JP2019081906A - 疎水性組織接着剤 - Google Patents

Abstract

【課題】組織シーラントおよび接着剤として使用するためのプレポリマー、ならびにそれらを作る方法、およびそれらを使用する方法を提供すること。【解決手段】プレポリマーは、注射器またはカテーテルを通して適用され得るような流れ特性を有するが、適用部位の場所に留まり、組織から流れ落ちないほど十分に粘性である。プレポリマーは、体液による洗い流しに耐えるのに十分な疎水性でもある。プレポリマーは、体液中で安定である；すなわち、プレポリマーは、架橋を開始するために意図的に加えられる刺激が存在しなければ、体液中で自発的に架橋しない。架橋の際に、接着剤は、血液および他の体液の存在下で有意な接着強度を呈する。接着剤は十分に弾性であり、下層組織の運動に耐えることができる。接着剤は、止血シールとして提供することができる。接着剤は生分解性かつ生体適合性であり、最小限の炎症応答しか引き起こさない。【選択図】なし

Description

連邦政府による出資を受けた研究または開発についての記載
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって与えられた承認番号ＧＭ０８６４３３およびＤＥ０１３０２３の下での政府支援を受けてなされた。政府は本発明について一定の権利を有する。

技術分野
本発明は、外科用グルーおよび接着剤、特に心臓腔および大血管において使用することのできる外科用グルーおよび接着剤の分野にある。

関連出願への相互参照
本出願は、「Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｈｅｓｓｉｖｅｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｔｈｅｒｅｏｆ」との名称の、２０１４年１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／９２４，８６４号、および「Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｄｈｅｓｓｉｖｅｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｔｈｅｒｅｏｆ」との名称の、２０１３年５月２４日に出願された米国仮特許出願６１／８２７，２４０号への優先権およびその利益を主張する。

発明の背景
心血管欠損は、小児において最も一般的な先天性欠損症であり、年齢１歳未満の乳児の主な死亡原因である。大半の先天的心血管欠損は、心臓腔、心臓弁または大血管に異常を伴う構造であるため、通常の生理機能を達成するためには、穴部の修復、異常血管の再接続および弁の再構成に外科的介入が要求される。手術は、変性またはリウマチ性心疾患、心筋梗塞後の心室中隔または自由壁破裂および大動脈解離に続発する弁の病理的状態を含む、成人における後天性心血管疾患の処置にも必要である。

心臓切開手術は、典型的には、縫合による心血管構造の閉鎖または付着に依存する；しかし、これは若年乳児の組織、および罹患／損傷した成人の組織が脆弱であり、手術時間の延長を引き起こし、出血または離開の合併症の危険性を上昇させ、したがって転帰を悪化させるため、技術的に難易度が高いことがある。さらに、心臓切開手術には心肺バイパス法（ＣＰＢ）が要求され、これは、炎症応答および潜在的な神経学的合併症を含む重篤な副作用を有することがある。

心臓欠損を閉鎖するためのカテーテルによる介入（例えば心房および心室中隔欠損（ＡＳＤおよびＶＳＤ））は、手技の侵襲性を低下させるよう試みる際に最近見られるが、鼓動する心臓の内側におけるデバイスの据え付けに、大きな難題が依然として残る。心中隔欠損をカテーテルにより閉鎖させるためのデバイスの据え付けは、現在、組織を把持する機械的手段に依存している。これは、重要な構造、例えば心臓弁または特定の伝導組織に傷害を生じさせることがある。さらに、欠損の周囲に不十分な組織周辺部が存在する場合、補綴が外れ、近隣の構造に損傷を与え、残った欠損もそのままとなり、デバイスの適用を限定することがある。したがって、そのような方法は、欠損の解剖学的位置および幾何学的形状に応じて、選択された患者にしか当てはまらないことがある。

急速に硬化し、著しい接着強度を有し、血液の存在下で作用する軟組織および適合組織接着剤は、有力な解決法となる。これらの接着剤を使用して、組織の表面同士を付着させるか、または機械的な捕捉または据え付けの必要なしで補綴具を組織に付着させ、それにより、組織の圧縮および浸食を避けることができ、最小限に侵襲的な手術手技において利用することができる。そのような材料は、最小限の侵襲的な心臓の修復だけではなく、軟組織の修復（潜在的には傷および損傷を最小限にする）でも幅広い用途を見出すことができる。例えば、血管手術において、縫合による吻合は、常に瞬間的な止血シールになるとは限らず、内皮に、血栓症の素因になる凹凸を生み出すことがある。さらに、永久縫合が存在すると、異物反応を引き起こし、修復部位でさらなる炎症および傷が生じることがあり、後の血管閉塞での危険性を上昇させる。組織接着剤は、瞬間的なシールを用いて、傷または組織の損傷を最小限にし、そのような修復を完遂できる。

とりわけ心血管および／または胃腸用途に理想的な組織接着剤は、以下の性質を有すべきである：（１）所望の領域への容易な適用を可能にする、硬化する前に低粘度または液体様である性質、（２）体液による洗い流しが最小限であること、および最小限の侵襲的な手技中に、埋め込んだデバイスの送達および再配置を助長することが望ましい場合にのみ活性化されること、（３）とりわけ血液および／または他の体液の存在下における、有意な接着強度、（４）高度に可動な組織への接着に由来する機械的負荷に耐える能力（例えば心臓の収縮または大血管の脈拍）、（５）止血シールを形成する能力、（６）最小限の炎症反応、ならびに（７）生分解性（成長する体内における異物の長期的結果は不確かであるため、小児科用途にはとりわけ重要である）。

残念ながら、現在の臨床的に利用できる接着剤、例えば医療グレードのシアノアクリレート（ＣＡ）またはフィブリンシーラントは、動的条件下で容易に洗い流され、毒性であり、したがって体内で使用できず、かつ／またはこれらは、生理学的条件下で弱い接着および／もしくは物理的強度を呈し、心臓腔および大血管の内側の力に持ちこたえることができない。また、これらの接着剤の多くは、デバイスの微調整または再配置をきわめて困難にする活性化の性質を呈する。さらに、多くの接着剤は、展開中に、組織の表面において、官能基による化学反応を通してのみ組織との接着を達成し、したがって血液の存在下で有効でない。

シアノアクリレートの代用物は調査されている。Ｂｅｔｔｉｎｇｅｒらの米国特許第８，１４３，０４２号では、多彩な用途（例えば手術用グルー）に使用できる生分解性エラストマーについて記載する。エラストマーは、架橋可能な官能基、例えばアクリレート基を含有するプレポリマーを架橋することにより調製される。プレポリマーは、約３００ダルトンから７５，０００ダルトンの間の分子量を有することができる。’０４２号特許は、アクリル化の程度は、０．３から０．８に及び、「低度のアクリル化」は０．３１、「高度のアクリル化」は０．４１と定義され得ることについて開示する。

架橋密度は、架橋／硬化ポリマーの機械的性質および／または接着強度に影響を与え得る。’０４２号特許は、そこに記載されているプレポリマーが手術用グルーまたはシーラントとして使用される場合、硬化ポリマーにおける架橋密度、すなわち、対応するプレポリマー骨格における、活性化された官能基の百分率は、遊離ヒドロキシル基の数を増加させるため、および生成物を非常に粘着性にするために好ましくは低く、１％未満であると開示する。’０４２号特許は、ポリマーの粘着性を上昇させるために、ポリマーにおける遊離ヒドロキシル基の数を増加させることが望ましいと開示する。これは、’０４２号特許で開示されたポリマーの接着の主な機構が、当技術分野における多くの他の接着剤のように、ポリマーにおける官能基（例えば遊離ヒドロキシル基）と接着剤が適用された組織の間における化学的相互反応であることを示唆する。この種類の化学的相互反応は体液、とりわけ血液の存在下で有効でない（Ａｒｔｚｉら、Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ．２１巻、３３９９〜３４０３頁（２００９年））。

同様に、Ｍａｈｄａｖｉら、ＰＮＡＳ、２００８年、２３０７〜２３１２頁は、アルデヒド官能基を有する酸化デキストラン（ＤＸＴＡ）の薄層を備えているナノパターン化エラストマーＰＧＳＡポリマーについて記載しており、これは、ＤＸＴＡにおける末端アルデヒド基と組織のタンパク質におけるアミン基の間で、共有結合性架橋を促進することにより接着剤の接着強度を上昇させるためのポリマーである。

この接着機構は、本質的には、硬化プロセス中に生成されたラジカルと組織の官能基の間における共有結合に基づき、いくつかの制限を有する。反応化学を用いる接着剤の使用は、プレポリマーの適用前に乾燥している組織の表面を要求し、このため、例えば緊急の手技中に心臓への適用に使用するには、きわめて難易度が高くなる。さらに、反応化学はタンパク質または組織を変性させ、望ましくない免疫反応、例えば、接着剤の拒絶を引き起こし得る局所炎症を促進することがある。さらに、接触面がより大きく異なり、したがって、グルーと組織の間における接触面で、機械的性質に関してミスマッチが生じ得るほど、組織の表面にしか結合しない反応化学は、より弱い接着を有する可能性がある。

米国特許第８，１４３，０４２号明細書

Ａｒｔｚｉら、Ａｄｖ． Ｍａｔｅｒ．２１巻、３３９９〜３４０３頁（２００９年） Ｍａｈｄａｖｉら、ＰＮＡＳ、２００８年、２３０７〜２３１２頁

所望の部位に容易に適用することができ、硬化／架橋の前に所望の部位で所定の位置に留まり、体液によって洗い落とされず、生体適合性（非毒性）であり、強力な接着力を呈し、例えば体液、例として血液の存在下でさえも、心臓腔および大血管の内側で生じる強力な接着力を呈する、改善した組織シーラント／接着剤の必要性が存在する。

したがって、本発明の目的は、所望の部位に容易に適用することができ、硬化／架橋の前に所望の部位で所定の位置に留まり、体液により洗い落とされない改善した組織シーラント／接着剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、生体適合性（非毒性）である、これらの改善した組織シーラント／接着剤を提供することである。

また本発明の目的は、強力な接着力を呈し、機械的な妨害、例えば心臓腔および大血管の内側で生じる妨害に持ちこたえる、これらの改善した組織シーラント／接着剤も提供することである。

本発明のさらなる目的は、これらの改善した組織シーラント／接着剤を作る方法、および改善した組織シーラント／接着剤を使用する方法を提供することである。

発明の概要
組織シーラントおよび接着剤として使用するためのプレポリマー、ならびにそれらを作る方法、およびそれらを使用する方法が記載されている。プレポリマーは、注射器またはカテーテルを通して所望の領域に適用され得るような流れ特性を有する（例えば、相対的低粘度）が、適用部位の所定の位置に留まり、組織から流れ落ちないほど十分に粘性である。プレポリマーは、体液、例えば血液による洗い流しに耐えるのに十分な疎水性でもある。これにより、最小限侵襲的な手術中に、埋め込まれたデバイスの所望の部位への送達ならびに再配置が助長される。プレポリマーは体液中で安定であり；架橋を開始するために意図的に加えられる刺激（例えば、ＵＶ光、加熱、化学的開始剤）が存在しなければ、体液中で自発的に架橋しない。プレポリマーの分子量は変化してよい。一部の実施形態において、プレポリマーの分子量は、約１，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、好ましくは約３，０００ダルトンである。架橋の際に、硬化ポリマーは、血液および他の体液の存在下で有意な接着強度を呈する。プレポリマーは、投与および架橋の前に、体液、例えば血液中で、架橋の際に接着強度を実質的に低下させずにインキュベートできる。

生体接着性ポリマーの接着強度は、接着性硬化ポリマーの機械的性質、および硬化ポリマーの、硬化ポリマーが適用される組織との嵌合または絡み合いの程度に応じて改善され得る。絡み合いの程度および機械的性質は、前駆体の分子量、プレポリマー活性化（例えばアクリル化による活性化）の程度、および硬化ポリマーの架橋率に応じる。一実施形態において、プレポリマーは、反応させてポリマー鎖の間に架橋を形成できる、１個または複数の官能基を導入することにより活性化される。プレポリマーは、好ましくは活性化される。これは、反応性官能基がプレポリマー骨格に組み込まれることを意味する。好ましい実施形態による活性化は、プレポリマー骨格における置換または非置換ビニル基の導入を含む。より好ましい実施形態において、これは、当技術分野で公知の技術を使用した置換または非置換アクリレート基の導入を含む。別の実施形態によれば、活性化は、ビニルエステル、カルバミン酸ビニル、ビニルケトン、ビニルアミド、炭酸ビニル、ビニルエーテル基またはアリルの形態のビニル基の導入を含む。一部の実施形態において、ポリマー鎖は、置換または非置換ポリオール、例えばトリオール、および置換または非置換二酸から形成されるポリエステルである。特定の実施形態において、トリオールはグリセロールである。プレポリマーにおける遊離官能基は、反応させて架橋を形成して、組織シーラントまたは接着剤を形成できる反応性官能基を導入することにより活性化され得る。例えば、一部の実施形態において、ポリオールにおける遊離ヒドロキシ基は、アクリレート基を導入することによりアクリル化され得る。続いてアクリレート基を反応させて架橋を形成して、接着剤またはシーラントを形成する。一部の実施形態において、プレポリマーの活性化、好ましくはアクリル化の程度は、約０．２から約０．９、より好ましくは約０．４から約０．６である。硬化ポリマーにおける架橋密度は、活性化、好ましくはアクリル化の程度、および／または架橋条件、例えば時間を変化させることにより変化させてよい。一部の実施形態において、架橋密度は、少なくとも約１％、４０％まで、またはそれを超える。特定の実施形態において、プレポリマーの活性化はアクリル化であり、硬化ポリマーにおける架橋は、単一の二酸エステル官能基を含有する。架橋密度は、プレポリマーの活性化、好ましくはアクリル化の実際の程度（例えば架橋部位の理論上の数）に応じる。これは、架橋反応時間（例えば、いくつの基が実際に反応するか）および／またはエネルギーを調節することによりさらに改善できる。

プレポリマーは、所望の部位へ適用または投与する際に、プレポリマーが水と混じり合わず、体液、例えば血液により洗い落とされないように十分に疎水性である。プレポリマーは、体液、例えば血液中で、反応（例えば、架橋）なしでインキュベートすることもできる。硬化ポリマーは、適用され、架橋されると体液、とりわけ血液中でのインキュベーションにより、接着性に関して劣化を呈さない、または最小限の劣化しか呈さない。接着剤またはシーラントの機械的性質は、硬化ポリマーの架橋密度に左右される。

一部の実施形態において、活性化、好ましくはアクリル化の程度は、約０．２から約０．９であり、この範囲を下回る値は、特に、接着剤が、高圧に持ちこたえなければならない場合（例えば心臓腔または血管）、および／または接着剤がとりわけ長時間体液、例えば血液と接触する場合に適用できるほどの機械的頑丈さがない接着剤を形成しやすい。この範囲を上回る値は、剛性がより高い接着剤を形成しやすい。これは、接着剤が柔軟性を有し患者の動きに合わせて動く必要がある場合の適用に関して問題になり得る。

