KR101316401B1 - 수불용성 겔 조성물의 고체상 제조 방법 및 그에 의해 제조된 수불용성 겔 - Google Patents

Abstract

본 발명은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조한 조성물에서 물과 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 개시한다. 상기 방법을 통해 우수한 품질의 수불용성 겔 조성물을 효율적으로 제조할 수 있다. 또한 본 발명은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 개시한다.

Description

수불용성 겔 조성물의 고체상 제조 방법 및 그에 의해 제조된 수불용성 겔{Method for preparing water non-soluble gels in solid state and water non-soluble gels prepared by same method}

본 발명은 수불용성 겔 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

천연 고분자, 반합성 고분자, 합성 고분자로 분류되어지는 수용성 고분자는 증점 작용, 겔화 작용, 보습 작용, 피막 형성 작용 등 다양한 기능을 가지므로, 화장품, 의약품, 세제, 도료, 섬유, 토목, 건축 등 광범위한 산업 분야에서 널리 사용되고 있다. 특히 수용성 고분자를 겔화 하는 경우 그 활용 범위가 넓어 수용성 고분자를 수불용성 겔로 제조하기 위한 여러 연구가 행해져 왔다.

본 발명은 수불용성 겔 조성물의 우수한 제조 방법을 제공하고자 한다. 또한 상기 방법으로 제조된 뛰어난 품질 및 경제성을 지니는 수불용성 겔 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 일측면은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조한 조성물에서 물과 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물 제조 방법은 통상적인 겔 조성물 제조 방법 중 수용성 고분자 간의 결합을 위한 용액 제조 단계에서 자주 나타나는 조성물의 불균일함을 용이하고 효율적으로 해결할 수 있고, 동일한 가교제를 동일량 투입하더라도 통상적인 방법보다 높은 수율로 겔을 수득할 수 있다. 또한 물의 pH를 조절하는 것에 의해 선택적으로 수용성 고분자의 결합 가능한 관능기를 수용성 고분자 간 결합 반응에 참여시킬 수 있다. 그리고 입자(particle), 필름 및 스폰지 형태의 수용성 고분자를 이용할 경우 각각 입자, 필름 및 스폰지 형태의 겔 조성물 제조가 가능하므로 추가 분쇄 공정을 거치지 않을 수 있어 보다 경제적이고 높은 수율로 겔 조성물을 제조할 수 있다.

상기 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물은 우수한 밀도, 강도 등의 물리적 성질 및 외관을 가지며 투입된 수용성 고분자의 형태 및 크기를 유지한다. 또한 인체 내 삽입물로 사용하고자 할 때 반드시 거쳐야 하는 가압 멸균에도 안정하며, 경제성 및 품질 또한 뛰어나다.

도 1은 겔 조성물을 주사전자현미경으로 관찰한 것이다.
도 2는 겔 조성물을 가압 멸균한 후 강도를 측정한 결과 그래프이다.

종전에 수용성 고분자를 결합시켜 수불용성 겔 조성물을 제조하는 방법은 수용성 고분자를 물에 녹인 용액 상태에서 결합 반응을 수행하고, 결합 효율을 높이기 위해 수용성 고분자의 농도, 가교제 투입량 또는 종류를 조절하거나 온도, pH 등을 조절하였다.

가교제로서 에폭시 계열 또는 디비닐술폰 계열을 이용하여 수용성 고분자로 수불용성 겔을 제조하는 경우 수용성 고분자를 고농도로 포함하는 용액을 제조하여야 반응 효율과 겔 수율이 높아진다. 그러나, 고농도의 수용성 고분자 용액을 제조하게 되면, 그 용액의 점도가 너무 높아서 용액 내 고분자의 농도가 균일해지기가 매우 어렵다. 또한 반응을 위해 투입되는 가교제 역시 고점도인 고농도 고분자 용액에 균일하게 혼합될 수 없다. 이러한 농도 불균일성으로 인해 국소적으로 매우 높은 농도의 가교제와 고분자가 존재하게 되고 이러한 경우, 의도하던 주 반응 외 부반응이 급격히 증가하므로 수용성 고분자가 분해되어 수불용성 겔의 물리적 성질이 저하되거나 수불용성 겔의 변색 현상이 발생하여, 수불용성 겔의 품질 및 수율이 낮아지게 된다.

