CN115501381B - 替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用，属于水凝胶粘合剂技术领域。该脂肪组织粘合剂包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂。利用本发明，能够实现对皮下脂肪组织的高强粘附，强度高达100kPa，有望代替可吸收缝合线用于皮下脂肪闭合，解决了生物粘合剂难以粘附油脂组织的难题。不同于现有粘附手段，该水凝胶形成的粘附界面会随时间逐渐增强，并能在高盐环境或生理性pH值变化下保持伤口闭合的稳定有效性。该水凝胶操作简便，可注射至各种形状的患处实现瞬时闭合，进一步提高了急救中伤口处理效率，降低手术成本和伤口感染程度，具有临床推广价值。

Description

替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用，属于水凝胶粘合剂技术领域。
背景技术
伤口缝合对于医用急救和创伤愈合过程至关重要。通常根据组织的解剖层次进行分层缝合，包括皮肤(表皮)缝合和皮下(脂肪等皮下组织)缝合。皮下脂肪组织韧性较低，在使用可吸收缝合线闭合伤口时易造成额外损伤，导致肥胖人群缝合术后并发症的高发。且缝合是一个耗时的外科操作易增加伤口感染风险，难以在急诊和微创手术中发挥理想效果。
近年来生物粘合剂作为具有潜力的缝合线替代品和辅助材料，在伤口缝合时受到了极大的关注。生物粘合剂可以提供机械支持和止血能力，同时密封伤口部位和防止泄漏，以快速处理皮肤伤口，并提供促进组织再生的环境。
生物粘合剂具有可调节的物化、力学特性，与生物组织的一致的力学强度，可调节的生物降解率以及促组织愈合活性。但目前生物粘合剂均基于氢键及动态化学键等短程力作用，无法突破脂肪组织表面的疏水作用从而失去粘附效果，不能满足全层开放性伤口脂肪缝合的需求。
因此，开发适用于皮下脂肪组织的生物粘合剂具有重大临床价值。
发明内容
本发明旨在提供一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用，以实现皮下脂肪组织的高强粘附。
为达到上述目的，本发明提供了一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂，该脂肪组织粘合剂包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂。
上述方案中，该脂肪组织粘合剂在粘附界面形成聚集的斑驳电荷，这些电荷使得该脂肪组织粘合剂在粘附界面处产生长距离的非DLVO长程力，突破了油脂表面的疏水作用，实现脂肪组织的瞬时黏附。
上述方案中，该脂肪组织粘合剂依赖于所述拓扑小分子的先驱作用，随着时间变化在粘附界面处形成拓扑缠结，粘附界面的氢键分布由散点状向环状逆转变，增强界面力传导，界面粘附强度增加，实现与皮下脂肪组织的强粘附。
上述方案中，该脂肪组织粘合剂的脂肪组织粘接最大强度为100kPa。
上述方案中，所述天然高分子为猪源明胶，所述天然高分子被配置为溶液，所述天然高分子溶液的质量分数为10wt％。
上述方案中，所述交联剂为多酚类物质，所述交联剂与所述天然高分子的质量比为1∶1～3∶1。
上述方案中，所述拓扑小分子提供静电作用与拓扑粘接驱动力，所述拓扑小分子与所述天然高分子的质量比为1∶2～1∶8。
为达到上述另一个目的，本发明还提供了一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂的制备方法，包括：
将交联剂与天然高分子按照质量比1∶1～3∶1充分反应，强物理交联后得到具有环状氢键分布的组织粘合剂前驱体；
按照拓扑小分子与天然高分子质量比为1∶2～1∶8向组织粘合剂前驱体中加入拓扑小分子，持续搅拌充分反应，实现氢键分布由环状向散点状转变，即可得到对脂肪组织强粘附的脂肪组织粘合剂。
上述方案中，所述交联剂为多酚类物质；所述天然高分子为猪源明胶，所述天然高分子被配置为溶液，所述天然高分子溶液的质量分数为10wt％；所述拓扑小分子提供静电作用与拓扑粘接驱动力。
为达到上述再一个目的，本发明还提供了一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂在外科手术缝合、3D打印、生物医学或环境工程领域的应用。