一部の実施形態において、活性化プレポリマーは、所望の部位に、例えば注射により、またはカテーテルを通して適用される。プレポリマーは、約１４〜２０、好ましくは１４〜１８のゲージを有する注射器の針を通して注射可能なように十分に非粘性であるべきであるが、投与部位の所定の位置で留まるほど十分に粘性であるべきである。プレポリマーはまた、水と混じり合わず、体液により洗い落とされないほど、十分に疎水性であるべきである。プレポリマーは、光開始剤、治療剤、予防および／もしくは診断剤、ならびに／または１つもしくは複数の賦形剤と混合でき、注射またはカテーテルを経由して適用される混合物である。一部の実施形態において、活性化プレポリマーは、電磁波放射（例えばＵＶ光）の存在下で硬化して、接着剤（硬化ポリマー）を形成する。代替実施形態によれば、重合は、例えば、レドックス開始剤を使用することにより、熱的にまたは化学的に同様に開始できる。他の実施形態において、活性化プレポリマーは、所望の部位に貼られるパッチに適用される。パッチは、電磁波放射（例えば、ＵＶ光）をパッチ材料に通すほど（上に記載したように）十分に透過性であり、光開始剤を使用して重合を開始する実施形態では、プレポリマーの光重合を開始して、接着剤（硬化ポリマー）を形成する。他の実施形態において、重合は、熱的または化学的に、例えば、レドックス開始剤により開始でき、その事例では、パッチの透過度は重要ではない。グルー層は、接着を最強にする量にすべきである。好ましい実施形態において、グルー層の厚さは、７４μｍを上回り、より好ましくは２００μｍを上回る。

接着剤（硬化ポリマー）は、下層組織の動き（例えば、心臓および血管の収縮など）に耐えることができるほど十分に弾性である。接着剤（硬化ポリマー）は、止血シールとして提供することができ、生分解性かつ生体適合性であり、炎症応答を最小限にする。特定の実施形態において、単体の、またはパッチに適用される架橋ポリマー（または硬化ポリマー）は、少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ^２、少なくとも約１Ｎ／ｃｍ^２、より好ましくは少なくとも約２Ｎ／ｃｍ^２の９０°のプルオフ接着強度を有し、１つまたは複数の以下の特性を有する：（１）プレポリマーの分子量が約１，０００ダルトンから約１０，０００ダルトンである；（２）活性化、好ましくはアクリル化の程度が約０．２から約０．９である；および／または（３）架橋密度が少なくとも約１％から４０％、またはそれを超える。特定の実施形態において、単体の、またはパッチに適用される硬化ポリマーは、少なくとも１００ｍｍＨｇから２００ｍｍＨｇの破裂強度を呈する。

材料は、シーラントまたは接着剤またはバリアが所望される多彩な適応に使用できる。代表的な適応は、手術、例えば心血管手術（例えば高圧を有する領域、例として心臓腔および／または大血管）、創傷または外傷（戦場での負傷、自動車事故など）による出血の停止、閉鎖することが難しい、または通常の生理学的機構を通しては適切に治癒できない創傷の処置、例えば、糖尿病性潰瘍、動脈瘤の修復、組織（胃腸管、肺など）の閉鎖、組織における穴部形成の防止、癒着の形成の防止、組織の機械的性質の向上／増大などを含むが、それらに限定されない。記載されている材料は、単体で、またはシーラント、接着剤もしくはバリアとしての材料使用の一部として薬物送達に使用することもできる。

好ましい実施形態において、パッチの材料は柔らかく、弾性である。好ましくは、パッチ材料は、少なくとも５０％、より好ましくは１００％を上回る、より好ましくは１５０％を上回る伸びを有する。パッチはまた、好ましくは２０ＭＰａを下回る、より好ましくは１０ＭＰａを下回る、より好ましくは５ＭＰａのヤング係数を有するべきである。一部の実施形態において、パッチの厚さは、約５００μｍ未満、より好ましくは約４００μｍ未満、より好ましくは約３００μｍ未満、より好ましくは約２００μｍ未満である。パッチは、ヘルニアメッシュ、薬物送達パッチ、感染症防止（すなわち細菌／真菌が組織内へと入ることを遮る）パッチ、増強縫合／ステープルまたはそれらに代わるもの、組織における作用剤の局所送達、すなわち腫瘍に送達される、または再発を防止するために部位に送達される化学療法剤、創傷の治癒／再生の促進、誘導骨再生または歯肉移植のための歯科用グルー／パッチ、骨を共にシールするためのパッチ、デバイスまたは移植片を軟骨または骨に添えるためのパッチ、骨内部へのねじの代替）などとして有用である。パッチは、接着剤またはシーラントが要求されるいかなる臓器または部位、例えば胃、肺、心臓、膵臓、腸、結腸、肝臓、腎臓にも貼ることができ、整形外科用途、頭顔用途、および歯科用途で貼ることができる。

一部の実施形態において、パッチは両面であってよい、すなわち、プレポリマーは両方の面に適用してよい。他の実施形態において、片面は接着剤であり、他の面はそうではない場合、材料はバリア膜の一部となり得る。パッチはトポグラフィ、例えば、接着を向上させるためにパッチ表面に作り出されるミクロ単位またはナノ単位の特徴を含有できる。これらの特徴は、当技術分野の技術、例えばリソグラフィを使用して用意できる。特徴は、いかなる形状および／または大きさを有していてもよいが、特徴のないパッチと比較して接着を向上させることが条件である。

非医療用途は、例えばボートにおいて穴部をシールするため、またはフジツボの付着を防止するためにボートへコーティングを適用する水中接着を含むが、それらに限定されない。

図１Ａは、ＵＶ光に曝露する前の、疎水性の光活性化接着剤（ＨＬＡＡ）プレポリマーの化学構造を描いた図である。図１Ｂは、ＵＶ光に曝露した後のＨＬＡＡの化学構造の図である。図１Ｃは、（左から右に）シアノアクリレート（ＣＡ、ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ（登録商標））、フィブリン（ＴＩＳＳＵＥＳＥＡＬ（登録商標））および未硬化（０秒）、またはそれぞれ１秒、５秒および３０秒間硬化させたＨＬＡＡの、接着剤に応じたポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）パッチの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。図１Ｄは、パッチ材料および硬化時間に応じた、ＨＬＡＡ接着剤の接着強度を示す棒グラフである。パッチ材料は、左から右に、ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）、ウシの心膜、ブタの小腸粘膜下組織、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含む。ＵＶ硬化時間は、各棒グラフの下に指し示されているように、５秒または３０秒である。図１Ｅは、接着試験の前に血液に曝露した後のＨＬＡＡ（左の棒グラフ）またはＣＡ（右の棒グラフ）を用いてコーティングしたパッチの相対的な接着強度の棒グラフである。ＨＬＡＡパッチに関して、接着強度に有意な変化は観察されなかった。対照的に、ＣＡパッチは、血液と接触すると直ちに活性化し、ほぼすべてが、意図されている基材への接着能力を失った。 図１Ａは、ＵＶ光に曝露する前の、疎水性の光活性化接着剤（ＨＬＡＡ）プレポリマーの化学構造を描いた図である。図１Ｂは、ＵＶ光に曝露した後のＨＬＡＡの化学構造の図である。図１Ｃは、（左から右に）シアノアクリレート（ＣＡ、ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ（登録商標））、フィブリン（ＴＩＳＳＵＥＳＥＡＬ（登録商標））および未硬化（０秒）、またはそれぞれ１秒、５秒および３０秒間硬化させたＨＬＡＡの、接着剤に応じたポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）パッチの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。図１Ｄは、パッチ材料および硬化時間に応じた、ＨＬＡＡ接着剤の接着強度を示す棒グラフである。パッチ材料は、左から右に、ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）、ウシの心膜、ブタの小腸粘膜下組織、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含む。ＵＶ硬化時間は、各棒グラフの下に指し示されているように、５秒または３０秒である。図１Ｅは、接着試験の前に血液に曝露した後のＨＬＡＡ（左の棒グラフ）またはＣＡ（右の棒グラフ）を用いてコーティングしたパッチの相対的な接着強度の棒グラフである。ＨＬＡＡパッチに関して、接着強度に有意な変化は観察されなかった。対照的に、ＣＡパッチは、血液と接触すると直ちに活性化し、ほぼすべてが、意図されている基材への接着能力を失った。 図１Ａは、ＵＶ光に曝露する前の、疎水性の光活性化接着剤（ＨＬＡＡ）プレポリマーの化学構造を描いた図である。図１Ｂは、ＵＶ光に曝露した後のＨＬＡＡの化学構造の図である。図１Ｃは、（左から右に）シアノアクリレート（ＣＡ、ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ（登録商標））、フィブリン（ＴＩＳＳＵＥＳＥＡＬ（登録商標））および未硬化（０秒）、またはそれぞれ１秒、５秒および３０秒間硬化させたＨＬＡＡの、接着剤に応じたポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）パッチの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。図１Ｄは、パッチ材料および硬化時間に応じた、ＨＬＡＡ接着剤の接着強度を示す棒グラフである。パッチ材料は、左から右に、ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）、ウシの心膜、ブタの小腸粘膜下組織、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含む。ＵＶ硬化時間は、各棒グラフの下に指し示されているように、５秒または３０秒である。図１Ｅは、接着試験の前に血液に曝露した後のＨＬＡＡ（左の棒グラフ）またはＣＡ（右の棒グラフ）を用いてコーティングしたパッチの相対的な接着強度の棒グラフである。ＨＬＡＡパッチに関して、接着強度に有意な変化は観察されなかった。対照的に、ＣＡパッチは、血液と接触すると直ちに活性化し、ほぼすべてが、意図されている基材への接着能力を失った。

図２は、１００サイクルを超える硬化ＨＬＡＡの圧縮に対する、応力（ＭＰａ）−ひずみ（％）曲線を示すグラフである。

図３Ａは、硬化する前の、ＨＬＡＡプレポリマーに対する角振動数に応じた損失係数（Ｇ”）および保存係数（Ｇ’）を示すグラフである。図３Ｂは、ＨＬＡＡプレポリマーに対する、せん断速度（１／秒）に応じた粘度（Ｐａ＊ｓ）を示すグラフである。

図４は、ＨＬＡＡに対するアクリル化の程度（ｍｏｌアクリレート／ｍｏｌ−グリセロール）に応じた接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）のグラフである。

図５Ａは、３６５ｎｍの光および３ニュートンの前負荷を用いて、５秒間にわたり硬化させた、光強度（Ｗ／ｃｍ^２）の関数としてのＨＬＡＡの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。図５Ｂは、０．３８Ｗ／ｃｍ^２の強度で、３６５ｎｍの光を用いて、５秒間にわたり硬化させた、硬化中の前負荷（Ｎ）に応じたＨＬＡＡの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。 図５Ａは、３６５ｎｍの光および３ニュートンの前負荷を用いて、５秒間にわたり硬化させた、光強度（Ｗ／ｃｍ^２）の関数としてのＨＬＡＡの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。図５Ｂは、０．３８Ｗ／ｃｍ^２の強度で、３６５ｎｍの光を用いて、５秒間にわたり硬化させた、硬化中の前負荷（Ｎ）に応じたＨＬＡＡの接着強度（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。

図６は、パッチ材料を通して透過されるＵＶ光の百分率のグラフであり、左から右に、ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）、ウシの心膜（ＢＰ）、ブタの小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。

図７は、血液に曝露させる前（左の棒グラフ）および後（右の棒グラフ）における、ＨＬＡＡ接着剤をコーティングしたパッチの厚さの棒グラフである。

図８は、接着の測定で評価されるアクリル化ポリ（グリセロールスベレート（ｓｕｂａｒａｔｅ））（ＰＧＳｕｂＡ）およびアクリル化ポリ（グリセロールドデカンジオエート（ｄｏｄｅｃａｎｅｄｏａｔｅ））（ＰＧＤｏＡ）を表す化学構造を描いた図である。

図９は、ＧＳｕｂＡ（左の棒グラフ）およびＰＧＤｏＡ（右の棒グラフ）についての接着力（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。破線は、ＨＬＡＡ（ＰＧＳＡ）の接着に対して得られる平均値を表す。

図１０は、ＰＧＳプレポリマー骨格から作製される、様々なアクリレート誘導体の化学構造を描いた図である。

図１１は、ＰＧＳプレポリマー骨格から作製される、様々なアクリレート誘導体についての接着力（Ｎ／ｃｍ^２）の棒グラフである。破線は、ＨＬＡＡ（ＰＧＳＡ）の接着に対して得られる平均値を表す。

図１２は、ＰＧＳプレポリマー（ＰＧＳ−ＡＩ）から作製されるビニル誘導体についての化学構造を描いた図である。

図１３は、ＰＧＳ−ＡＩの接着力（Ｎ／ｃｍ^２）を示す棒グラフである。破線は、ＨＬＡＡ（ＰＧＳＡ）の接着に対して得られる平均値を表す。

図１４は、ブランク（左の棒グラフ）およびコラーゲンをコーティングした（右の棒グラフ）基材における、ＨＬＡＡの接着強度の増加倍数の棒グラフである。

図１５Ａ〜１５Ｂは、ＨＬＡＡ（左の棒グラフ）およびＣＡ（右の棒グラフ）のインプラントを埋め込んでから、７日後および１４日後に外植された心臓の主観的評価を盲検化された病理学者が行うことにより採点した、壊死（図１５Ａ）の程度、および炎症（１５Ｂ）の程度の棒グラフである。

図１６は、材料に応じて沈殿した血小板の数を示すグラフである。

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用されている「９０°のプルオフ接着」または「９０°のプルオフ接着強度」は、平坦な基材、例えば金属スタブに固定化した湿った組織、例えば心臓組織の心外膜面、血管またはブタの腸組織の漿膜（ｓｅｒｏｓｏｌ）側に、接着剤製品または試料を付着させることにより得られる接着の値を指す。９０°のプルオフ接着試験により、接着剤が剥離する前に表面積が支え得る最大の垂直力（張力に関して）が判定される。

本明細書で使用されている「生体分子」という用語は、自然発生するものであれ、人工的に作り出されるもの（例えば、合成または組換え方法により）であれ、細胞および組織に一般的に見出される分子（例えば、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリヌクレオチド、ヌクレオチド、炭水化物、糖、脂質、核タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質および小分子）を指す。生体分子の具体的な分類は、酵素、受容体、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、細胞応答修飾物質、例えば増殖因子および化学走化性因子、抗体、ワクチン、ハプテン、毒素、インターフェロン、リボザイム、アンチセンス剤、プラスミド、ＤＮＡおよびＲＮＡを含むが、それらに限定されない。

「ポリヌクレオチド」、「核酸」または「オリゴヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマーを指す。「ポリヌクレオチド」、「核酸」および「オリゴヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され得る。典型的には、ポリヌクレオチドは、少なくとも３個のヌクレオチドを含む。ＤＮＡおよびＲＮＡはポリヌクレオチドである。ポリマーは、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）、ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５ブロモウリジン、Ｃ５フルオロウリジン、Ｃ５ヨードウリジン、Ｃ５メチルシチジン、７デアザアデノシン、７デアザグアノシン、８オキソアデノシン、８オキソグアノシン、Ｏ（６）メチルグアニンおよび２−チオシチジン）、化学的に修飾した塩基、生物学的に修飾した塩基（例えば、メチル化塩基）、インターカレート塩基、修飾した糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノースおよびヘキソース）、または修飾したリン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎホスホロアミダイト結合）を含み得る。

本明細書で使用されている、「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」は、ペプチド結合により共に結び付いた少なくとも３個の一連のアミノ酸を含む。「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、互換的に使用され得る。ペプチドは、個々のペプチド、またはペプチドの集まりを指し得る。本発明のペプチドは、好ましくは、天然のアミノ酸のみを含有するが、当技術分野で公知の非天然アミノ酸（すなわち、自然発生しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸類似体を代わりとして用いてよい。

「ポリサッカリド」、「炭水化物」または「オリゴ糖」という用語は、糖のポリマーを指す。「ポリサッカリド」、「炭水化物」および「オリゴ糖」という用語は、互換的に使用され得る。典型的には、ポリサッカリドは、少なくとも３つの糖を含む。ポリマーは、天然の糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボースおよびキシロース）ならびに／または修飾した糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−デオキシリボースおよびヘキソース）を含み得る。

本明細書で使用されている「生体適合性」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで実質的に有害な応答を導かない材料について記載するように意図されている。例えば、シアノアクリレートグルーは、重篤な炎症および毒性のため、ｉｎ ｖｉｖｏでの使用については承認されておらず、したがって生体適合性であるとはみなされない。