수용성 고분자의 농도를 조절하는 방법과 함께 자주 사용되는 방법이 가교제의 투입량을 늘리거나 종류를 변경하는 방법이다. 가교제의 투입량 대비 효율은 고려하지 않고, 결합 밀도만을 높이기 위해 가교제 투입량을 증가시킬 경우, 반응 밀도를 증가시키는 효과는 있으나, 다량의 미반응 가교제를 제거하기 위한 세척 공정이 추가되게 되고, 수불용성 겔의 수율 또한 떨어지며, 가교제가 국소적으로 밀집되는 현상은 더욱 심화된다.

한편, 상기 방법 외에도 수용성 고분자 간 결합 속도를 증가시키기 위해 반응시 pH를 높게 유지하거나 온도를 올린 상태를 장시간 유지하기도 한다. 하지만 이 경우에는 히아루론산과 같은 다당류 고분자를 분해시키므로 최종적으로 얻어지는 겔 조성물의 강도가 약해지거나 지나치게 팽윤되는 현상이 발생한다.

그리고 수용성 고분자를 물에 녹인 용액을 먼저 제조하는 종전의 방법을 사용하게 되면, 최종 겔 조성물이 매우 큰 겔 덩어리로 수득되므로 주사기와 같은 기구를 이용하여 체내에 주입할 경우, 분쇄 과정을 추가적으로 거쳐야 한다. 이러한 분쇄 과정은 제조 비용을 증가시키고 겔 수율을 낮춘다는 문제가 있다.

이에, 본 발명자들은 수용성 고분자 및 가교제를 이용하여 수불용성 겔 조성물을 제조하되, 수용성 고분자를 용액으로 전환하는 과정 없이 수용성 고분자와 물의 비율, 분산 보조제와 물의 비율, 분산 보조제의 투입량, 물, 분산 보조제, 수용성 고분자 및 가교제의 투입 순서, 물의 pH 등을 조절하여 고체상에서 수불용성 겔 조성물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 일측면은 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조한 조성물에서 물과 분산 보조제를 제거하는 단계를 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법을 제공한다.

본 명세서에 수용성 고분자는 물에 용해되는 성질을 가지며, 분자량이 5000 달톤(Da) 이상인 큰 분자를 말한다. 대개 중합체의 형태를 띤다.

본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 적합한 물리적 강도를 위해 5000 달톤 내지 1000만 달톤의 분자량을 가질 수 있으나. 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 겔로 전환되어 겔 조성물의 주 성분으로 작용한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 카르복실(-COOH)기 또는 카르복실염 및 히드록시(-OH)기 또는 히드록시염 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 폴리감마글루탐산(poly-g-glutamic acid) 또는 그 염, 히아루론산(hyaluronic acid) 또는 그 염, 한천(agar), 알진산(alginic acid) 또는 알진산염(alginate), 카라기난(carrageenan), 퍼셀라란(furcellaran), 펙틴(pectin), 아라비아 고무(arabic gum), 카라야 고무(karaya gum), 트라가칸스 고무(tragacanth gum), 가티 고무(ghatti gum), 구아 고무(guar gum), 메뚜기콩 고무(locust bean gum), 사이리엄 고무(psyllium seed gum), 젤라틴(gleatin), 키틴(chitin), 덱스트란(dextran), 잔탄 고무(xanthane gum), 키토산(chitosan), 콘드로이친-4-설페이트(chondroitin-4-sulfate), 콘드로이친-6-설페이트(chondroitin-6-sulfate), 녹말(starch), 폴리비닐알콜(polyvinylalcohol), 폴리아크릴릭산(polyacrylicacid) 및 폴리아크릴레이트(polyacrylate)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 수용성 고분자는 입자(partcle), 필름(film) 또는 스폰지(sponge) 형태일 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 수용성 고분자가 입자, 필름 또는 스폰지 형태인 경우 각각 입자, 필름 또는 스폰지 형태의 수불용성 겔 조성물이 제조될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 수용성 고분자가 입자 형태인 경우 가장 우수한 겔 수율을 나타낼 수 있다.

상기 수용성 고분자는 입자 형태인 경우 예를 들어 약 1㎛ 내지 5mm의 평균 입경을 가질 수 있다. 수용성 고분자의 입자 사이즈가 지나치게 큰 경우 조성물의 균일성이 저하되어 겔 조성물의 품질 및 수율이 낮아질 수 있기 때문이다.