上述方案中，所述脂肪组织粘合剂作为注入式生物粘合剂，对表皮及皮下脂肪组织具有最大强度为100kPa的强粘附性能，并具有生物相容性，表现出生物活性、抗菌活性、抗炎活性及抗氧化活性，能够在体内或体外降解。
从上述技术方案可以看出，本发明的有益效果：
1、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂。该脂肪组织粘合剂在粘附界面形成聚集的斑驳电荷，这些电荷使得该脂肪组织粘合剂在粘附界面处产生长距离的非DLVO长程力，突破了油脂表面的疏水作用，实现脂肪组织的瞬时黏附。
2、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂。该脂肪组织粘合剂依赖于所述拓扑小分子的先驱作用，随着时间变化在粘附界面处形成拓扑缠结，粘附界面的氢键分布由散点状向环状逆转变，增强界面力传导，界面粘附强度增加，实现了与皮下脂肪组织的高强粘附，该脂肪组织粘合剂的脂肪组织粘接最大强度为100kPa。
3、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，是一种适用于肥胖型全层伤口(例如剖妇产手术)皮下脂肪高强粘接的生物粘合剂。该生物粘合剂由天然高分子、天然多酚类物质以及活性小分子物理交联而成，能够实现对皮下脂肪组织的高强粘附，强度高达100kPa，有望代替可吸收缝合线用于皮下脂肪闭合，解决了生物粘合剂难以粘附油脂组织的难题。
4、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，不同于现有粘附手段，该脂肪组织粘合剂形成的粘附界面会随时间逐渐增强，并能在高盐环境或生理性pH值变化下保持伤口闭合的稳定有效性。
5、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，操作简便，可注射至各种形状的患处实现瞬时闭合，进一步提高了急救中伤口处理效率，降低手术成本和伤口感染程度，具有临床推广价值，可以有效闭合深层全层创面离体模型和脂肪切除创面，在脂肪相关外科手术中前景广阔。
6、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，对表皮及其他组织具有良好的粘附性能，除了密封液体泄漏的离体猪胃以外，该脂肪组织粘合剂还可以对充满液体的穿孔胃(1厘米宽的孔)提供流体密封，进一步表明，该粘合剂可以用于粘附动态和可变形的组织上。
7、本发明提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂(GT-N)，具有良好的生物相容性，不产生细胞毒性副产物，无细胞毒性，且具有抗菌、抗炎等生物活性，在在外科手术缝合、3D打印、生物医学或环境工程等领域都有潜在的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明实施例提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂实现与皮下脂肪组织的高强粘附的示意图。
图2是依照本发明实施例1的对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行粘附强度测试的示意图，其中，a是脂肪组织的粘附强度随时间的变化，b是具有最大粘附强度的样品的长期水下稳定性测试，c是具有最大粘附强度的样品在不同的水环境中经过24小时处理后的稳定性测试，d是GT-N脂肪组织粘合剂粘附在深层全厚度伤口的体外模型。
图3是依照本发明实施例2对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行测试的结果图，其中，a是GT-N脂肪组织粘合剂的粘度与剪切率的关系，b是GT-N脂肪组织粘合剂的傅里叶变换红外光谱(FTIR)，c是GT-N脂肪组织粘合剂在去离子水中随时间变化的溶胀率。
图4是依照本发明实施例3对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂的粘附强度进行试验的示意图，其中，a是脂肪组织搭接剪切试验示意图，b是不同比例的交联剂与拓扑分子对GT-N组织粘合剂的粘附强度随时间的优化；c是最大粘附强度的典型负载-位移曲线，d是不同的时间下对猪皮肤的粘附强度，e是GT-N组织粘合剂对其他组织的粘附强度。