本明細書で使用されている、「生分解性」ポリマーは、生理学的またはエンドソーム条件下でオリゴマーおよび／またはモノマー化学種へと分解されるポリマーである。様々な好ましい実施形態において、ポリマーおよびポリマーの生分解副産物は、生体適合性である。生分解性ポリマーは、必ずしも加水分解で分解性である必要はなく、完全に分解するためには酵素作用を要求することがある。

本明細書で使用されている「生理学的条件」という語句は、組織の細胞内および細胞外の流体で見られる、化学的（例えば、ｐＨ、イオン性強度）および生化学的（例えば、酵素濃度）条件の範囲に関する。大半の組織について、生理学的なｐＨの範囲は約７．０から７．４である。

本明細書で使用されている「疎水性」は、架橋する前に適用／投与部位の所定の位置に留まるために十分に水と混じり合わないプレポリマーを意味する。

本明細書で使用されている「注射可能な」は、注射器の針（ｎｅｅｄ）、例えば、１４〜２０、好ましくは１４〜１８、より好ましくは１６〜１８ゲージを有する針を通して適用できるほど、十分に粘性が低いプレポリマー組成物を意味する。一部の実施形態において、針は１８ゲージである。

本明細書で使用されている「活性化の程度」は、プレポリマーにおける活性化／官能基化の実質的な量を指す。活性化の程度は、典型的には、アクリル化される部分１モル当たりの活性化剤のモル数として表現される。例えば、アクリル化（例として、アクリル化の程度）は、アクリル化される部分（例えば、グリセロール）１モル当たりのアクリル化剤（例えば、塩化アクリル）のモル数として表現される。他の実施形態において、活性化の程度（例えば、アクリル化の程度）は、活性化されており、架橋に利用できる部分の百分率として表現できる。架橋される部分の実際の百分率は、典型的には、架橋の程度は刺激時間に応じるので、活性化される部分の百分率未満である。

本明細書で使用されている「血液の存在下で架橋した」は、適用／投与の前に、プレポリマーが血液または他の体液中で、ほとんど架橋はなく、または架橋はなくインキュベートできることを意味する。プレポリマーは、外部刺激、例えばＵＶ光、加熱、化学的開始剤などを意図的に加えた後でのみ実質的に架橋される。これは、他の公知の接着剤、例えば、周囲の外気の湿度に高度に反応性であり、使用する前に不活性で乾燥した環境で保存されなければならないシアノアクリレートと対照をなす。そのような接着剤は、所望の部位での適用前に体液に曝露され得ない。

本明細書で使用されている「生物活性剤」は、生物学的または化学的事象を改変する、阻害する、活性化する、または別の方法で影響を与える化合物または存在物を指すために使用される。

本明細書で使用されている「組織」という用語は、特定の作用を行うために組み合わせられた、類似した細胞の集まり、および細胞を取り巻くあらゆる細胞外マトリックスを指す。

本明細書で使用されている「置換される」という用語は、水素、または分子の１個もしくは複数の原子、例えば、炭素、窒素、酸素などを置き換えることを意味する。置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシル、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族基を含み得る。したがって、「本明細書に記載されている置換基」などの語句は、上の置換基の１個または複数およびそれらの組合せである。

「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含む飽和脂肪族基を含み、後者は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」という用語は、天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。

「アルキルアリール」または「アラルキル」基は、アリールで置換されるアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。

「アリール」という用語は、５−および６−員の単一環芳香族基、ならびに多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例として、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を含む。芳香族環（複数可）は、１個または複数の環の位置において、上に記載したような置換基で置換できる。アリール基は、例えば、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合または架橋することもでき、それにより例えば多環を形成する。

「アルケニル」という用語は、上に記載したアルキルに対する長さおよび可能な置換に関して類似した不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の二重結合を含有するものを含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル基を指す。

「アルキニル」という用語は、上に記載したアルキルに対する長さおよび可能な置換に関して類似した不飽和脂肪族基であるが、少なくとも１個の三重結合を含有するものを含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分岐鎖アルキニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルという用語は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル基を指す。

「アシル」という用語は、アシルラジカル（ＣＨ_３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および基を含む。「置換アシル」という用語は、１個または複数の水素原子を置き換える置換基を有するアシル基を含む。

「アシルアミノ」という用語は、アシル基がアミノ基に結合する基を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。

「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合するアリールまたはヘテロ芳香族基を有する化合物および基を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシおよびナフチルカルボキシを含む。

「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上に記載したアルキル基を含む（例えば、酸素、窒素または硫黄原子）。

「アルコキシ」という用語は、共有結合で酸素原子に結び付く置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、環状基、例えばシクロペントキシを含み得る。

「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が、少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子に共有結合する化合物を含む。「アルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも１個の追加のアルキル基に結合する基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が、少なくとも２個の追加のアルキル基に結合する基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個のアリール基に結合する基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも１個のアルキル基、および少なくとも１個のアリール基に結合するアミノ基を指す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合する窒素原子に結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。

「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合する窒素原子を含有する、化合物または基を含む。この用語は、カルボキシ基に結合するアミノ基に結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む、「アルカミノカルボキシ」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合する、アリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基が、それぞれ窒素原子に結合し、窒素原子が続いてカルボニル基の炭素に結合する基を含む。

「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、二重結合で酸素原子につながる炭素を含有する化合物および基、ならびのそれらの互変異性型を含む。カルボニルを含有する基の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。「カルボキシ基」または「カルボニル基」という用語は、基、例えば、アルキル基がカルボニル基に共有結合する「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合する「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合する「アルキニルカルボニル」基、アリール基が共有結合でカルボニル基に付着する「アリールカルボニル」基を指す。さらに、この用語は、１個または複数のヘテロ原子がカルボニル基に共有結合する基も指す。例えば、この用語は、基、例として、アミノカルボニル基（窒素原子がカルボニル基の炭素に結合する、例えばアミド）、酸素および窒素原子の両方がカルボニル基の炭素に結合するアミノカルボニルオキシ基（例えば、「カルバメート」とも呼ばれる）を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば尿素）は、ヘテロ原子に結合するカルボニル基の他の組合せ（例えば、窒素、酸素、硫黄など、ならびに炭素原子）も同様に含む。さらに、ヘテロ原子は、１個または複数のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの基でさらに置換され得る。

「エーテル」という用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合する酸素を含有する化合物または基を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、別のアルキル基に共有結合する酸素原子に共有結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。

「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合する炭素またはヘテロ原子を含有する化合物および基を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、上で定義した通りである。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「ペルハロゲン化」という用語は、一般的に、すべての水素がハロゲン原子により置き換えられる基を指す。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素および酸素である。「複素環」または「複素環式」という用語は、１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和、芳香族（「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）および多環式環を含む。複素環式は、置換または非置換であってよい。複素環式の例は、例えば、ベンゾジオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、クロメン、デアザプリン、フラン、インドール、インドリジン、イミダゾール、イソオキサゾール、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールを含む。他の複素環は、モルホリノ、ピペラジン（ｐｉｐｒａｚｉｎｅ）、ピペリジン、チオモルホリノおよびチアゾリジンを含む。

「多環式環」および「多環式環構造」という用語は、２個またはそれ超の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基を含み、２個またはそれ超の炭素は、２つの隣接する環に共通であり、例えば環は「縮合環」である。非隣接原子を通して隣り合う環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式環の環のそれぞれは、上に記載したように、そのような置換基で置換できる。

本明細書で使用されている「約」または「およそ」という用語は、一般的に、示された値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。「約ｘ」という用語は、ｘをさらに含む。

ＩＩ．プレポリマー
組織シーラントおよび接着剤として使用するためのプレポリマーは、注射器またはカテーテルを通して所望の領域に適用され得るような流れ特性を有する（例えば、相対的低粘度）が、適用部位の所定の位置に留まり、組織から流れ落ちないほど十分に粘性である。本明細書で使用されているプレポリマー」は、架橋前に活性化されるポリマーを指す。プレポリマーは、体液、例えば血液による洗い流しにも耐えるほどの十分な疎水性である。これにより、最小限侵襲的な手術中に、埋め込まれたデバイスの所望の部位への送達ならびに再配置が助長される。プレポリマーは体液中で安定であり；架橋を開始するために意図的に加えられる刺激（例えば、ＵＶ光、加熱、化学的開始剤）が存在しなければ、体液中で自発的に架橋しない。プレポリマーの分子量は変化してよい。一部の実施形態において、プレポリマーの分子量は、約１，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約２，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約３，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約５，０００ダルトンから約１０，０００ダルトンである。一部の実施形態において、プレポリマーの分子量は約３，０００ダルトンである。架橋時に、硬化ポリマーは、血液および他の体液の存在下で有意な接着強度を呈する。プレポリマーは、投与および架橋の前に、体液、例えば血液中で、架橋の際に接着強度を実質的に低下させずにインキュベートできる。接着剤（硬化ポリマー）は、下層組織の動き（例えば、心臓、血管の収縮など）に耐えることができるほど十分に弾性である。接着剤（硬化ポリマー）は、止血シールとなり得、生分解性かつ生体適合性であり、最小限の炎症応答しか引き起こさない。

生体接着性ポリマーの接着強度は、接着性硬化ポリマーの機械的性質、および硬化ポリマーと硬化ポリマーが適用される組織との嵌合または絡み合いの程度に応じて改善できる。絡み合いの程度および機械的性質は、前駆体の分子量、プレポリマー活性化（例えばアクリル化による活性化）の程度、および硬化ポリマーの架橋率に応じる。一実施形態において、プレポリマーは、反応させてポリマー鎖の間に架橋を形成できる、１個または複数の官能基を導入することにより活性化される。生じる材料は、好ましくは生分解性であり、エラストマーである。一部の実施形態において、ポリマー鎖は、置換または非置換ポリオール、例えばトリオール、および置換または非置換二酸から形成されるポリエステルである。特定の実施形態において、トリオールはグリセロールである。プレポリマーにおける遊離官能基は、反応させて架橋を形成して、組織シーラントまたは接着剤を形成できる、反応性官能基を導入することにより活性化され得る。例えば、一部の実施形態において、ポリオールにおける遊離ヒドロキシ基は、アクリレート基を導入することによりアクリル化され得る。続いてアクリレート基を反応させて架橋を形成して、接着剤またはシーラントを形成する。一部の実施形態において、プレポリマーの活性化、好ましくはアクリル化の程度は、約０．２から約０．９、好ましくは約０．３から約０．７、より好ましくは約０．４から約０．６である。特定の実施形態において、活性化、好ましくはアクリル化の程度は約０．５である。硬化ポリマーにおける架橋密度は、活性化、好ましくはアクリル化の程度、および／または架橋条件、例えば時間を変化させることにより変化させてよい。一部の実施形態において、架橋密度は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、３８％、４０％またはそれを超える。特定の実施形態において、プレポリマーの活性化はアクリル化であり、硬化ポリマーにおける架橋は、単一の二酸エステル官能基を含有する。

特定の実施形態において、単体の、またはパッチに適用される架橋ポリマー（または硬化ポリマー）は、少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ^２、少なくとも約１Ｎ／ｃｍ^２、さらに少なくとも約２Ｎ／ｃｍ^２の９０°のプルオフ接着強度さえ有し、１つまたは複数の以下の特性を有する：（１）プレポリマーの分子量が約１，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約２，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約３，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、約５，０００ダルトンから約１０，０００ダルトン、もしくは好ましい実施形態によれば、約３，０００ダルトンである；（２）活性化、好ましくはアクリル化の程度が、約０．２から約０．９、約０．３から約０．８、約０．４から約０．６もしくは約０．５である；ならびに／または（３）架橋密度が少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、３８％、４０％もしくはそれを超える。特定の実施形態において、特定の実施形態において、単体の、またはパッチに適用される硬化ポリマーが、少なくとも１００ｍｍＨｇ、１４０ｍｍＨｇ、１５０ｍｍＨｇ、１６０ｍｍＨｇ、１７０ｍｍＨｇ、１８０ｍｍＨｇ、１９０ｍｍＨｇ、２００ｍｍＨｇまたは２００ｍｍＨｇを超える破裂強度を呈する。

プレポリマーは、所望の部位への適用または投与の際に、プレポリマーが水と混じり合わず、体液、例えば血液により洗い落とされないように、十分に疎水性である。これは、当技術分野の、適用／投与後に体液により洗い落とされる親水性組織シーラント／接着剤、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による材料と対照をなす。プレポリマーは、体液、例えば血液中でも、反応（例えば、架橋）なしでインキュベートできる。硬化ポリマーは、適用され、架橋されると体液、特に血液中でのインキュベーションにより、接着性に関して劣化を呈さない、または最小限の劣化しか呈さない。これは、公知の接着剤、例えば、高度に反応性であり、材料が周囲の環境（例えば、空気、体液など）の湿度に反応するため、使用する前に不活性で乾燥した環境で保存されなければならないシアノアクリレートと対照をなす。これらの材料は、使用前に体液中でインキュベートできない。

プレポリマーは、好ましくは活性化される。これは、反応性官能基がプレポリマー骨格に組み込まれることを意味する。好ましい実施形態による活性化は、プレポリマー骨格における置換または非置換ビニル基の導入を含む。より好ましい実施形態において、これは、当技術分野で公知の技術を使用した置換または非置換アクリレート基の導入を含む。一実施形態において、活性化は、ビニルエステル、カルバミン酸ビニル、ビニルケトン、ビニルアミド、炭酸ビニル、ビニルエーテル基またはアリルの形態のビニル基の導入を含む。

接着剤またはシーラントの機械的性質は、硬化ポリマーの架橋密度に左右される。一部の実施形態において、硬化ポリマーにおける架橋密度は１％超、例えば、５％、８％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、３８％、４０％超、またはそれを超える。架橋密度は、プレポリマーの活性化、好ましくはアクリル化の実際の程度（例えば架橋部位の理論上の数）に応じる。これは、架橋反応時間（例えば、いくつの基が実際に反応するか）および／またはエネルギーを調節することによりさらに改善できる。

一部の実施形態において、活性化、好ましくはアクリル化の程度は、約０．２から約０．９、好ましくは約０．４から約０．７５、より好ましくは約０．５である。この範囲を下回る値は、特に、接着剤が、高圧に持ちこたえなければならない場合（例えば心臓腔または血管）、および／または接着剤がとりわけ長時間体液、例えば血液と接触する場合に適用できるほどの機械的頑丈さがない接着剤を形成しやすい。この範囲を上回る値は、剛性の程度がより高い接着剤を形成しやすい。これは、接着剤が柔軟性を有し患者の動きに合わせて動く必要がある場合の適用に関して問題になり得る。

接着剤は、下層組織の動き（例えば、心臓および血管の収縮など）に耐えることができるほど十分に弾性である。接着剤は止血シールとして提供することができる。接着剤は、生分解性かつ生体適合性であり、最小限の炎症応答しか引き起こさない。接着剤は、好ましくはエラストマーである。

一部の実施形態において、プレポリマーは、ポリオール、例えばジオール、トリオール、テトラオールまたはそれより大きいものを、ポリ酸、例えば二酸またはより高価の酸と反応させて、ポリエステルを形成することにより調製される。他のプレポリマー骨格を使用して、ポリ（エステルアミド）、ポリ（ウレタン）および／または他のエラストマー材料を含むが、それらに限定されない活性化プレポリマーを形成することもできる。プレポリマーの遊離ヒドロキシ基は、例えばアクリル化またはビニル化により活性化して、活性化プレポリマーを形成することができる。一部の実施形態において、アクリル化反応は、遊離ヒドロキシ基のアシル化を通して発生する。他の実施形態において、プレポリマーにおける遊離ヒドロキシル基は、ウレタン結合を生成するイソシアネートリンカーを経由して活性化できる。遊離ヒドロキシル基の代わりに、またはそれに加えて、他の官能基（例えば、カルボン酸、アミンなど）を活性化してよい。

