JP7139360B2 - 水溶性多糖類の誘導体、その調製方法、及びその使用 - Google Patents
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Description
別の態様では、本発明は、ポリアミノ糖カチオンとアニオンからなる中性塩の調製方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、整形外科疾患の治療における、細胞増殖のための生体材料又は足場としての前記中性塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、整形外科疾患の治療における前記医薬組成物の使用に関する。
したがって、本発明はポリアミノ糖カチオンとアニオンからなる中性塩に関し、該ポリアミノ糖カチオンは、下記の3つの繰り返し単位からなり:
・最大25%の下記式で示される繰り返し単位a)
そして、該アニオンは一価、二価又は三価である。
又は、Rは下記式(2)で示される部分である:
特に好ましい実施形態では、Rはラクトース部分又はガラクトース部分である。
より好ましくは、ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位a)は7%~18%の割合で存在する。
より好ましくは、ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位b)は20%~40%の割合で存在する。
より好ましくは、ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位c)は50%~70%の割合で存在する。
5%~20%の繰り返し単位a)、5%~45%の繰り返し単位b)、及び45%~90%の繰り返し単位c)。
より好ましい実施形態では、ポリアミノ糖カチオンは以下からなる:
7%~18%の繰り返し単位a)、20%~40%の繰り返し単位b)、及び50%~70%の繰り返し単位c)。
好ましくは、本発明の中性塩の数平均分子量(Mn)は、2000kDa以下、より好ましくは100kDa~1000kDa以下、さらにより好ましくは200kDa~500kDa以下である。
繰り返し単位c)が50~70%、Rがラクトース、及びアニオンが塩化物イオンの場合、残存アセチル化度が約15%である200~400kDaのキトサンから該ポリアミノ糖カチオンは得られない。
i)繰り返し単位a)及びb)からなるポリアミノ糖ポリマーを提供する工程;
ii)前記ポリアミノ糖ポリマーを水溶液中で単糖、二糖又はオリゴ糖と反応させる工程;
iii)アミノボランを添加する工程;
iv)酸を添加してpHを4未満に低下させる工程;
v)有機溶媒を添加して、中性塩を沈殿させる工程;及び、
vi)沈殿した中性塩を分離する工程。
用語「有機溶媒」は、水性反応溶液の誘電率を低下させることができる有機水混和性溶媒を意味する。適切な有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、2-プロパノール、又はそれらの混合物であり、好ましくは、有機溶媒は2-プロパノールである。
単糖、二糖又はオリゴ糖(0.30~0.20M)、水、酢酸(0.10~0.20M)及び5%~20%の繰り返し単位a)を有するキトサン(0.10M)を反応器に投入した。こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次いで、同じ条件下で、アミノボラン(0.10~0.25M)をアルコール(10~20%)に分散させた後、徐々に加え、この系を60℃で2時間攪拌した。続いて、酸の水溶液(2~4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、有機溶媒を添加して生成物を沈殿させた。沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:有機溶媒(30:70)混合物で洗浄し、次に水:有機溶媒(15:85)混合物で数回洗浄し、最後に有機溶媒で洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、メタノール(50mL)にあらかじめ分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した、そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(22g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、メタノール(50mL)にあらかじめ分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次いで、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、メタノール(80mL)にあらかじめ分散させた2-メチルピリジンボラン(14g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(500mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(80mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次いで、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして、最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(500mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(80mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温まで冷却し、アセトンを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:メタノール(20:80)混合物で洗浄し、次に、水:メタノール(10:90)混合物で数回洗浄し、最後に、メタノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(500mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(80mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温まで冷却し、アセトンを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:エタノール(25:75)混合物で洗浄し、次に、水:エタノール(15:85)混合物で数回洗浄し、最後に、エタノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、硫酸の水溶液(2N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に、2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。その後、オルトリン酸水溶液(2N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして、最後に、2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、トリフルオロ酢酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、メタンスルホン酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ラクトース(36g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた5-エチル-2-メチルピリジンボラン(10g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に、2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