图5是依照本发明实施例4对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行粘合性能测试的示意图，其中，a是GT-N组织粘合剂粘附在鸡心和肝脏上的照片，b是GT-N组织粘合剂的体外粘合性能，c是采用凝胶贴片贴住漏液的离体猪胃组织止漏图片。
图6是依照本发明实施例5对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行细胞活性测试的示意图，其中，a是L929细胞在GT-N组织粘合剂提取物中培养1天、3天和5天后，活体和死体染色的荧光图像；b是CCK8细胞活性测试结果。
图7是依照本发明实施例6对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行抗菌活性及体内降解试验的示意图，其中，a是GT-N组织粘合剂的抗菌活性，b是通过大鼠皮下植入模型进行体内降解试验：GT和GT-N组织粘合剂在小鼠皮下植入1周和1个月后的组织切片的截面面积。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
本发明实施例提供了一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂、制备方法及其应用。该脂肪组织粘合剂包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂。
在本发明实施例中，该脂肪组织粘合剂在粘附界面形成聚集的斑驳电荷，这些电荷使得该脂肪组织粘合剂在粘附界面处产生长距离的非DLVO长程力，突破了油脂表面的疏水作用，实现脂肪组织的瞬时黏附。
在本发明实施例中，该脂肪组织粘合剂依赖于所述拓扑小分子的先驱作用，随着时间变化在粘附界面处形成拓扑缠结，粘附界面的氢键分布由散点状向环状逆转变，增强界面力传导，界面粘附强度增加，实现与皮下脂肪组织的强粘附。
如图1所示，图1是本发明实施例提供的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂实现与皮下脂肪组织的高强粘附的示意图，该脂肪组织粘合剂的脂肪组织粘接最大强度为100kPa。
在本发明实施例中，所述天然高分子为猪源明胶，所述天然高分子被配置为溶液，所述天然高分子溶液的质量分数为10wt％。
在本发明实施例中，所述交联剂为多酚类物质，所述交联剂与所述天然高分子的质量比为1∶1～3∶1，可选地，所述交联剂与所述天然高分子的质量比可以为1∶1。
在本发明实施例中，所述拓扑小分子提供静电作用与拓扑粘接驱动力，所述拓扑小分子与所述天然高分子的质量比为1∶2～1∶8，可选地，所述拓扑小分子与所述天然高分子的质量比可以为1∶4。
在本发明实施例中，所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂在外科手术缝合、3D打印、生物医学或环境工程等领域都有潜在的应用前景。所述脂肪组织粘合剂作为注入式生物粘合剂，对表皮及皮下脂肪组织具有最大强度为100kPa的强粘附性能，并具有生物相容性，表现出生物活性、抗菌活性、抗炎活性及抗氧化活性，能够在体内或体外降解。
在本发明实施例中，所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂的制备方法，包括：将交联剂与天然高分子按照质量比1∶1～3∶1充分反应，强物理交联后得到具有环状氢键分布的组织粘合剂前驱体；按照拓扑小分子与天然高分子质量比为1∶2～1∶8向组织粘合剂前驱体中加入拓扑小分子，持续搅拌充分反应，实现氢键分布由环状向散点状转变，即可得到对脂肪组织强粘附的脂肪组织粘合剂。其中，所述交联剂为多酚类物质；所述天然高分子为猪源明胶，所述天然高分子被配置为溶液，所述天然高分子溶液的质量分数为10wt％；所述拓扑小分子提供静电作用与拓扑粘接驱动力。
在本发明的一个实施例中，所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂的制备方法，是将天然高分子溶于去离子水中，得到质量分数10％的高分子溶液；接着配置高浓度交联剂水溶液，交联剂与高分子按质量比1∶1充分反应；物理交联后得到环状氢键分布的粘合剂前驱体；向前驱体中加入拓扑小分子，高分子与拓扑分子质量比为4∶1，持续搅拌直至充分反应；这一过程中断了环状氢键，使氢键分布类型由环状向散点状转变，即可得到具有强脂肪组织粘接的粘合剂。