Ａ．ポリオール
本明細書で使用されている「ポリオール」は、２個またはそれ超のヒドロキシ基を含有する分子または部分を意味する。１種類のポリオールしか使用されない場合、ポリオールは、３個またはそれ超のヒドロキシ基を含有する。他の実施形態において、様々なポリオールの混合物を使用でき、一部のポリオールは２個またはそれ超のヒドロキシ基を含有し、他のポリオールは、３個またはそれ超のヒドロキシ基を含有する。適切なポリオールは、ジオール、例えばアルカンジオール；トリオール、例えばグリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン；テトラオール、例えばエリトリトール、ペンタエリトリトール；より高価のポリオール、例えばソルビトールを含む。不飽和ジオール、例えばテトラデカ−２，１２−ジエン−１，１４−ジオール、またはマクロモノマージオール、例えば、ポリエチレンオキシドおよびＮ−メチルジエタノアミン（ＭＤＥＡ）を含む他のジオールも使用できる。一実施形態において、ポリオールは、置換または非置換グリセロールである。

ポリオールは、プレポリマーへの組み込みに加えて、生じた架橋ポリマーに、例えば、アクリレート化学により組み込むこともできる。例えば、ジオールは、最初にアクリル化することができ、次いで、フリーラジカル重合反応を使用して、アクリル化プレポリマーと組み合わせることができる。様々な実施形態において、例えば、タンパク質および増殖因子をプレポリマーに付着させるために、アルデヒドおよびチオールを使用できる。

Ｂ．ポリ酸
幅広い二酸、またはより高価の酸は、弾性である生分解性ポリマー組成物の形成に使用できる。代表的な酸は、グルタル酸（炭素５個）、アジピン酸（炭素６個）、ピメリン酸（炭素７個）、スベリン酸（炭素８個）およびアゼライン酸（炭素９個）を含むが、それらに限定されない。代表的な長鎖二酸は、１０個超、１５個超、２０個超および２５個超の炭素原子を有する二酸を含む。非脂肪族二酸を使用できる。例えば、上の二酸が、１個または複数の二重結合を有するものを使用して、ポリオール−二酸コポリマーを作製できる。

アミンおよび芳香族基は、炭素鎖に組み込むことができる。代表的な芳香族二酸は、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシ−プロパンを含む。二酸は、置換基も同様に含む。例えば、様々な実施形態において、アミンおよびヒドロキシルなどの反応基を使用して、架橋に利用できる部位の数を増加させることができる。様々な実施形態において、アミノ酸および他の生体分子を使用して、ポリマーの生物学的性質を修飾できる。様々な実施形態において、芳香族基、脂肪族基およびハロゲン原子を使用して、ポリマー内の鎖の間における相互反応を修飾できる。一実施形態において、二酸は、置換または非置換セバシン酸である。

Ｃ．活性化プレポリマー
プレポリマーは、好ましくは活性化される。これは、反応できる、または反応して架橋を形成できる官能基を導入することにより活性化できる。プレポリマーは、反応できる、または反応して架橋を形成し、硬化ポリマーを生じることができる１個または複数の官能基を有するポリマー骨格において、１個または複数の官能基を反応させることにより、活性化される。一部の実施形態において、プレポリマーにおいて架橋させる反応性官能基は、置換または非置換ビニル基である。一部の実施形態において、対応する硬化ポリマーにおける架橋は単一の二エステル官能基であるか、またはそれを含有する。

プレポリマー骨格において活性化される適切な官能基は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、アミンおよびそれらの組合せを含む。特定の実施形態において、活性化される官能基は、ヒドロキシおよび／またはカルボン酸である。さらに特定の実施形態において、官能基はヒドロキシである。プレポリマーにおける遊離ヒドロキシル基は、ポリマー鎖の間に架橋を形成できる部分とヒドロキシ基を官能基化することにより活性化できる。一部の実施形態において、活性化される基は、プレポリマーにおけるＡおよび／またはＢ部分の遊離ヒドロキシル基である。

遊離ヒドロキシ基は、多彩な官能基と官能基化できる。一実施形態において、遊離ヒドロキシ基は、ビニル基と官能基化され得る。ビニル基は、当技術分野で公知の多彩な技術により、例えばビニル化またはアクリル化により導入できる。ビニル基は、以下の構造−ＣＲ_１＝ＣＲ_２Ｒ_３を含有し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、互いに独立して、Ｈ、アルキル（例えばメチル、エチル）、アリール（例えばフェニル）、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルから選択される。

一実施形態において、官能基は、アクリレート基である、またはそれを含有する。アクリレート基は、置換または非置換アクリロイル基を含有する部分である。特定の実施形態によれば、アクリレート基は、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ_１＝ＣＲ_２Ｒ_３を含有し_、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は互いに独立して、Ｈ、アルキル（例えばメチル、エチル）、アリール（例えばフェニル）、置換アルキル、置換アリール、カルボン酸、エステル、アミド、アミン、ウレタン、エーテルおよびカルボニルからなる群において選択される。

好ましい実施形態は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がＨであるもの；Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３がＨであるもの；Ｒ_１およびＲ_２がＨであり、Ｒ_３がＣＨ_３であるもの；ならびにＲ_１およびＲ_２がＨであり、Ｒ_３がフェニルであるものを含む。ビニル基は、プレポリマーにおける遊離カルボキシル基を使用してプレポリマーの骨格に組み込むこともできる。例えば、メタクリル酸ヒドロキシエチルは、カルボニルジイミダゾール活性化化学を使用して、プレポリマーのＣＯＯＨ基を通して組み込むことができる。

活性化の程度は、変化させてよい。一部の実施形態において、活性化の程度は約０．２から約０．９、好ましくは約０．３から約０．８、最も好ましくは約０．４から約０．６である。特定の実施形態において、活性化、好ましくはアクリル化の程度は、約０．５である。特定の実施形態において、活性化の程度は、上に記載した通りであり、反応性官能基はアクリレートである（アクリル化の程度）。

アクリレートまたは他のビニル基に加えて、他の作用剤を使用して、プレポリマーを活性化することができる。そのような作用剤の例は、グリシジル、エピクロルヒドリン、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジアジリン、アジピン酸ジビニルおよびセバシン酸ジビニルを含むが、それらに限定されず、触媒としての酵素、ホスゲン型試薬、二酸塩化物、ビス−無水物、ビス−ハロゲン化物、金属表面およびそれらの組合せを使用する。

活性化プレポリマーは、体液、例えば水および／または血液により洗い落とされることなくプレポリマーを投与部位の所定の位置に留まらせる粘度を有するべきである。一部の実施形態において、プレポリマーの粘度は、約０．５から約１００Ｐａ・ｓの間、好ましくは約１．０から約５０Ｐａ・ｓの間、より好ましくは約２．０から約４０Ｐａ・ｓの間、最も好ましくは約２．５から約２５Ｐａ・ｓの間である。プレポリマーの粘度は、プレポリマーの分子量によりある程度判定される。一部の実施形態において、プレポリマーの重量平均分子量は、約５，０００ダルトンから約１，０００，０００ダルトンの間、約１０，０００ダルトンから約１，０００，０００ダルトンの間、好ましくは約１０，０００ダルトンから約５００，０００ダルトンの間、より好ましくは約１０，０００ダルトンから約２５０，０００ダルトンの間、最も好ましくは約１０，０００ダルトンから１００，０００ダルトンの間。特定の実施形態において、重量平均分子量は、約１００，０００ダルトン未満、約７５，０００ダルトン未満、約５０，０００ダルトン未満、約４０，０００ダルトン未満、３０，０００ダルトン未満または２０，０００ダルトン未満である。他の実施形態において、分子量は約１０００ダルトンから約１０，０００ダルトンの間、約２０００ダルトンから約１０，０００ダルトンの間、約３０００ダルトンから約１０，０００ダルトンの間、または約５，０００ダルトンから約１０，０００ダルトンの間である。好ましい実施形態において、重量平均分子量は約３０００ダルトンである。

プレポリマーの疎水的性質は、水と混じり合わないことで、投与部位の所定の位置でプレポリマーを維持するように作用する。疎水性は、ポリマー骨格の疎水的性質（例えば、長いアルキル鎖は、短い鎖よりも疎水性である）および活性化の程度を含むプレポリマーの化学組成に依存する。

一部の実施形態において、プレポリマーは、以下の化学構造：
を有し、式中、ｐは１〜２０の整数、好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜１０であり、最も好ましくは４〜１０であり、ｎは１〜１０，０００の整数である。一部の実施形態において、架橋はＡ部分の間における一部である。他の実施形態において、架橋は、Ｂ部分の間における一部であってよい。他のさらなる実施形態において、架橋は、ＡおよびＢ部分の間における一部であってよい。本明細書で使用されている「一部」は、全量未満、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％未満の一定量を意味する。一部の実施形態において、官能基の活性化される一部は、６０％未満、好ましくは５５％未満、より好ましくは５０％未満である。

活性化プレポリマーは、１つまたは複数の追加材料とさらに反応させて、ポリマー鎖の間における架橋を修飾する。例えば、硬化／架橋前、またはその最中に、１つまたは複数のヒドロゲルまたは他のポリマー性前駆体（例えば、アクリレート基を含有するように修飾できる前駆体）、例えばポリ（エチレングリコール）、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸およびアルギン酸塩、他のアクリレート系前駆体、例えばアクリル酸、アクリル酸ブチル、２−エチルヘキシルアクリレート、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、ｎ−ブタノール、メタクリル酸メチルおよびトリメチロールプロパントリメタクリレート（「ＴＭＰＴＡ」）、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールペンタアクリレート、（ビスフェノールＡグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄａｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））（「Ｂｉｓ−ＧＭＡ」）および（トリエチレングリコールジメタクリレート）（「ＴＥＧＤＭＡ」）、スクロースアクリレートおよびそれらの組合せは、アクリル化プレポリマー（例えば、ＰＧＳＡ）と反応させることができる。

ＩＩＩ．プレポリマーを作る方法
架橋できる基、例えばビニル基は、触媒を使用してもしなくてもプレポリマーの骨格に組み込むことができるが、触媒を使用することが好ましい。幅広い触媒を使用でき、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、カルボジイミドおよびピリジンを含むが、それらに限定されない。好ましくは、反応は溶媒中で実行する。適切な溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含むが、それらに限定されない。

一部の実施形態において、ビニル化によるプレポリマーの活性化を実行できる。プレポリマーを活性化するために適切なビニル基の例は、置換または非置換ビニルエステル、置換または非置換カルバミン酸ビニル、置換または非置換ビニルケトン、置換または非置換ビニルアミド、置換または非置換炭酸ビニル、置換または非置換ビニルエーテル基およびアリルの形態の置換または非置換ビニル基を含む。ビニル基は、従来技術で公知の多彩な技術によりプレポリマーに導入できる。これらは、アシル化またはウレタン化反応であってよいが、それらに限定されない。

一部の実施形態において、遊離ヒドロキシル基（または他の官能基、例えばアミンまたはカルボン酸）は、アクリル化を通して活性化でき、アクリレート基を生成する。適切なアクリレートの例は、メタクリレート、３−フェニルアクリレート、β−メチルアクリレート、メタクリル酸ビニル、マレイン酸メタクリレートおよび構造：
（式中、Ｒ_１は、メチルまたは水素であってよく；Ｒ_２、Ｒ_２’およびＲ_２’’は、アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、芳香族複素環、多環アルキル、ヒドロキシル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アミド、カルバモイルチオエーテル、チオール、アルコキシまたはウレイド基であってよく、Ｒ_２、Ｒ_２’およびＲ_２’’は、アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、芳香族複素環、多環アルキル、ヒドロキシル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、カルボン酸、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アミド、カルバモイルチオエーテル、チオール、アルコキシまたはウレイド基を含む分岐または置換基も含む）
を有するものを含むが、それらに限定されない。

適切なアクリレートモノマーのさらなる例は、
を含むが、それらに限定されない。

アクリル化によるプレポリマーの活性化は、プレポリマーとアクリロイル、例えば塩化アクリロイルを反応させることにより実行でき、アシル化を通してアクリレート基を生成する。反応は、触媒、例えばトリエチルアミンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（「４−ＤＭＡＰ」）の存在下で実行できる。反応は有機溶媒、例えば無水ジクロロメタン中で実行できる。この反応は、これらの試薬を使用して乾燥条件下で実行することが好ましい。遊離カルボン酸基もこの反応でアクリル化できる。

プレポリマーの活性化の程度、好ましくはアクリル化の程度を使用して、生じた架橋ポリマーの性質を調整できる。

代替実施形態において、活性化、好ましくはアクリル化プレポリマーは、溶媒なしで硬化できる粘性液体である。

ＩＩＩ．接着剤を作る方法
様々な実施形態において、活性化プレポリマーは、フリーラジカル開始反応を使用して、例えば、光開始重合、熱開始重合およびレドックス開始重合により架橋して、硬化ポリマーネットワークを形成できる。

アクリル化プレポリマーは、光開始剤の存在下で、光（典型的には紫外線（ＵＶ）光）を照射して、反応を助長させることができる。適切な光開始剤の例は、２−ジメトキシ−２−フェニル−アセトフェノン、２−ヒドロキシ−１−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−メチル−１−プロパノン（ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）２９５９）、１−ヒドロキシシクロヘキシル−１−フェニルケトン（ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）１８４）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン（ＤＡＲＯＣＵＲ（登録商標）１１７３）、２−ベンジル−２−（ジメチルアミノ（ｄｉｍｅｈｙｌａｍｉｎｏ））−１−［４−モルホリニル）フェニル］−１ブタノン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ３６９）、メチルベンゾイルホルメート（ＤＡＲＯＣＵＲ（登録商標）ＭＢＦ）、オキシ−フェニル−酢酸−２−［２−オキソ−２−フェニル−アセトキシ−エトキシ］−エチルエステル（ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）７５４）、２−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−（４−モルホリニル）−１−プロパノン（ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）９０７）、ジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−ホスフィンオキシド（ＤＡＲＯＣＵＲ（登録商標）ＴＰＯ）、ホスフィンオキシド、フェニルビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）（ＩＲＧＡＣＵＲ（登録商標）Ｅ８１９）、およびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。

様々な好ましい実施形態において、光開始剤の存在下で、活性化プレポリマーを可視光（典型的には青い光、または緑の光）で照射して反応を助長する。可視光に対する光開始剤の例は、エオシンＹ二ナトリウム塩、ＮＶＰおよびトリエタノールアミン、ならびにカンファーキノンを含むが、それらに限定されない。

一部の実施形態において、プレポリマーは、光重合により架橋される。光重合を発生させるために、プレポリマー（およびプレポリマーが適用される基材）は、ＵＶ光に対して十分に透過性でなければならない。一部の実施形態において、プレポリマー（および基材）は、ＵＶ光の少なくとも５、１０、１２、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０％またはそれ超を透過する。所望の量（ｍｏｕｎｔ）の架橋を達成するために、照射時間を変化させてよい。一部の実施形態において、照射時間は、約１秒、５秒、１０秒、１５秒、２０秒、３０秒、４５秒、１分、９０秒もしくは２分またはそれ超である。光の強度は、十分な架橋を達成するための必要性に応じて変化し得る。一部の実施形態において、強度は約０．４５Ｗ／ｃｍ^２未満である。一部の実施形態において、プレポリマーは、パッチに適用され、このパッチは、放射の使用に対して透過性であって、プレポリマーを架橋して接着剤を形成する。

ｉｎ ｖｉｖｏ光重合および他の医療用途に関与する実施形態において、細胞適合性の光開始剤の使用が好ましく、監督官庁により要求される可能性がある。光開始剤ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）２９５９は、幅広い哺乳類の細胞型および種に、最小限の細胞毒性（細胞死）しか引き起こさないことが報告されている。