ガラクトース(20g)、水(400mL)、酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、得られた混合物を2時間60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(8g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(30:70)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(15:85)混合物で数回洗浄した。そして最後に、2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
表1は、上記の実施例1~12で得られた塩の化学的及び物理的特性を要約したものである。多糖類の誘導体は、有利な収率で、置換度を容易に変更し、そして高純度で得られた。
ポリアミノ糖カチオンの3つの異なる繰り返し単位に対応する割合は、文献(N.D’Amelio et al.J.Phys.Chem.B2013,117,13578)で報告されている通りに、1H-NMR分析によって決定した。
ポリ乳酸を含有する組成物(中性塩1.00%、ポリ乳酸0.50%)
実施例4で得られた中性塩(0.630g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(2.4mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次いで、同じ条件下で、以下を順番に追加した:PBSの10X溶液(6.30mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、ポリ乳酸(0.315g)及び水(9.30mL)。こうして得られた混合物を、均一系が得られるまで室温で撹拌した。
コラーゲンを含有する組成物(中性塩1.00%、コラーゲン1.00%)
実施例4で得られた中性塩(0.630g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(2.4mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次に、同じ条件下で以下を順番に追加した:PBSの10X溶液(6.30mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、ポリ乳酸(0.630g)及び水(9.30mL)。こうして得られた混合物を、均一系が得られるまで室温で撹拌した。
コンドロイチン硫酸を含有する組成物(中性塩1.20%、コンドロイチン硫酸0.40%)
実施例4で得られた中性塩(0.756g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(2.88mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次に、同じ条件下で以下を順番に加えた:PBSの10X溶液(6.30mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、コンドロイチン硫酸塩(0.252g)及び水(8.82mL)。こうして得られた混合物を、コンドロイチン硫酸が完全に溶解するまで室温で撹拌した。
ポリ(乳酸-co-グリコール酸)又はPLGAを含有する組成物(中性塩1.80%、PGLA1.00%)
実施例4で得られた中性塩(1.134g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(4.32mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次に、同じ条件下で、以下を順番に加えた:PBSの10X溶液(6.30mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、PLGA(0.630g)及び水(7.38mL)。こうして得られた混合物を、均一系が得られるまで室温で撹拌した。
エラスチンを含有する組成物(中性塩0.75%、エラスチン0.25%)
実施例4で得られた中性塩(0.473g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(1.80mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次に、以下を同じ条件下で順番に追加した:PBSの10X溶液(6.30mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、エラスチン(0.158g)及び水(11.10mL)。こうして得られた混合物を、均一系が得られるまで室温で撹拌した。
アルギン酸カリウムを含有する組成物(中性塩1.00%、アルギン酸カリウム0.75%)
実施例4で得られた中性塩(0.630g)を水(25mL)に溶解し、得られた溶液を室温で1時間混合した。続いて、水酸化ナトリウム溶液(2.40mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次に、同じ条件下で、以下を順番に加えた:PBSの10X溶液(6.30 mL,PBS 10X:Na2HPO4 81Mm,NaH2PO4 17.6Mm,NaCl 1370Mm,KCl 27Mm)、水(20mL)、アルギン酸カリウム(0.473g)及び水(9.30mL)。こうして得られた混合物を、アルギン酸カリウムが完全に溶解するまで室温で撹拌した。
リン酸三カルシウム中のヒドロキシアパタイトを含有する組成物(中性塩1.94%、ヒドロキシアパタイト1.78%、リン酸三カルシウム57.58%)
実施例4で得られた中性塩(0.163g)を水(2.64mL)に入れ、室温で1時間、次いで60℃で2時間混合した。その後、水酸化ナトリウム溶液(0.62mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次いで、こうして得られた溶液を、室温で、リン酸三カルシウム(4.850g)に均一に分散したヒドロキシアパタイト(0.150g)を含むビーカーに移した。次に、セメントペーストが得られるまで液相と固相をよく混合した。
ヒドロキシアパタイト中のリン酸三カルシウムを含有する組成物(中性塩1.94%、リン酸三カルシウム1.78%、ヒドロキシアパタイト57.58%)
実施例4で得られた中性塩(0.163g)を水(2.64mL)に入れ、室温で1時間、次いで60℃で2時間混合した。その後、水酸化ナトリウム溶液(0.62mL、0.5N)を同じ条件下で滴下し、得られた溶液をさらに30分間混合した。次いで、こうして得られた溶液を、室温で、ヒドロキシアパタイト(4.850g)に均一に分散したリン酸三カルシウム(0.150g)を含むビーカーに移した。次に、セメントペーストが得られるまで液相と固相をよく混合した。
ラクトース(36g)、水(500mL)、約5.5以下のpH値を有する酢酸(100%)、及びキトサン(12g)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を2時間、60℃に加熱した。次に、同じ条件下で、メタノール(50mL)にあらかじめ分散させた2-メチルピリジンボラン(7g)を徐々に加え、この系を60℃で5時間攪拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(20:80)混合物で洗浄し、次に、水:2-プロパノール(10:90)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