在本发明实施例中，图中所述所有粘附试验均按照美国测试与材料协会(ASTM)剪切搭接测试方法进行。
以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：
首先制备新鲜带有表皮的猪脂肪组织(10mm×15mm)或其他粘附测试组织。在两块脂肪组织之间注射涂抹少量组织粘合剂，随后按压5秒，用万能拉伸试验机在不同时间进行测量粘附强度，万能拉伸试验机的应变速率为5mm/min，所有组别试验重复3次。
深层全层伤口的体外模型中使用具有体外表皮与皮下脂肪的猪的离体组织，首先用手术刀将组织切开2cm左右的伤口，伤口深度从表皮贯穿至皮下脂肪部分，随后将组织粘合剂注射至皮下脂肪组织断面，对其伤口断面后轻轻按压，等待伤口闭合。
如图2所示，图2是依照本发明实施例1的对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行粘附强度测试的示意图，其中，a是脂肪组织的粘附强度随时间的变化，b是具有最大粘附强度的样品的长期水下稳定性测试，c是具有最大粘附强度的样品在不同的水环境中经过24小时处理后的稳定性测试，d是GT-N脂肪组织粘合剂粘附在深层全厚度伤口的体外模型。
实施例2：
称取0.5g的GT-N组织粘合剂，并将其置于50ml水溶液中孵育，整个过程在37℃水浴摇床中进行，并在不同的时间点采集组织粘合剂的质量。膨胀率(％)＝(Ws-Wd)/Wd×100％，其中Ws和Wd是水凝胶在膨胀状态和原始状态的重量。在37℃的流变仪上使用直径为20毫米的平行板进行复合粘度测量(0.5Hz)和频率扫描(0.1-100Hz)。将GT-N组织粘合剂冻干后测试傅里叶变换红外光谱(FTIR)光谱。
如图3所示，图3是依照本发明实施例2对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行测试的结果图，其中，a是GT-N脂肪组织粘合剂的粘度与剪切率的关系，b是GT-N脂肪组织粘合剂的傅里叶变换红外光谱(FTIR)，c是GT-N脂肪组织粘合剂在去离子水中随时间变化的溶胀率。
实施例3：
交联剂与拓扑分子的质量比优化试验，将天然高分子溶于去离子水中，得到质量分数10％的高分子溶液。配置高浓度交联剂水溶液，与高分子按质量比1∶1充分反应。物理交联后得到环状氢键分布的粘合剂前驱体。向前驱体中加入拓扑小分子，拓扑分子与交联剂的质量比分别为1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，持续搅拌直至充分反应，分别得到GT-N8-1、GT-N6-1、GT-N4-1、GT-N2-1组织粘合剂。制备新鲜带有表皮的猪脂肪组织(10mm×15mm)，按照美国测试与材料协会(ASTM)剪切搭接测试方法对上述四种组织粘合剂的粘附强度进行测试。
如图4所示，图4是依照本发明实施例3对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂的粘附强度进行试验的示意图，其中，a是脂肪组织搭接剪切试验示意图，b是不同比例的交联剂与拓扑分子对GT-N组织粘合剂的粘附强度随时间的优化；c是最大粘附强度的典型负载-位移曲线，d是不同的时间下对猪皮肤的粘附强度，e是GT-N组织粘合剂对其他组织的粘附强度。
实施例4：
构建离体猪胃组织损伤模型，首先在离体猪胃上制一个直径为1cm的孔，并向内部不断灌注水，保证有源源不断的水流从猪胃表面的孔中流出。随后将可注射组织粘合剂注射到纱布上，已纱布为衬底，使组织粘合剂均匀的铺展在纱布表面。将负载组织粘合剂的纱布按压在猪胃损伤处用于密封止漏，停止按压后可以观察到纱布粘附于猪胃损伤处，并阻止了水从破损处流出。撕下组织破损处的纱布，观察到猪胃内部的水逐渐溢出，同时组织受到粘合剂牵拉发生轻微的变形。
如图5所示，图5是依照本发明实施例4对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行粘合性能测试的示意图，其中，a是GT-N组织粘合剂粘附在鸡心和肝脏上的照片，b是GT-N组织粘合剂的体外粘合性能，c是采用凝胶贴片贴住漏液的离体猪胃组织止漏图片。
实施例5：