一部の実施形態において、活性化プレポリマーは、ｉｎ ｖｉｖｏで架橋される。架橋が発生する温度を制御して、プレポリマーが適用された組織を損傷しないようにしなければならない。一部の実施形態において、プレポリマー混合物は、照射中に約４５℃を上回って、好ましくは約３７℃を上回って、より好ましくは約２５℃を上回って加熱されることはない。

一部の実施形態において、硬化ポリマーは、以下の構造：
（式中、ｐおよびｑは独立して１〜２０、好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜１０、最も好ましくは４〜１０の整数であり、ｍおよびｎは、独立して、１〜１０，０００の整数である）
を有する。

他の実施形態において、硬化ポリマーは、以下の構造：
（式中、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１超の整数を表し、Ｒ１は水素またはメチルである）
を有する。

光化学的架橋に加えて、プレポリマーは：熱的に、光延型反応により、レドックスペア開始重合（例えば、過酸化ベンゾイル、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ｐ−トルイジン、過硫酸アンモニウム、「ＴＥＭＥＤ」）により、または二官能性スルフヒドリル化合物を使用してマイケル型付加反応により架橋できる。光延型反応を使用してプレポリマーを架橋できる。例えば、ＴＨＦに溶解したＰＧＳプレポリマーは、室温かつ圧力条件で、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンと反応させる。約１時間の反応時間以内に、最終的なエラストマー架橋ポリエステル組成物である生成物が形成される。この反応の温和な条件により、多彩な官能基、例えば、エステル、エポキシド、ハロゲン化物をエラストマー架橋ポリエステル組成物に組み込むことが可能となる。他の実施形態において、一酸を使用して、側鎖に結び付くエステルを導入でき、単アルコールを使用して、側鎖に結び付くエーテルを作り出すことができる。

ネットワークの連結およびポリマー鎖は、硬化ポリマーネットワークにおいて均一ではない。硬化ポリマーネットワークにおける様々な架橋の形成を活用して、生じた硬化ポリマーの性質を調整または最適化することができる。例えば、ポリマーネットワーク、例としてＰＧＳＡおよびアクリル化ポリエチレングリコール（ＰＥＧＤ）の光重合により形成されたものは、単一の二エステル架橋およびＰＥＧＤから形成される架橋の両方を含有する。

ポリマー骨格および／もしくは架橋の化学組成、ポリマー骨格および／もしくは架橋の分子量、活性化の程度（例えば、アクリル化の程度）、ならびに／または架橋密度を変化させることにより、材料の機械的性質を変化させて所望の用途に合わせてよい。一部の実施形態において、材料は、約３０％超、例えば３５％、４０％、４５％、５０％超またはそれを超える最大圧縮ひずみを呈する。他の実施形態において、架橋した材料は、約０．５ＭＰａ超、例えば０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．２５または１．５ＭＰａ超の最大圧縮強度を呈する。

一部の実施形態において、硬化ポリマーは生分解性である。生分解性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、または酸性アルカリ性条件で評価できる。他の実施形態において、生分解性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば動物（例としてマウス、ラット、イヌ、ブタ、ヒト）で評価できる。分解速度は、ポリマーの質量の減少を、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで経時的に測定することにより評価できる。分解速度は、ポリマーの分子量、ポリマー骨格および／もしくは架橋の化学組成、ならびに／または架橋密度を含む多彩な要因に左右される。

一部の実施形態において、架橋密度（プレポリマーの架橋後）は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、３８％または４０％超である。より高い架橋密度により、架橋の際に材料の凝集を得ることができる。接着の基本的な機構は鎖の絡み合いであると考えられる。架橋の程度を上昇させることにより、鎖の絡み合いおよびポリマーの凝集の程度を上昇させ、それにより、接着強度の増強に寄与する。必須の架橋密度は、活性化（例えば、アクリル化）の程度および曝露時間、または反応時間および／もしくは架橋反応のエネルギーの最適な組合せにより達成される。例えば、プレポリマーが光重合される実施形態において、加えられる電磁波放射へのプレポリマーの曝露時間は、架橋密度に影響を与える。対照的に従来技術は、組織の表面との相互作用に利用できる遊離ヒドロキシ基の数を最大化するために、はるかに低い、１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．０５％未満の架橋密度を教示している。

ＩＶ．使用方法
適用中に、または水もしくは接着剤の存在下で自発的に活性化する従来の組織接着剤、または親水性、したがって硬化する前に洗い流しを受ける接着剤とは異なり、ここで記載されている材料は、活性化または滑動なしで湿った基材に適用することができる。材料は乾燥した基材にも適用できる。

光活性化接着剤は以前に記載されているが、これらの接着剤の大半は親水性であり、せん断応力の存在下で実質的に膨張し、速やかに洗い流される。ＵＶ架橋可能な生体適合性、かつ生分解性の親水性プレポリマー、例えばポリ（グリセロールセバケートアクリレート）は、２つの自然発生モノマー：（１）基本的な脂質の構成成分であるグリセロール、および（２）脂肪酸の代謝中間体であるセバシン酸が、研究されている。グリセロールおよびセバシン酸のいずれも、米国食品医薬品局に承認された医療用途製品に存在する。

材料は、シーラントまたは接着剤またはバリアが所望される多彩な適応に使用できる。代表的な適応は、手術、例えば心血管手術（例えば高圧を有する領域、例として心臓腔および／または大血管）、創傷または外傷（戦場での負傷、自動車事故など）による出血の停止、閉鎖することが難しい、または通常の生理学的機構を通しては適切に治癒できない創傷の処置、例えば、糖尿病性潰瘍、動脈瘤の修復、組織（胃腸管、肺など）の閉鎖、組織における穴部形成の防止、癒着の形成の防止、組織の機械的性質の向上／増大などを含むが、それらに限定されない。記載されている材料は、単体で、またはシーラント、接着剤もしくはバリアとしての材料使用の一部として薬物送達に使用することもできる。

一部の実施形態において、活性化プレポリマーは、所望の部位に、例えば注射により、またはカテーテルを通して適用される。プレポリマーは、約１４〜２０、好ましくは１４〜１８のゲージを有する注射器の針を通して注射可能なように十分に非粘性であるべきであるが、投与部位の所定の位置で留まるほど十分に粘性であるべきである。プレポリマーはまた、水と混じり合わず、体液により洗い落とされないほど、十分に疎水性であるべきである。プレポリマーは、光開始剤、治療剤、予防および／もしくは診断剤、ならびに／または１つもしくは複数の賦形剤と混合でき、注射またはカテーテルを経由して適用される混合物である。一部の実施形態において、活性化プレポリマーは、電磁波放射（例えばＵＶ光）の存在下で硬化して、接着剤（硬化ポリマー）を形成する。

あるいは、例えばレドックス開始剤を使用することにより重合は熱的に、または化学的に開始できる。他の実施形態において、活性化プレポリマーは、パッチに適用され、所望の部位に貼られる。パッチは、電磁波放射（例えば、ＵＶ光）をパッチ材料に通すほど（上に記載したように）十分に透過性であり、光開始剤を使用して重合を開始する実施形態では、プレポリマーの光重合を開始して、接着剤（硬化ポリマー）を形成する。他の実施形態において、重合は、熱的または化学的に、例えば、レドックス開始剤により開始でき、その事例では、パッチの透過度は重要ではない。

グルー層は、接着を最強にする量にすべきである。好ましい実施形態において、グルー層の厚さは、７４μｍを上回り、より好ましくは２００μｍを上回る。

好ましい実施形態において、パッチの材料は柔らかく、弾性である。好ましくは、パッチ材料は、少なくとも５０％、より好ましくは１００％を上回る、より好ましくは１５０％を上回る伸びを有する。パッチはまた、好ましくは２０ＭＰａを下回る、より好ましくは１０ＭＰａを下回る、より好ましくは５ＭＰａのヤング係数を有するべきである。一部の実施形態において、パッチの厚さは、約５００μｍ未満、より好ましくは約４００μｍ未満、より好ましくは約３００μｍ未満、より好ましくは約２００μｍ未満である。

適切な用途は、ヘルニアメッシュ、薬物送達パッチ、感染症防止（すなわち細菌／真菌が組織内へと入ることを遮る）パッチ、増強縫合／ステープルまたはそれらに代わるもの、組織における作用剤の局所送達、すなわち腫瘍に送達される、または再発を防止するために部位に送達される化学療法剤（すなわち膠芽腫）＋創傷の治癒／再生の促進、誘導骨再生または歯肉移植のための歯科用グルー／パッチ、骨を共にシールするためのパッチ、デバイスまたは移植片を軟骨または骨に添えるためのパッチ、骨内部へのねじの代替などを含むが、それらに限定されない。パッチは、接着剤またはシーラントが要求されるいかなる臓器または部位、例えば胃、肺、心臓、膵臓、腸、結腸、肝臓、腎臓にも貼ることができ、整形外科用途、頭顔用途、および歯科用途で貼ることができる。

材料は、治療剤、予防および／または診断剤と投与時に混合できる、またはそれらの上で投与時に混合できる。材料を使用して、埋め込む、または注射するためのデバイス、例えばステントまたは心臓弁に作用剤をコーティングまたは接着することもでき、作用剤は抗炎症薬、抗感染症薬または抗血栓症薬である。

材料は柔軟性かつ弾性であり、患者が動く、例えば座る、歩く、走るなどのときに、患者の動きに応じてグルー／シーラント／接着剤を動くようにする。材料は、特定の用途に、必須の機械的性質（例えば、ヤング係数、最大伸びなど）を持続しつつ柔軟性である。特定の実施形態において、記載されている材料は、心臓腔および／または大血管において加えられる圧力に持ちこたえることができる。例えば、ＨＬＡＡで処理したパッチは、少なくとも１００ｍｍＨｇ、１１０ｍｍＨｇ、１２０ｍｍＨｇ、１３０ｍｍＨｇ、１４０ｍｍＨｇ、１５０ｍｍＨｇ、１６０ｍｍＨｇ、１７０ｍｍＨｇ、１８０ｍｍＨｇ、１９０ｍｍＨｇまたは２００ｍｍＨｇの破裂強度を呈する。一部の実施形態において、破裂強度は、２００ｍｍＨｇ超であり、生理学的な心収縮期性動脈圧（９０〜１３０ｍｍＨｇ）より有意に高い。

埋め込みの２４時間後、通常の創傷治癒プロセスの一部として、薄いフィブリン被膜が形成されると、所定の位置にパッチをさらに固定するための助けとなる可能性がある。したがって、後の時点でのパッチの取り外しは好ましくない。ＨＬＡＡによるパッチを付着させた本発明者らの経験は、いずれも侵襲的な心臓切開手術が要求される類似した手技で、他の接着剤、例えばＣＡまたはＢＳＡ−グルタルアルデヒドグルーを利用する報告と対照をなす。

一部の実施形態において、パッチは両面であってよい、すなわち、プレポリマーは両方の面に適用してよい。他の実施形態において、片面は接着剤であり、他の面はそうではない場合、材料はバリア膜の一部となり得る。パッチはトポグラフィ、例えば、接着を向上させるためにパッチ表面に作り出されるミクロ単位またはナノ単位の特徴を含有できる。これらの特徴は、当技術分野の技術、例えばリソグラフィを使用して用意できる。特徴は、いかなる形状および／または大きさを有していてもよいが、特徴のないパッチと比較して接着を向上させることが条件である。

実施例で示されているように、プレポリマーは、組織の表面から容易に洗い流されず、または洗い落とされず、体液の存在下で架橋できるままである。架橋すると、生じた材料は柔軟性／弾性であり、長期の血液との接触の後でさえも、優れた接着強度を呈する。一部の実施形態において、硬化ポリマーの接着強度は、実施例に記載されているプルオフアッセイにより測定したように、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５Ｎ／ｃｍ^２超である。他の実施形態において、体液、例えば血液中でのインキュベーション後の接着剤の接着強度は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。実施例は、接着の主な機構は、架橋における、ポリマー鎖と下層組織（例えば、心外膜中のコラーゲン）の物理的な絡み合いであることを示唆する。一部の共有結合性相互反応も発生し得る。

材料は、哺乳類組織と生体適合性である。実施例により実証されているように、ＨＬＡＡおよび対照ＣＡ（シアノアクリレート）に対する壊死の程度は７日後で同等であった。炎症の程度は、７日目にＣＡと比較して（誤差の範囲であるが）ＨＬＡＡでわずかに低下した。対照的に、壊死の程度は、１４日後に実質的にＣＡ未満であっただけではなく、７日後に観察された程度からも実際に低下した。同一の傾向を炎症の程度でも観察した。

一部の実施形態において、材料は、医療デバイス、例えば、デバイスの一部として、またはすべてに使用できる、または組織にデバイスを接着できる。他の実施形態において、本明細書に記載されている材料を使用して、組織（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで１つまたは複数の組織）を結合させることができる。損傷を受けた組織を適合してシールするには、張力負荷中に、良好な表面接着ならびにせん断強度が要求されるため、難易度が高いことがある。例えば、肺穿刺、穿刺血管および腸の吻合は、シールするには難易度が高い創傷であることがある。接着剤／シーラントは、組織の機械的性質に合わせて設計して、適合した創傷の閉鎖およびシールを行うことができる。そのような接着剤は、かなりの組織の運動が生じる用途で特に有用なことがある。

材料は、シールされる部位に直接的に使用できる、すなわち、直接的に適用できる。あるいは、材料は、デバイス、例えばパッチまたはテープに適用して、パッチを所望の部位に接着させることができる。従来のパッチおよび／または当技術分野で公知のパッチ材料を使用してよい。大血管、心臓組織および／または、処置することが難しい創傷（例えば、糖尿病性潰瘍）に使用するためのパッチが当技術分野で公知である。生体適合性の生分解性手術テープは、例えば、手術中における出血の停止に使用できる。テープは生分解性であるため、閉鎖した創傷を外科医が縫合する前に除去される必要がない。

一部の実施形態において、単体の、またはパッチにコーティングした硬化ポリマーは、少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも約１Ｎ／ｃｍ^２、より一層好ましくは少なくとも約２Ｎ／ｃｍ^２の、９０°のプルオフ接着強度を呈する。他の実施形態において、９０°のプルオフ接着強度は約０．５Ｎ／ｃｍ^２から約２．５Ｎ／ｃｍ^２であり、好ましくは約０．７Ｎ／ｃｍ^２から約２．５Ｎ／ｃｍ^２の間、より好ましくは約１Ｎ／ｃｍ^２から約２Ｎ／ｃｍ^２である。

接着強度は、硬化ポリマーに前負荷を施すことにより改善できる。これは、プレポリマーが基材に貼られるパッチに関わり、そのパッチが組織に貼られる実施形態に特に有用になり得る。前負荷は変化してよいが、接着強度が改善されることが条件である。一部の実施形態において、前負荷は、約０．５Ｎから約１０Ｎ、好ましくは約１Ｎから約８Ｎ、より好ましくは約２Ｎから約８Ｎ、最も好ましくは約３Ｎから約７Ｎである。前負荷を加えると、接着剤の組織内への移行の助けとなることがある。

接着剤層の厚さは、用途および投与部位に応じて変化してよい。一部の実施形態において、コーティングの厚さは、少なくとも約５０ミクロン、６０ミクロン、７０ミクロン、７４ミクロン、７５ミクロン、８０ミクロン、１００ミクロン、１２５ミクロン、１５０ミクロン、１７５ミクロン、２００ミクロン、２２５ミクロン、２５０ミクロン、２７５ミクロン、３００ミクロン、３２５ミクロン、３５０ミクロン、３７５ミクロン、４００ミクロン、４２５ミクロン、４５０ミクロン、４７５ミクロン、５００ミクロン、５２５ミクロン、５５０ミクロン、５７５ミクロン、６００ミクロン、６２５ミクロン、６５０ミクロン、６７５ミクロン、７００ミクロンまたは７２５ミクロンである。プレポリマーがパッチに適用される実施形態に対して、接着剤の厚さは７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０ミクロン未満であってよい。

