織を接着するまたは封着する際に使用するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組成物。
- 組織を医療装置の表面へ接着する際に使用するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組成物。
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