キトサン(12g)、水(400mL)、及び約5.5以下のpH値を有する酢酸(100%)を反応器に入れ、こうして得られた混合物を室温で2時間混合した。次に、同じ条件下で、あらかじめ水(200mL)に溶解したラクトース(36g)を加え、混合物を60℃に加熱した。続いて、あらかじめメタノール(50mL)に分散させた2-メチルピリジンボラン(7g)を徐々に加え、この系を60℃で5時間攪拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。その後、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分を最初に、水:2-プロパノール(20:80)混合物で洗浄し、次に水:2-プロパノール(10:90)混合物で数回洗浄した。そして最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
キトサン(12g)、水(400mL)、及び約6以下のpH値を有する酢酸(100%)を反応器に投入し、こうして得られた混合物を室温で2時間混合した。次に、同じ条件下で、あらかじめ水(200mL)に溶解したラクトース(36g)を添加し、混合物を60℃に加熱した。続いて、同じ条件下で、メタノール(50mL)にあらかじめ分散させた2-メチルピリジンボラン(7g)を徐々に加え、この系を60℃で2時間撹拌した。続いて、塩酸の水溶液(4N)を約2のpHに達するまで滴下した。次に、この系を室温に冷却し、2-プロパノールを添加して生成物を沈殿させた。続いて、沈殿物をデカントし、上清を除去し、固体部分の洗浄の最初の2回を水:2-プロパノール(20:80)混合物で行い、次に水:2-プロパノール(10:90)混合物で数回洗浄した。そして、最後に2-プロパノールで洗浄した。こうして得られた固体を減圧下の制御された温度条件で最後に乾燥させた。
Claims (20)
- R3、R5及びR6が、互いに独立して、H、グルコース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、マンノース、ラクトース、トレロース、ゲンチオビオース、セロビオース、セロトリオース、マルトース、マルトトリオース、キトビオース、キトトリオース、マンノビオース、メリビオース、フルクトース、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、又はそれらの組み合わせである、請求項2に記載の中性塩。
- Rが、ラクトース部分又はガラクトース部分である、請求項1に記載の中性塩。
- ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位a)が、5%~20%の割合で存在する、請求項1~4のいずれか一項に記載の中性塩。
- ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位b)が、5%~45%の割合で存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載の中性塩。
- ポリアミノ糖カチオンにおいて、繰り返し単位c)が、45%~90%の割合で存在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の中性塩。
- アニオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、C1~C10アルキル硫酸イオン、C1~C6アルキルスルホン酸イオン、C6~C10アリールスルホン酸イオン、硝酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、オルトリン酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、アスコルビン酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、ギ酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、カルボン酸イオン、糖酸イオン、安息香酸イオン、又はそれらの混合物である、請求項1~7のいずれか一項に記載の中性塩。
- 中性塩の重量平均分子量が2500kDa以下であるか、中性塩の数平均分子量が2000kDa以下である、請求項1~8のいずれか一項に記載の中性塩。
- 請求項1に記載の中性塩の調製方法であって、下記工程を含む調製方法:
i)繰り返し単位a)及びb)からなるポリアミノ糖ポリマーを提供する工程;
ii)前記ポリアミノ糖ポリマーを水溶液中で単糖、二糖又はオリゴ糖と反応させる工程;
iii)アミノボランを添加する工程;
iv)酸を添加してpHを4未満に低下させる工程;
v)有機溶媒を添加して、中性塩を沈殿させる工程;及び、
vi)沈殿した中性塩を分離する工程。 - 前記ポリアミノ糖ポリマーが、5%~95%の繰り返し単位a)及び95%~5%の繰り返し単位b)からなる、請求項10に記載の方法。
- 前記アミノボランが、2-メチルピリジンボラン、5-エチル-2-メチルピリジンボラン、ピリジンボラン、トリメチルアミンボラン、トリエチルアミンボラン、ジメチルアミンボラン、tert-ブチルアミンボラン、又はそれらの混合物である、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、2-プロパノール、又はそれらの混合物である、請求項10~12のいずれか一項に記載の方法。
- 単糖、二糖又はオリゴ糖と、ポリアミノ糖ポリマーの繰り返し単位b)とのモル比が0.5~30であるか、アミノボランとポリアミノ糖ポリマーの繰り返し単位b)とのモル比が0.75~20である、請求項10~13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の中性塩と、生物活性物質を少なくとも含む医薬組成物であって、
該生物活性物質が、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、セルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ゼラチン、アルブミン、ポリ(グリコリド-co-カプロラクトン)、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート)、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、脱灰骨基質、及びそれらの混合物から選択される医薬組成物。 - 前記中性塩と前記生物活性物質が、10:1~1:50の比である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記中性塩と前記生物活性物質が、5:1~1:1の比である、請求項15又は16に記載の医薬組成物。
- 前記生物活性物質が、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、及びそれらの混合物から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記中性塩と前記生物活性物質が、1:10~1:45の比である、請求項15又は16に記載の医薬組成物。
- 前記生物活性物質が、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、脱灰骨基質、及びそれらの混合物から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
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