Ａ．最小限侵襲的な心臓手術
最小限侵襲的な心血管再建手術は、侵襲的な心臓切開手技および心肺バイパス法による合併症を避けるために盛んに遂行されている。しかし、主な難題の１つは、血液の存在下で、最小限侵襲的な手技の影響を受けやすい高度に動的な環境において、迅速に組織を再接続する、または補綴素材を付着させる適正な技術が欠けていることである。さらに、それらを日常的に使用するにもかかわらず、縫合およびステープルは、深い刺し穴および虚血によって引き起こされる組織損傷に関連する。これは、脆い組織（例えば心筋梗塞後、または若年乳児において）または特定の組織（例えば心臓伝導系）付近の構造を取り扱う場合、重篤になり、損傷により臓器機能が損なわれ得る。

ＨＬＡＡプレポリマーによる好都合な粘性および疎水性を生じさせると、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ実験により示されるように、血流に曝露させた際に最小限の表面洗い流ししか呈さなかった。さらに、送達後に、温度を実質的に増加させることなく、ＵＶ光活性化によりパッチまたはデバイスの再配置が可能になる。反応化学に依存する他の材料、例えばデキストラン−アルデヒドグルーは血液タンパク質と反応し、したがって血液への曝露により、接着が損なわれ得るが、ＨＬＡＡは、血液の存在下で機能を保つ。

接着を達成するための硬化時間がかなり短いと、生物学的組織に曝露するエネルギーの量は限定され、硬化プロセス中に、接着剤−組織接触面が不安定になる危険性は最小限になる。これは、動的な環境、例えば血管系および拍動心臓でとりわけ重要である。活性化させると、グルー−組織接触面は、最小限の不連続性、ならびにＨＬＡＡおよび心臓の表面に存在するコラーゲン繊維の間における最大限の物理的な絡み合いを有し、いずれもより強力な組織接着剤の特性に関連性がある。この適合接触を得るために、プレポリマーの粘性および流動性は重要な役割を果たす。ＨＬＡＡは、特定の架橋の程度で最大限の接着強度を提示し、材料の粘弾性における均衡の重要性を明らかにした。ＤＡが低いと、架橋が限定されるため、少ない力で材料の粘着性不足が引き起こされる。ＵＶ曝露中に、より反応性のフリーラジカルが生成されるにもかかわらず、グリセロール１モル当たり０．５モルを上回ってＤＡを上昇させても、組織接着の向上を引き起こさなかった。架橋の程度が高いと、ポリマーネットワークを硬くし、適合性を低下させる可能性がある。

手術用グルー／接着剤は、例えば、創傷または外傷による（戦場での負傷、自動車事故など）出血または手術中の出血を停止させるために使用することもできる。グルーは、経時的に分解されることになるので、閉鎖された創傷を外科医が縫合する前に除去される必要はない。処置できる他の種類の創傷は、閉鎖することが難しい、または通常の生理学的機構を通して適切に治癒できない創傷を含むが、それらに限定されない。例えば、とりわけ、循環が乏しいため治癒に長い時間がかかる、または適切に治癒することが難しい下半四肢では、糖尿病は皮膚の負傷（「糖尿病性潰瘍」）を生じさせることが多い。これらの創傷に抗生物質または抗炎症剤を送達する材料を使用すると、治癒を補助し、創傷を覆うことができる。

材料は、処置される組織に従って機械的性質を呈する。例えば、末梢神経はおよそ０．４５ＭＰａのヤング係数を有し、胸部大動脈は０．５３ＭＰａのヤング係数を有する。様々な実施形態において、材料は、そのような生物学的構造に応じた機械的適合性を得る。さらに、様々な実施形態において、１つまたは複数の機械的性質、例えばヤング係数を実質的に変えることなく材料の膨張および／または分解を調整できる。

Ｂ．ステント、移植片および弁
一部の実施形態において、材料は生分解性ステント、メッシュ、移植片または弁へと製造できる。ステントは血管の直径を増大させて、血管を通る流れを増加させることができるが、ステントは生分解性であるため、血管は血栓症の危険性を抑えながら、または瘢痕組織をステントで覆いながら、直径を増大させることができ、血管を再度狭めることができる。所定の位置にステントが留まり、分解される前に形状を保つ時間は、患者によって変化させてよく、妨害物の量および患者の年齢（例えば、高齢患者は、治癒により多くの時間が必要なことがある）に部分的に依存する。ある実施形態において、材料はステントの外面を覆って、覆われていないステントよりも組織への損傷が少ない手段で、ステントを血管壁に接着させる助けとなることができる。同様に、材料は、組織と接触するデバイスの表面を覆って、組織と接着性になる適切な接触面を示すことができる。

Ｃ．他のｉｎ ｖｉｖｏ用途
材料は、接着剤またはシーラントが要求される多彩な他の用途に使用できる。適応は、肺切除に続く空気の漏出；手術手技にかかる時間を減少させること（例えば、縫合は、各縫い付けごとに組織の整列が要求されるが、接着テープは一度に組織を整列できることがある）；硬膜をシールすること；腹腔鏡（ｌａｐｒｏｓｃｏｐｉｃ）手技を容易にすること（例えば、狭いスペースに結び目をつくるのが困難になることがあるが、テープは巻き上げられ、太い針またはトロカールを通して配置でき、手術部位に折り畳まれない）；分解性皮膚接着剤（例えば、分解する際に作用剤を放出できる）として；ヘルニアマトリックスとして、ステーブルまたはタックの必要性を防止または低下させること；血液の損失を防止すること；手術手技中に臓器または組織を操作すること（例えば、わきへ肝臓を押すこと、および所定の位置で保持すること）；所定の位置で角膜移植物を固定すること；薬剤を送達して心臓にパッチを当てること、および／または心筋梗塞後に心臓の肥大を抑えること；別の材料を組織に付着させること（例えば、移植片組織の生着を向上させること、または薬物送達デバイスもしくは足場もしくは他の構築物を組織もしくは臓器に結合させること）；縫合またはステープルを増やすこと；力を組織に分散させること；漏出を防止すること；火傷した皮膚から水の蒸発を防止するために皮膚のバリア膜として；瘢痕防止剤を送達するためにパッチとして；デバイス（例えば、薬物送達デバイス、センサ）を組織に付着させること；デバイス（例えば、薬物送達デバイス）を粘液膜（例えば、口腔、腸、肛門、鼻孔、膣など）に付着させること；脳手術またはデバイスの埋め込み後に、脳組織の頭蓋骨への接着を防止すること；組織−組織接着および／または組織−デバイス接着のために、接着剤バリアとして（手術用途に当てはまる）；血管からの血液の損失を防止すること；口腔内でデバイスを固定するためのテープとして、例えば、義歯および口腔用器具を保持すること；軟組織を骨につなぎ止めるテープとして；および、腹膜接着（例えば、片側が接着剤で、他の側がそうではない）を防止すること、組織の穴部形成を防止すること、癒着の形成を防止すること、組織の機械的性質を向上／増大させることなどを含むが、それらに限定されない。

一部の実施形態において、活性化プレポリマーが所望の部位に、例えば注射することにより、またはカテーテルを通して直接的に適用される。プレポリマーは、１４〜２０、好ましくは１４〜１８のゲージを有する注射器の針を通して注射可能なように十分に非粘性であるべきであるが、投与部位の所定の位置で留まるほど十分に粘性であるべきである。プレポリマーは、光開始剤、治療剤、予防および／もしくは診断剤、ならびに／または１つもしくは複数の賦形剤と混合でき、注射またはカテーテルを経由して適用される混合物である。

他の実施形態において、所望の部位に貼られるパッチに、活性化プレポリマーを適用することができる。パッチは、電磁波放射（例えば、ＵＶ光）をパッチ材料へ通すことができるほど（上に記載したように）十分に透過性であり、プレポリマーの光重合を開始して、接着剤を形成する。

Ｄ．薬物送達
材料は、１つまたは複数の治療剤、予防および／または診断剤を含有でき、これらは、材料がシーラント／接着剤として作用する時間中に放出される。作用剤は、小分子剤（例えば、分子量２０００、１５００、１０００、７５０または５００ａｍ未満）、生体分子（例えば、ペプチド、タンパク質、酵素、核酸、ポリサッカリド、増殖因子、細胞接着シークエンス（例えば、ＲＧＤシークエンス、インテグリン）、細胞外マトリックス成分）またはそれらの組合せであってよい。

小分子剤の代表的な分類は、抗炎症薬、鎮痛剤、抗微生物剤およびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。

代表的な増殖因子は、ＴＧＦ−β、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、表皮増殖因子、ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ、血管内皮由来増殖因子、骨形成タンパク質、血小板由来増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、造血増殖因子およびペプチド増殖因子を含むが、限定されない。代表的な細胞外マトリックス成分は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンおよびそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンは、材料に共有結合していても、非共有結合していてもよい。

架橋に対して活性化されていないプレポリマーにおける官能基を使用して、１つまたは複数の作用剤、例えば小分子剤および／または生体分子に、共有結合で付着させることができる。あるいは、１つまたは複数の作用剤は、作用剤の存在下でプレポリマーを架橋することにより、硬化ポリマー内に物理的に封入され得る。

材料は１種または複数の細胞、例えば結合組織細胞、臓器細胞、筋細胞、神経細胞およびそれらの組合せも含有し得る。一部の実施形態において、材料に、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、島細胞、神経細胞、肝細胞、腎臓細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞および骨形成細胞のうち１種または複数が播種される。

Ｅ．他の用途
材料を使用して、道具、例えば手術機器（例えば、鉗子、開創器）をコーティングして、対象（例えば、組織）を操作する（例えば、掴む）道具の能力を向上させることもできる。材料は、産業用途であってよく、生体適合性（例えば、分解生成物の潜在的毒性を抑えること、例として海洋用途（例えば、ボートの表面に付着する水中使用など））の分解性接着剤を有することが有用である。

非医療用途は、例えばボートにおいて穴部をシールするため、またはフジツボの付着を防止するためにボートへコーティングを適用する水中接着を含むが、それらに限定されない。

（実施例１）
工学的ＨＬＡＡ組織接着
材料および方法
ＨＬＡＡの合成
すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、指定がない限り、一般に認められているように使用した。等モル量のグリセロールおよびセバシン酸の重縮合により、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）プレポリマーを調製した。形成されたプレポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＶＩＳＣＯＴＥＫ（登録商標）ＴＤＡ３０５、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ポンプおよびオートサンプラ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを有する）で判定して、およそ５５００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有していた。塩化アクリロイルを用いてプレポリマーをアクリル化し、記載されているように精製した。様々な程度のアクリル化（ＤＡ）を試験した。使用する前に、ＨＬＡＡプレポリマーを、光開始剤Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９（０．２％ｗ／ｗ）と混合し、３２０から３９０ｎｍの範囲のフィルタを備えた、スポット硬化ＵＶ光供給源（ＯＭＮＩＣＵＲＥ（登録商標）Ｓ１０００、Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．）を用いて硬化させた。

ＨＬＡＡ誘導体と可変ポリエステル骨格の合成
すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、指定がない限り、一般に認められているように使用した。

グリセロールおよび異なる二酸、スベリン酸またはドデカンジオン酸）の重縮合によりポリエステルプレポリマー骨格を合成し、ポリ（グリセロールスバレート）（ＰＧＳｕｂ）またはポリ（グリセロールドデカンジオエート）（ＰＧＤｏ）を生じた。形成されたプレポリマーは、ＰＧＳｕｂではおよそ３６７７ｇ／ｍｏｌ、ＰＧＤでは３３７１ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有していた。アクリル化の程度０．５を目標として、塩化アクリロイルを用いてこれらのプレポリマーをアクリル化し、精製した。使用する前に、光硬化性プレポリマーを、光開始剤ＩＲＧＡＣＵＲＥ（登録商標）２９５９（０．２％ｗ／ｗ）と混合し、３２０から３９０ｎｍの範囲のフィルタを備えたスポット硬化ＵＶ光供給源（ＯＭＮＩＣＵＲＥ（登録商標）Ｓ１０００、Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．）を用いて、５秒間にわたり硬化させた。

ＨＬＡＡ誘導体と可変光硬化性官能基の合成
すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、指定がない限り、一般に認められているように使用した。等モル量のグリセロールおよびセバシン酸の重縮合により、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）プレポリマーを調製した。形成されたプレポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＶＩＳＣＯＴＥＫ（登録商標）ＴＤＡ３０５、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）１２６０ポンプおよびオートサンプラ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓを有する）で判定して、およそ５５００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有していた。アクリル化の程度０．５を目標として、塩化メタクリロイル、塩化シンナモイルまたは塩化クロトノイルを用いてプレポリマーをアクリル化し、精製した。様々な程度のアクリル化（ＤＡ）を試験した。使用する前に、光硬化性プレポリマーを、光開始剤Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９（０．２％ｗ／ｗ）４２と混合し、３２０から３９０ｎｍの範囲のフィルタを備えたスポット硬化ＵＶ光供給源（ＯＭＮＩＣＵＲＥ（登録商標）Ｓ１０００、Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．）を用いて、５秒間にわたり硬化させた。

ＨＬＡＡ誘導体と他の可変ビニル官能基の合成 すべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、指定がない限り、一般に認められているように使用した。等モル量のグリセロールおよびセバシン酸の重縮合を通して、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）プレポリマーを調製した。スズ（ＩＩ）の存在下で、１グラムのＰＧＳプレポリマーを、１７８μＬのビニル含有分子のアリルイソシアネートと反応させた（０．５ｍｏｌ／ＰＧＳ中の遊離ヒドロキシル基１モル）。使用する前に、光硬化性プレポリマーを、光開始剤Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９（０．５％ｗ／ｗ）４２と混合し、３２０から３９０ｎｍの範囲のフィルタを備えたスポット硬化ＵＶ光供給源（ＯＭＮＩＣＵＲＥ（登録商標）Ｓ１０００、Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．）を用いて、３０秒間にわたり硬化させた。

ＨＬＡＡの化学的および機械的特性化
ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ（登録商標）４００ＭＨｚ）により、精製後のＰＧＳＡネットワーク（ｎ＝３）のＤＡを評価し、ＳＩに記載されているように計算した。１ｍｍ／分の速度での圧縮試験を通して、硬化ＰＧＳＡネットワーク（ｎ＝５）の剛性および弾性を評価した（ｅＸｐｅｒｔ３６００ Ｂｉａｘｉａｌ、ＡＤＭＥＴ）。０．３８Ｗ／ｃｍ^２の光強度で、およびＵＶ透過性ホウケイ酸ガラスの存在下で、合計５秒間にわたり試験試料を硬化させた。試料は、直径６ｍｍおよび高さ１ｍｍであった。初期の１５％のひずみに対して、傾斜観察した際に、圧縮弾性率を計算した。

ＰＧＳＵ１：０．５のパッチ合成
ＨＬＡＡに使用するために、ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）パッチを合成した。表面浸食機構によりｉｎ ｖｉｖｏで徐々に生分解し、生理学的条件に曝露する際に最小限しか膨張しないため、ＰＧＳＵを選択した。ｉｎ ｖｉｖｏで使用する前に、パッチ材料をオートクレーブ（１２１℃、１５分間にわたり１００ｋＰａ）で滅菌した。

動物
オスのウィスター系ラット（３００〜３５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）およびヨークシャー種ブタ（心臓内研究に対しては７０〜８０ｋｇ、および血管研究に対しては４０〜５０ｋｇ、Ｐａｒｓｏｎｓ Ｅｍ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）を使用した。実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に従ってｉｎ ｖｉｖｏ研究を実施した。ＣＯ_２およびＦＡＴＡＬＰＬＵＳ（登録商標）をそれぞれ用いて、ラットおよびブタの安楽死を行った。動物試験実施計画書は、Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌの動物管理委員会のによってレビューされ、承認を受けた。