본 발명의 일측면에서, 상기 물은 수용성 고분자 중량 대비 4 내지 100 중량%로 투입될 수 있다. 물 투입량이 너무 적으면 수용성 고분자는 겔로 전환되지 못하고, 물의 투입량이 너무 많으면 분산 보조제를 제거한 후 수득되는 겔이 분체 상태가 아닌 플레이크(flake)나 불규칙한 크기의 겔 덩어리로 얻어질 수 있다. 상기 범위의 물 투입량은 투입된 수용성 고분자의 최초 크기와 형태를 유지한 겔을 얻기 위해 적절할 수 있다.

본 발명의 다른 일측면에서, 상기 물은 분산 보조제 중량 대비 100 중량% 이하로 투입될 수 있다. 상기 범위를 넘는 물을 투입하게 되면 수용성 고분자가 물과 분산 보조제를 제거하기 전에 용액 상태로 전환될 수 있다. 수용성 고분자가 물과 분산 보조제가 혼합된 조성물에서 고체 상태가 아닌 용액 상태로 전환되면, 조성물의 점도가 급격하게 증가된다. 점도의 증가는 결국 조성물의 균일성을 저하시키므로, 의도한 주 반응 외 부반응을 급격히 증가시킬 수 있으며, 부반응에 따라 겔의 변색이 나타날 수 있고, 수용성 고분자가 분해되어 최종 겔 조성물의 물리적 성질이 저하되며, 겔의 수율도 낮아진다.

본 발명의 일측면에서, 상기 분산 보조제는 물보다 비점이 낮고 물과 상용성이 있는 용매이면서 수용성 고분자를 용해하지 않는 용매를 포함한다. 본 명세서에서 "상용성"이란 2종 이상의 물질을 혼합할 때 용액 또는 고체에서도 균질한 혼합물을 형성하는 성질을 의미한다.

본 발명의 다른 일측면에서, 상기 분산 보조제는 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 펜탄올(pentanol), 헥산올(hexanol), 디메틸이소소르비드 (dimethylisosorbide), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 분산 보조제는 물 중량 대비 100 중량% 이상으로 투입될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서 상기 분산 보조제는 100 중량% 내지 2500 중량%로 투입될 수 있으나, 이는 일예시일 뿐, 분산 보조제의 투입량은 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 또 다른 일측면에서 상기 분산 보조제는 수용성 고분자 중량 대비 4 중량% 이상으로 투입될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 분산 보조제는 수용성 고분자 중량 대비 4 중량% 내지 2500 중량%로 투입될 수 있으나, 이는 일예시일 뿐, 분산 보조제의 투입량은 이에 제한되지 않는다. 상기 범위로 사용할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 사용하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로, 분산 보조제가 너무 적게 투입되면 수용성 고분자 분체를 충분히 적시지 못해 불균일한 결합이 이루어지게 되어 최종적으로는 겔 수율이 낮아지게 된다.

본 명세서에서 "가교제"는 사슬 모양 고분자의 사슬 사이에서 다리 역할을 하는 물질을 의미할 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자와 결합하여 이들을 연결하는 작용을 할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상과 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 결합은 공유 결합을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 에폭시 계열 또는 디비닐술폰(divinyl sulfone) 계열의 가교제일 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 디비닐술폰(divinyl sulfone), 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 에피브로모히드린(epibromohydrin), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리그리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 가교제는 이론적으로 계산되는 겔화점(gel point) 이상으로 투입될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과의 결합 형성 비율이 0.05 내지 200%가 되도록 투입될 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 가교제는 상기 결합 형성 비율이 0.05 내지 100%가 되도록 투입될 수 있다. 가교제 결합 형성 비율은 아래 수학식 1로 계산될 수 있다. 상기 가교제 결합 형성 비율이 0.05% 보다 작은 경우 충분한 겔을 수득하지 못 할 수 있다. 상기 가교제 결합 형성 비율이 200% 이상일 때에는 최종 겔 조성물에 다량의 미반응 가교제가 남게 되고, 남은 가교제로 의한 부반응 때문에 수용성 고분자가 저분자량으로 변하여 겔 수율이 낮아질 수 있다.

[수학식 1]

가교제 결합 형성 비율 (%) = [(가교제 분자 내 결합 가능 관능기 수 ⅹ 가교제 투입량(g)/가교제 분자량(g/mol))/(수용성 고분자 반복단위 내 결합 가능한 카르복실기와 히드록시기 수 ⅹ 수용성 고분자 중량(g)/수용성 고분자 반복단위 분자량(g/mol))] ⅹ 100

본 발명의 일측면에서, 상기 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계에서 상기 pH 조절제는 일반적으로 pH를 조절할 수 있는 것으로, 물과 혼합되어 산 또는 염기 강도를 조절하고 완충 용액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이때, pH 조절은 본 발명의 일 실시예에 따른 제조 방법에 따라 제조된 조성물을 어떤 목적으로 사용할 것인지에 따라 다양한 종류의 pH 조절제를 이용하여 이루어질 수 있다.