使用CCK-8试剂测定L929细胞与水凝胶的细胞相容性：在细胞试验前，水凝胶紫外灭菌1小时，随后置于细胞培养基中浸提24小时并收集浸提液。将L929细胞接种在96孔细胞培养皿中(每孔4000个细胞)，贴壁培养24h后去除96孔培养皿中的培养基，用PBS冲洗细胞。随后在孔中加入24h的水凝胶提取液，与提取液(每组n＝5)再孵育24h。实验组细胞活力采用CCK-8检测，以活细胞相对于对照组细胞的百分比表示。
如图6所示，图6是依照本发明实施例5对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行细胞活性测试的示意图，其中，a是L929细胞在GT-N组织粘合剂提取物中培养1天、3天和5天后，活体和死体染色的荧光图像；b是CCK8细胞活性测试结果。
实施例6：
将革兰阳性金黄色葡萄球菌和革兰阴性大肠杆菌在150rpm，37℃的摇床中孵育过夜，孵育后收集细菌培养物用于研究水凝胶的抗菌活性。离心收集细菌并用磷酸盐缓冲盐水(PBS，PH 7.4)稀释成终浓度为108CFU/mL(OD600＝0.5)的菌液待用。然后测试所用水凝胶在干净的实验台上紫外杀菌30分钟，随后在PBS缓冲液(PH＝7.4)中清洗1小时。取出水凝胶，加入4mL菌液(PBS，OD600＝0.5)中，37℃共孵育24小时。将与水凝胶孵育后的菌液稀释105次倍，涂于LB琼脂平板上，37℃培养24小时后采用CFU计数法测定细菌存活率。上述抗菌实验均独立进行3次以确保数据的准确性。
将水凝胶置于5mL PBS中并在37℃下孵育。在每个时间间隔内测量水凝胶的湿重。通过将剩余样品的重量除以原始水凝胶的重量来计算降解百分比；体内生物相容性：雄性大鼠(约250g)被用于体内生物相容性研究。在大鼠中轴表皮上切开一个1厘米的切口并在侧面制备一个皮下囊袋。在无菌条件下，将不同组别水凝胶植入背侧皮下囊袋中。在指定的时间间隔(第1周、第2周以及1个月)，处死大鼠并对样本进行处理以进行组织学分析。
如图7所示，图7是依照本发明实施例6对替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂进行抗菌活性及体内降解试验的示意图，其中，a是GT-N组织粘合剂的抗菌活性，b是通过大鼠皮下植入模型进行体内降解试验：GT和GT-N组织粘合剂在小鼠皮下植入1周和1个月后的组织切片的截面面积。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂，该脂肪组织粘合剂包括天然高分子、交联剂与拓扑小分子，采用天然高分子为主网络，利用物理交联形成脂肪组织粘合剂；
其中，所述天然高分子为猪源明胶，所述天然高分子被配置为溶液，所述天然高分子溶液的质量分数为10wt%；所述交联剂为多酚类物质，所述交联剂与所述天然高分子的质量比为1﹕1~3﹕1；所述拓扑小分子提供静电作用与拓扑粘接驱动力，所述拓扑小分子与所述天然高分子的质量比为1﹕2~1﹕8；
该脂肪组织粘合剂的制备方法，包括：将交联剂与天然高分子按照质量比1﹕1~3﹕1充分反应，强物理交联后得到具有环状氢键分布的组织粘合剂前驱体；按照拓扑小分子与天然高分子质量比为1﹕2~1﹕8向组织粘合剂前驱体中加入拓扑小分子，持续搅拌充分反应，实现氢键分布由环状向散点状转变，即可得到对脂肪组织强粘附的脂肪组织粘合剂。
2.根据权利要求1所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂，其中，该脂肪组织粘合剂在粘附界面形成聚集的斑驳电荷，这些电荷使得该脂肪组织粘合剂在粘附界面处产生长距离的非DLVO长程力，突破了油脂表面的疏水作用，实现脂肪组织的瞬时黏附。
3.根据权利要求1所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂，其中，该脂肪组织粘合剂依赖于所述拓扑小分子的先驱作用，随着时间变化在粘附界面处形成拓扑缠结，粘附界面的氢键分布由散点状向环状逆转变，增强界面力传导，界面粘附强度增加，实现与皮下脂肪组织的强粘附。
4.根据权利要求1所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂，其中，该脂肪组织粘合剂的脂肪组织粘接最大强度为100 kPa。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的替代可吸收缝合线的脂肪组织粘合剂在3D打印、生物医学或环境工程领域的应用。
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