統計解析
データは、平均±ｓ．ｄ．として表現される。ＳｉｇｍａＳｔａｔというソフトウェアを使用して統計解析を行った。Ｔｕｋｅｙの事後検定を伴う一方向ＡＮＯＶＡおよび対応なしｔ検定を使用して統計的な差を検査した。Ｐ値≦０．０５が得られると、結果は有意とみなした。

結果
ＨＬＡＡは、硬化する前に容易に表面に広げることができる、高度に粘性の水と混ざらないプレポリマー（図１Ａ）である。この材料のレオロジー特性から、低いせん断速度およびおよそ１４Ｐａ・ｓの粘度に対する粘性挙動が実証された（図３Ｂ）。ＵＶ光に曝露させ、光開始剤の存在下で架橋が発生すると、ＨＬＡＡは、柔軟なポリマー性フィルム（図１Ｂ）になる。この架橋は、プレポリマーのアクリレート部分が存在することで、フリーラジカル重合を通して発生する。最初に、ＨＬＡＡの複数の組成物を評価して、湿潤条件下にて接着強度を最大化した。制御した試験装置を設置して、硬化中における心臓組織に対して、ＨＬＡＡでコーティングしたパッチの一定の圧縮を確保した。生体適合性パッチを、ＨＬＡＡプレポリマーでコーティングし、ＵＶ光ガイドの端に付着させた透過性の非接着ロッドを使用して、組織表面において圧縮し、ＨＬＡＡプレポリマーを硬化させ、硬化プロセス中に透過性の非接着ロッドを使用して圧縮力を加え、制御した前負荷を加え、続いて、つかみ具を分離させ、組織表面からパッチの均一な剥離を生じさせることを伴うプルオフ手順中に観察される最大限の力として接着力を測定した。

プレポリマーにおいて、グリセロール１分子当たり０．５ｍｏｌのアクリレート基は、心臓組織と最強の接着を示す（図４）ことが見出された。アクリル化の程度が低いと、架橋が限定されるために、少ない力で材料の粘着性不足を引き起こす。アクリル化の程度が高いと接着が弱まるが、これはポリマーネットワークの剛性が高いことによる可能性があり、脆くなりすぎ、組織の柔軟さにさほど適合せず、したがって、少ない力で不足が生じがちになる。０．５ｍｏｌ／グリセロール１ｍｏｌのアクリル化（ＤＡ）の程度に関しては、生成されるポリマーネットワークは弾性であり、６１±１１％の初期寸法に圧縮され得る。ネットワークは、材料の圧縮係数に関しては最小限の変化で、少なくとも１００サイクルにわたり周期的に圧縮され得る（図２）。硬化ＨＬＡＡは、最初の圧縮サイクル中に３．８±０．８（ｎ＝４）ＭＰａの圧縮係数を有していた。係数は、２回目の圧縮では、４．２±０．６ＭＰａに増加し、後続のサイクルでは相対的に一定に留まった（図２）。３７℃でＰＢＳへ浸漬してから２４時間後、硬化ＨＬＡＡは、２．９±１．２ＭＰａの圧縮弾性率および６．４±１．７ＭＰａの最大引張り強さを有していた。

アクリル化の程度０．５のＨＬＡＡプレポリマーを残りすべての実験に使用した。プルオフ接着試験により、ＨＬＡＡが補綴パッチ材料を固定する能力を評価した（図１Ｃ）。

新鮮なブタの心外膜組織を使用して、プルオフ接着試験（９０^ｏで）をＡＤＭＥＴ ｅＸｐｅｒｔ ７６０１万能試験機で行った。リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）中に組織を維持して、試験中に確実に濡れたままでいるようにした。指定がない限り、ＰＧＳＵパッチを試験に使用し、厚さはおよそ２００μｍ、直径は６ｍｍであった。

接着試験前に、厚さおよそ３００μｍのＨＬＡＡの薄層をパッチ材料に適用した。硬化プロセス中に、ＵＶ光ガイド（Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．；３６５ｎｍの波長で測定して光強度０．３８Ｗ／ｃｍ^２）につなげた非接着材料（高さ９ｍｍのホウケイ酸ガラス製ロッド）を使用して、ＨＬＡＡでコーティングしたパッチに−３Ｎの圧縮力を加えた。ホウケイ酸ガラス製ロッドの介入は、パッチ／接着剤−組織接触面を妨げずにパッチからの硬化系の放出を助長する。

プルオフ手順は、接着性ＰＧＳＵパッチへ制御した前負荷（−１Ｎ）を加え、続いて、８ｍｍ／分の速度でつかみ具を分離させ、組織表面からパッチの均一な剥離を生じさせることを伴っていた。観察された最大の力を接着力として記録した。従来の組織接着剤と比較するために、フィブリン（ＴＩＳＳＵＳＥＡＬ（登録商標）、ｎ＝４）およびシアノアクリレート（ＣＡ、ＤＥＲＭＡＢＯＮＤ（登録商標）、ｎ＝３）のコーティング対ＰＧＳＵ１：０．５でパッチの接着力を測定した。ＨＬＡＡの接着強度に対する硬化時間（１、５および３０秒、条件ごとにｎ＝４）の効果を試験した。ＨＬＡＡを用いてコーティングした、心血管手術に臨床的に使用される様々なパッチ材料（ＳＵＰＰＬＥ ＰＥＲＩ−ＧＵＡＲＤ（登録商標）；ＣＯＲＭＡＴＲＩＸ（登録商標）；ＤＡＣＲＯＮ（登録商標）パッチ材料ごとにｎ＞４）の接着も試験した。

接着剤が、洗い流しおよび硬化、続いて流れる血液への曝露に耐える能力を検査するために、５００ＲＰＭにて３７℃でインキュベートしたシェーカ（ｎ＝３）で、ＨＬＡＡプレポリマーまたはＣＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチをヘパリン処理した血液に５分間にわたり曝露し、続いて、プルオフ接着試験を行った。湿った心外膜組織に対する、ＨＬＡＡプレポリマーまたはＣＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチの接着強度を対照として使用した。湿った心外膜組織に対する、ＨＬＡＡでコーティングおよびＣＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチの流れる血液なしの接着強度を対照とした。

ポリ（グリセロールセバケートウレタン）（ＰＧＳＵ）を、より高いＵＶ光透過度を示すパッチ材料として選択した。拡大したＦＴＩＲスペクトルで、ＵＶ活性化の前およびＵＶ光への曝露の５秒後に、ＨＬＡＡのビニル基が伸びるピークが示される。光に曝露した際にピーク面積が減少することから、架橋により、プレポリマーにおけるアクリレート部分の数が減少すると明らかになる。硬化時間、硬化プロセス中の光強度および前負荷を変化させて、最大接着強度に最適な条件を判定した。ＨＬＡＡは、０．３８Ｗ／ｃｍ^２の光強度を使用した場合、ＵＶ光を曝露して５秒後に最大限の接着力に達する（図１Ｄ）。ＵＶ光を曝露して５秒後に、ＨＬＡＡはＣＡの接着強度のおよそ半分を有していたが、市販のフィブリンシーラントよりおよそ３倍強かった（図１Ｃ）。

ＵＶ硬化の５秒前および後で、ＦＴＩＲによりＨＬＡＡのネットワークを評価した。１６３５ｃｍ−１でピークの強度は、アクリレート基の吸収に対応し、ＵＶ光に曝露した際に低下する。光強度が変化しても、接着強度に関して大差は観察されなかった（図５Ａ）。したがって、０．３８Ｗ／ｃｍ^２の光強度を選択した。さらに、前負荷を増加させることは、接着強度の増強に関連する（図５Ｂ）が、水が排除され、パッチと組織表面の間における接触が向上することによる可能性がある。選択された所与の能力は３Ｎの圧縮力として、ｉｎ ｖｉｖｏでこれを加え、硬化プロセス中にパッチと組織の間における密接な接触を確実にした。

臨床的に利用できるパッチ材料について、ＨＬＡＡの多用途性を調査した。硬化の５秒後、新鮮な心臓組織に対して測定したプルオフ接着力は、これらの材料に対して、ＰＧＳＵパッチより低かった（図１Ｄ）。これは、ＰＧＳＵと比較して低いＵＶ光透過度を有するこれらの材料の設定において、ＨＬＡＡの硬化は効率が悪いことによる可能性がある（図６）。これは、硬化時間を５から３０秒に増加させ、ＰＧＳＵパッチに類似した接着強度を達成することにより克服された（図１Ｄ）。

ｉｎ ｓｉｔｕで硬化できる接着剤を用いる主な利点は、一度正しく配置させると、外部刺激を用いて接着剤が活性化される可能性があることである。しかし、標的部位への誘導の一方で、血液または他の流体に接触すると接着剤の洗い流しが発生し、潜在的に効率が損なわれることがある。これは、接着剤をコーティングしたパッチが、例えば、心臓腔の内側の血流に曝露される場合に、とりわけ関連性がある。したがって、ＣＡおよびＨＬＡＡでコーティングしたパッチの耐性は、接着試験前に、血液への動的な曝露を模倣した実験的な設定で評価した。ＣＡは、血液と接触すると直ちに活性化され、意図した基材に対して接着する能力を失った（図１Ｅ）。続いて、流れる血液にＨＬＡＡプレポリマーを曝露させると、対照的に有意な洗い流し、または接着強度の変化は観察されなかった（図１Ｅ）。これは、血液への曝露の前後で、ＨＬＡＡプレポリマーの厚さを測定することにより検証された（図７を参照されたい）。

（実施例２）
可変ＰＧＳ骨格を有するＨＬＡＡ誘導体の性質
材料および方法
プルオフ試験により、および上に記載したグリセロールおよびセバシン酸に由来するアクリル化ポリマー（ＨＬＡＡ）で得られた結果と比較して、アクリル化ＰＧＤｏ（ＰＧＤｏＡ）およびアクリル化ＰＧＳｕ（ＰＧＳｕ）（図８）の性能を評価した。

結果
すべての誘導体で有意なプルオフ接着が達成され、図９で示されているように、異なるプレポリマー骨格構造で接着疎水性ポリマーが達成されることが指し示された。

（実施例３）
可変アクリレート官能基を有するＨＬＡＡ誘導体の性質
材料および方法
プルオフ試験により、および上記の方法を使用して、グリセロールおよびセバシン酸に由来するアクリル化ポリマー（ＨＬＡＡ）に対して得られた結果と比較して、図１０に示されている、ＰＧＳアクリル化を使用したメタクリロイル（ｍｅｔｈａｃｒｏｌｏｙｌ）（「ＭＡ」）、シンナモイル（ｃｙｎａｍｍｏｙｌ）（「ＣＡ」）およびクロトノイル（「ＣｉｎＡ」）基の性能を評価した。

結果
すべての誘導体で有意なプルオフ接着が達成され、図１１で実証されるように、アクリレート誘導体の化学的性質で、接着疎水性ポリマーが達成されることが指し示された。

（実施例４）
可変ビニル官能基を有するＨＬＡＡ誘導体の性質
材料および方法
図１２に示されているように、アリルイソシアネート（「ＡＩ」）を使用してビニル化したＰＧＳの性能を、上に記載したように評価した。

結果
図１３により実証されるように、０．５％ｗ／ｗの光開始剤の存在下で、３０秒間のＵＶ光で有意なプルオフ接着が達成できた。アクリル化ＨＬＡＡ（点線）に対して行ったように、ＵＶ光に５秒間曝露すると、接着は有意ではなかった。

（実施例５）
ＨＬＡＡおよび生物学的組織の相互反応の評価
材料および方法
コラーゲンを有する官能化カバーガラスに対してＨＬＡＡの接着試験を行って、どのようにＨＬＡＡが組織表面に相互反応し、接着するかを理解した。上に記載したプルオフ試験により、官能化ガラスコラーゲン（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）へのＨＬＡＡの接着を検査した。未処理のガラス表面は対照とした。さらに、ＨＬＡＡでコーティングしたパッチを、新鮮なブタの心外膜組織に付着させ、Ｍａｓｓｏｎ Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（ＭＴ）染色を行って、組織−材料接触面を特徴付けた。

結果
ＨＬＡＡは、コラーゲンをコーティングしたスライドに対して強力な接着を示した（図１４）。ＨＬＡＡ接着剤と心臓組織の間における接触面のＭａｓｓｏｎ＆Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ（ＭＴ）染色により、ならびに走査電子顕微鏡法により、ＨＬＡＡとコラーゲンの相互反応をｅｘ ｖｉｖｏでさらに確認した。心外膜は、ＨＬＡＡ接着剤層に物理的につながるコラーゲンの層を有する。ブタの頸動脈の外膜で、類似した挙動を観察した。硬化プロセス中に生成されるラジカルと組織表面に存在する官能基の間における共有結合による寄与は無視できない；しかし、ＨＬＡＡとコラーゲンの間で観察された絡み合いから、この連動が重要な役割を果たし得ることが示唆される。

ＨＬＡＡパッチの平均厚さに応じた接着強度も評価した。結果は図７に示されている。２００μｍの厚さのＨＬＡＡ層がパッチに適用された場合に、最強の接着が得られ、ＨＬＡＡの厚さを増大させても接着に影響を及ぼさなかった。

（実施例６）
Ｉｎ ｖｉｖｏ生体適合性研究
材料および方法
術前心エコー検査（ＶＥＶＯ（登録商標）２１００ Ｓｙｓｔｅｍ、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．）を行った。第４肋間間隙において左前開胸術を行って、左室（ＬＶ）への経路を辿った。心膜を開いた後で、ＨＬＡＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチ（直径＝６ｍｍ）を心外膜に付着させた。ＵＶ光を用いてＨＬＡＡを活性化する一方で、光ガイドでパッチを心外膜面に押し当て、ホウケイ酸ガラスのシリンダを挿入した。ＣＡでコーティングしたパッチを陽性対照として使用した。定義された生存点（７日目および１４日目、ＨＬＡＡに対してｎ＝８、およびＣＡに対してｎ＝７）において、心エコー検査を行い、動物を安楽死させた。心臓を外植し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにＭＴ染色を行った。

湿潤かつ動的条件下で、ＨＬＡＡの生体適合性および接着潜在能力を評価するために、ＰＧＳＵパッチをＨＬＡＡでコーティングし、ｉｎ ｖｉｖｏラットモデルにおける心臓の心外膜に付着させた。

結果
すべての事例において、ＨＬＡＡおよびＣＡをコーティングしたパッチを、ラットの心臓の心外膜面に適正に付着させた（ＰＧＳＡ：ｎ＝８；ＣＡ：ｎ＝７）。ＣＡの事例は、水と接触すると直ちに硬化するため、パッチの再配置は不可能であった。対照的に、ＵＶ光に曝露した際の重合を経由する「オンデマンド」接着により、ＨＬＡＡでコーティングしたパッチは、活性化の前にｉｎ ｓｉｔｕで再配置できる。

７日目の埋め込みに続いて、パッチの１００％を両方の群に付着させた（ｎ＝３）。埋め込みの１４日後、壊死および炎症の程度は、Ｈ＆Ｅ染色組織部位の分析に基づいて、ＣＡ群と比較してＨＬＡＡ群で有意に少なかった（図１５Ａおよび１５Ｂ）。炎症反応の性質は、２つの群で類似していた。７および１４日目に、主に、リンパ球およびマクロファージがパッチを取り巻いて存在していた。ＣＡと対照的に、ＨＬＡＡでは、１４日目に侵入物の大きさが縮小した。心エコー検査により判定された心臓の機能は、いずれの群でも研究過程を通して変化しなかった。

（実施例７）
貫壁性左室壁欠損の機能的閉鎖
材料および方法
ＨＬＡＡの接着潜在能力、特に、血液および全身の血圧の存在下における、動的な条件下で止血シールを達成する能力をさらに評価するために、貫壁性左室（ＬＶ）壁欠損ｉｎ
ｖｉｖｏラットモデルを使用した。

上に記載したように、術前心エコー検査、麻酔および手術の準備を行った。ＬＶの曝露後、２ｍｍのパンチャー（ＩＮＴＥＧＲＡ（商標）Ｍｉｌｔｅｘ（登録商標））を使用して、貫壁性ＬＶ壁欠損を作り出した。欠損を作り出す前に、巾着縫合を所望の位置で施して、出血を防止した。ＨＬＡＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチ（直径＝６ｍｍ）を用いて、欠損を閉鎖した。続いて、巾着縫合を除去した。一部の事例では、パッチが正確に中央に置かれず、正確に欠損を覆わず、パッチの端に出血が観察されたため、迅速な止血シールは達成されなかった。完全なシールを達成するために、ピペットの先端を使用してパッチの端に追加のグルーを適用し、次いで、５秒間にわたり硬化させた。分離させた動物の群には、ＨＬＡＡなしで、ＬＶ壁欠損の巾着縫合の閉鎖を施した。７、２８、９０および１８０日後に、術後の心エコー検査および安楽死を行った（ＨＬＡＡ：７、２８および９０日ではｎ＝６、１８０日ではｎ＝４；ＣＡ：７日ではｎ＝５、２８および１８０日ではｎ＝３、９０日ではｎ＝４）。心臓を外植し、４％ＰＦＡで固定し、Ｈ＆ＥおよびＭＴ染色を行った。

結果
ＨＬＡＡでコーティングしたパッチを使用して、一方の動物群でＬＶ壁欠損を閉鎖し、これを、対照群における従来の縫合による閉鎖と比較した。ＨＬＡＡでコーティングしたパッチを受けた１９例の動物のうち１７例で、貫壁性のＬＶ壁欠損の適正で迅速な閉鎖が達成され、追加の動物１例が術後４日目に出血合併症で死亡した。パッチを固定されなかった３例は、急速に進行する２ｍｍの欠損を覆う小さい（６ｍｍ直径）パッチを中央に置くことが不可能という点に起因していた。ラットの心拍はヒトのものより６〜７倍多く、パッチを貼ることが難しく、ヒトでは論点にならないはずである。１５例中１４例の縫合による貫壁性創傷の閉鎖は適正であった。術後にＬＶ機能が抑制されているため、動物１例を屠殺した。ＬＶ穿刺および閉鎖から２８日後に心エコー検査による分析で、貫壁性ＬＶ壁欠損の領域における心臓機能が低下していたことが明らかになったが、ＨＬＡＡでコーティングしたパッチと縫合群の間における全体的な心臓の機能に有意差はなかった。組織的なコラーゲンの蓄積を伴う組織の瘢痕化は、両方の群で、欠損を作り出す最中に組織への損傷の結果として視認できた。

（実施例８）
ＨＬＡＡを有するパッチの、拍動心臓の中隔への付着
材料および方法
拍動心臓の心臓内手技、例えばＶＳＤの閉鎖を設定する際に使用されるＨＬＡＡの能力を実証するために、ｉｎ ｖｉｖｏでの拍動心臓の手技中に、ＨＬＡＡを用いてコーティングしたパッチをブタの心臓の心室間中隔に付着させる技術を開発した。

以前に記載されているように、麻酔および手術の準備を行った。簡潔には、第５または６肋間間隙に左開胸術を行って心臓を露出した。ＣＰＢなしで全体の手技を行った。ＳＯＮＯＳ７５００システム（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＸ４マトリックスプローブを用いた２Ｄおよび３Ｄ心外膜心エコー検査を、拍動心臓の内側の撮像に使用した。ＨＬＡＡでコーティングしたパッチを、特殊に開発した技術（ＳＩ）を用いて心室中隔に付着させた。動物２例を手技後４時間にわたりモニターした。次いで、エピネフリン急速静注を投与し、心エコー検査を経由してパッチの位置をモニターして、ＨＬＡＡ（ｎ＝２）の性能に対する、血圧および心拍の上昇の効果を評価した。これに続き、動物を安楽死させた。別の動物２例を２４時間モニターし、次いで、安楽死させた（ｎ＝２）。心臓を外植して、４％ＰＦＡで固定し、Ｈ＆Ｅ染色を行った。

ニチノールフレーム、およびパッチをフレームに保持するニチノールワイヤーを引き出すことにより放出できるパッチからなるパッチの送達系を使用した。この手技に関しては、進入角に対して９０°の角度で、中隔の位置に従って送達系を導入した。ＨＬＡＡでコーティングしたＰＧＳＵパッチ（直径＝１０ｍｍ）を、パッチ送達系の薄いニチノールフレームにより送達し、拍動心臓の心室間中隔に付着させた。

結果
パッチの適正な付着は、このデバイスを用いて試験した動物４例すべてで達成された。パッチの埋め込みから２４時間後、心エコー検査によってパッチの排除は検出されなかった。エピネフリン投与に続き、パッチの設置から４時間後、高い−通常の心拍および血圧が達成された：１分当たりのピーク心拍は鼓動１８６回（１７３〜２００回／分の範囲）に平均化され、ピークの収縮期圧は２０４ｍｍＨｇ（範囲：１６６〜２３６ｍｍＨｇ；ｎ＝２）に平均化された。このきわめて動的な環境下において、パッチは組織に接着性であり続けた。心臓を外植すると、パッチは、動物４例すべての中隔に適切に取り付けられたことが見出された。病理組織学的分析で、２４時間後におけるパッチ周囲の薄いフィブリン被膜の形成により、所定の位置でパッチをさらに固定するために助けとなる可能性があることが明らかになった。

ＨＬＡＡおよびＣＡのインプラントを埋め込んでから、７日後および１４日後に外植された心臓の主観的評価を、盲検化された病理学者が行うことにより採点した、壊死の程度および炎症の程度は、ＨＬＡＡでは、とりわけ対照と比較して最小限の壊死および炎症しか示さなかった。

（実施例９）
ＨＬＡＡを用いた頸動脈欠損の閉鎖
材料および方法
ＨＬＡＡの使用は、欠損閉鎖するためのパッチの付着に限定されない。欠損の大きさが合えば、ＨＬＡＡをそのまま使用して、漏れ止めシールを作り出せる。これを研究するために、外植したブタの頸動脈でＨＬＡＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ破裂圧力強度を評価した。

外植したブタの新鮮な頸動脈で、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ破裂圧力試験（ｎ＝３）を行った。簡潔には、血管の一端をシリンジポンプおよび圧力トランスデューサ（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｔ＆Ｍ）につなげ、カスタムメイドのプラグを使用して他の一端を閉鎖した。血管壁において３から４ｍｍに及ぶ縦方向の全層切開を行った。次いで、ＨＬＡＡを用いて切り口および周囲の血管壁（約１ｃｍ２の領域を覆う）をコーティングし、続いて圧力をかけずに２０秒間にわたり硬化させた。生理食塩水を、６０ｍｌ／分で注射し破裂圧力を記録した（ｅＸｐｅｒｔ３６００Ｂｉａｘｉａｌ、ＡＤＭＥＴ）。ｉｎ ｖｉｖｏ研究（ｎ＝４）に関しては、上に記載したように麻酔を行った。カラードプラ法を用いた、超音波検査を左頸動脈に術前に行って、通常の層流血流を確認した。次いで、左頸部を切開し、頸動脈を露出させ、血管鉗子を用いて近位および遠位で対照した。次いで、血管に２ｍｍに及ぶ縦方向の全層切開を行った。上に記載したように、ＨＬＡＡを用いて切り口を閉鎖した。次いで、血管鉗子を放し、頸動脈を最長１０分間にわたり査察して、出血を検出した。２４時間のモニタリング後、カラードプラ法を用いた超音波検査を行って、血流を評価した。続いて、動物を安楽死させ、頸動脈を４％ＰＦＡで固定した。欠損の中心および端の断面のＨ＆Ｅ染色を行った。

欠損（長さ３〜４ｍｍ）を、粘性ＨＬＡＡプレポリマーで覆い、続いて、硬化させたが、硬化中に圧力をかけなけった。平均破裂圧力は、２０３．５±２８．５ｍｍＨｇであり、生理学的な心収縮期性動脈圧（９０〜１３０ｍｍＨｇ）より有意に大きかった。

結果
漏れ止めシールを作り出すために、ＨＬＡＡの能力をさらに検査するべく、ｉｎ ｖｉｖｏブタモデルの頸動脈に直径２ｍｍの欠損を作り出し、パッチなしで、ＨＬＡＡを用いて閉鎖した。すべての動物（ｎ＝４）が手技を乗り切った。術後の出血はいずれの動物でも検出されなかった。ドプラ撮像により、術後の血流が明らかになった。頸動脈欠損閉鎖の２４時間後、血管の外植の際に血栓形成は同定されず、頸動脈のＨ＆Ｅ染色で確認されるように内皮は無傷であった。

（実施例１０）
ＨＬＡＡを含有するＰＧＳＵの血栓形成潜在能力の評価
材料および方法
ＨＬＡＡおよびＰＧＳＵでコーティングしたパッチの血栓形成潜在能力を、血栓形成材料、ガラスと比較して評価した。乳酸脱水素酵素アッセイを使用して、血小板付着を判定した。

ＨＬＡＡ、ＰＧＳＵおよびガラスの円形パッチ（直径＝１２ｍｍ）を、１ｈにわたり３７℃で、ヘパリン化したブタの血液を用いて血液学的検査混合器においてインキュベートした。血液が５０ｍＬのＰＢＳと接触した後で、表面を完全にすすぎ、１ｍｌの２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００溶液に２０分間にわたり浸漬して、表面に接着した血小板を溶解した。次いで、ＬＤＨ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）アッセイにより、各試料における沈殿した血小板の数を定量した。

結果
図１６に示されているように、ＨＬＡＡは、ガラスと比較して、４６％少ない血小板接着を呈し、ＰＧＳＵパッチは、６５％少ない血小板接着を呈した。これらのデータは、ＰＧＳＵの血液適合性に関する以前の報告と一致する。

特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者は本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対して、多くの等価物を使用することを認識するか、または、日常的に過ぎない実験を使用して、確かめることができるものとする。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
複数の活性化ポリマー骨格を含む、疎水性の粘性プレポリマーであって、前記ポリマー骨格における活性化された官能基の百分率が、１％超、好ましくは５％、より好ましくは１０％、より好ましくは２５％、最も好ましくは４０％であり、前記プレポリマーの架橋が体液によって開始されない、プレポリマー。
（項目２）
アクリレート基により活性化される、項目１に記載のプレポリマー。
（項目３）
活性化の程度が約０．２から約０．９、好ましくは約０．３から約０．８、より好ましくは約０．４から約０．６、最も好ましくは約０．５である、項目１または２に記載のプレポリマー。
（項目４）
前記プレポリマーの分子量が、約３，０００ダルトンから約１０，０００ダルトンである、項目１から３のいずれか一項に記載のプレポリマー。
（項目５）
前記プレポリマーの粘度が、０．５から約１００Ｐａ・ｓ、好ましくは約１．０から約５０Ｐａ・ｓ、より好ましくは約２．０から約４０Ｐａ・ｓ、最も好ましくは約２．５から約２５Ｐａ．ｓである、項目１から４のいずれか一項に記載のプレポリマー。
（項目６）
前記ポリマーが、式（−Ａ−Ｂ−）_ｎを有するポリエステルであって、式中、
Ａが、架橋する前に１個またはアクリレート基を含む置換または非置換ポリオール部分に由来し、
Ｂが、置換または非置換二酸に由来し、
ｎが１超の整数を表す、項目１から５のいずれか一項に記載のプレポリマー。
（項目７）
Ａが、トリオール、テトラオールおよびより高価のポリオールからなる群から選択される、項目６に記載のプレポリマー。
（項目８）
Ａがトリオールである、項目７に記載のプレポリマー。
（項目９）
前記トリオールがグリセロールである、項目８に記載のプレポリマー。
（項目１０）
前記二酸が脂肪族二酸である、項目６から９のいずれか一項に記載のプレポリマー。
（項目１１）
前記二酸が、グルタル酸（炭素５個）、アジピン酸（炭素６個）、ピメリン酸（炭素７個）、スベリン酸（炭素８個）、アゼライン酸（炭素９個）、１０個超の炭素を有する二酸、１５個超の炭素を有する二酸、２０個超の炭素を有する二酸および２５個超の炭素原子を有する二酸からなる群から選択される、項目１０に記載のプレポリマー。
（項目１２）
前記二酸がセバシン酸である、項目１１に記載のプレポリマー。
（項目１３）
前記アクリレートが、
（式中、Ｒ_１がメチルまたは水素を表す）
を含む、項目１から１２のいずれか一項に記載のプレポリマー。
（項目１４）
項目１から１３のいずれか一項に記載のプレポリマーから調製される架橋ポリエステル。
（項目１５）
湿った基材への接着が、非架橋ポリエステルより少なくとも１．５倍強い、項目１４に記載の架橋ポリエステル。
（項目１６）
前記湿った基材が組織である、項目１５に記載の架橋ポリエステル。
（項目１７）
前記ポリマーが架橋の際のみ湿った基材に接着し、湿接着性が０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０Ｎ／ｃｍ^２超である、項目１４から１６のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目１８）
ビニル基の５０〜６０％未満が、重合された前記プレポリマーにおいて架橋する、項目１４から１７のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目１９）
弾性であり、最大圧縮ひずみが３０％を上回る、項目１４から１８のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２０）
弾性であり、最大圧縮弾性率が０．５ＭＰａを上回る、項目１４から１９のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２１）
血液の存在下で湿った基材に接着し、そこで血液と５分間にわたり接触しても、接着強度が実質的に変わらない、項目１４から２０のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。（項目２２）
破裂圧力が１５０ｍｍＨｇを上回る、項目１４から２１のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２３）
グルーが、少なくとも７日間、１４日間、２１日間、２８日間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間またはそれより長い期間にわたり動的基材に安定的に接着する、項目１４から２２のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２４）
入射ＵＶ光の少なくとも５％、および好ましくは入射ＵＶ光の８０％超を透過する、項目１４から２３のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２５）
活性化の百分率が１０％超である、項目１４から２５のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２６）
生体適合性である、項目１４から２６のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２７）
生分解性である、項目１４から２７のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２８）
架橋密度が、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２８％、３０％、３２％、３５％、３８％、４０％またはそれ超である、項目１４から２８のいずれか一項に記載の架橋ポリエステル。
（項目２９）
項目１から１３のいずれか一項に記載のプレポリマーを含む第１の容器、および光開始剤を含む第２の容器を含むキット。
（項目３０）
項目１から１３のいずれか一項に記載のプレポリマーを含むパッチ。
（項目３１）
前記プレポリマーが前記パッチの表面にある、項目３０に記載のパッチ。
（項目３２）
光開始剤をさらに含む、項目３０または３１に記載のパッチ。
（項目３３）
前記光開始剤を活性化するために、放射の波長に対して透過性である、項目３２に記載のパッチ。
（項目３４）
組織を貼り付ける、またはシールするための方法であって、項目１から１３のいずれか一項に記載のプレポリマーを前記組織の表面に適用するステップ、および前記プレポリマーを架橋させて硬化ポリマーを形成するステップを含み、前記硬化ポリマーが、少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも約１Ｎ／ｃｍ^２、より一層好ましくは少なくとも約２Ｎ／ｃｍ^２の９０°のプルオフ接着強度を有する、方法。
（項目３５）
組織を医療デバイスの表面に接着させる方法であって、項目１から１３のいずれか一項に記載のプレポリマーを前記組織および／または医療デバイスの表面に適用するステップ、前記医療デバイスに前記組織を接触させるステップ、ならびに前記プレポリマーを架橋させて架橋ポリマーを形成するステップを含み、前記医療デバイスが、少なくとも約０．５Ｎ／ｃｍ^２、好ましくは少なくとも約１Ｎ／ｃｍ^２、より一層好ましくは少なくとも約２Ｎ／ｃｍ^２の９０°のプルオフ接着強度で前記組織に接着する、方法。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の発明。