본 발명의 일측면에서, 물의 pH에 따라 상기 가교제가 결합하는 수용성 고분자의 관능기가 달라질 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 상기 물의 pH가 염기성, 예를 들어 9 이상이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 가교제와 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염은 에테르 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 물의 pH가 산성, 예를 들어 5 이하이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 가교제와 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염은 에스테르 결합을 형성할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 물의 pH가 중성, 예를 들어 6 내지 8이고, 상기 가교제가 에폭시 계열인 경우, 상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과 결합을 형성할 수 있다. 이 때 카르복시기 또는 그 염 및 히드록시기 또는 그 염이 동시에 반응하게 되어 이중 결합을 형성하게 된다. 따라서 물의 pH를 조절하는 것으로 수용성 고분자 내에 존재하는 결합 가능한 관능기를 선택적으로 결합 반응에 참여시킬 수 있다.

발명의 일측면에서, 상기 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계는 물, 분산 보조제 및 가교제를 먼저 투입하고, 이후 수용성 고분자를 투입하여 진행될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 단계는 분산 보조제, 수용성 고분자 및 가교제를 먼저 투입하고, 이후 물을 투입하여 진행될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 단계는 분산 보조제 및 수용성 고분자를 먼저 투입하고, 이후 물과 가교제를 투입하여 진행될 수 있다. 이 때 수용성 고분자를 가장 마지막에 투입하는 것이 가장 우수한 품질의 겔 조성물을 수득할 수 있다는 점에서 바람직할 수 있다.

본 발명의 일측면에서, 상기 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계 이후, 상기 단계에서 제조된 조성물을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 교반하는 단계는 실온에서 1-2시간 동안 진행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 교반하는 단계는 마개가 달린 용기를 사용하여 진행되는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 일측면에서, 상기 물과 분산 보조제를 제거하는 단계는 조성물을 건조하는 과정을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 건조는 실온 및 1기압 하에서 이루어질 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 건조는 감압 또는 가열 조건에서 이루어질 수 있다. 상기 감압 조건은 0.5 기압 내지 1기압 미만로 감압하는 것을 의미할 수 있으며, 상기 가열 조건은 100 내지 150 ℃로 가열하는 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 일측면은 상기 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물은 투입된 수용성 고분자의 형태 및 미세 구조를 유지할 수 있다. 따라서, 입자 형태의 겔 조성물이 필요한 경우, 입자 형태의 수용성 고분자를 투입하면 되므로 추가적인 분쇄 과정이 불필요하다. 또한 필름 또는 스폰지 형태의 겔 조성물이 필요한 경우, 필름 또는 스폰지 형태의 수용성 고분자를 투입하여 제조할 수 있다. 일반적으로 주사 약물 담체용 조성물 또는 생체 조직 수복용 충진 조성물을 제조할 경우 입자 형태의 겔 조성물이 필요하다. 본 발명의 일측면에 따른 제조 방법은 큰 덩어리 형태로 겔 조성물을 제조하는 종전의 방법에 비해 추가 분쇄 과정을 배제할 수 있다는 점에서 효율적이고 경제적이다. 또한 이는 겔 수율이 높은 제조 방법이기도 하다.

한편, 종전의 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물은 수용액에 현탁 시 투명함에 반해, 본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물은 수용액에 현탁 시 반투명 내지 불투명의 유백색을 나타내는 특징을 가진다.

본 발명의 일측면에 따른 수불용성 겔 조성물은 주사 약물 담체용 조성물, 점막 및 경피 흡수 약물 담체용 조성물, 경구용 약물 담체용 조성물, 생체 조직 수복용 조성물, 수술 후 생체 조직 유착 방지용 조성물, 성형용 충진 조성물, 관절 삽입용 조성물, 패치형 상처 치료 드레싱용 조성물, 골 관절염 치료용 조성물, 안구 수술 보조 주사용 조성물, 안구 건조증 치료용 조성물, 주름 치료 주사용 조성물, 잇몸 치료용 조성물, 고막 천공 치료용 조성물, 건강 식품 조성물 또는 화장품 조성물로 사용될 수 있다.

이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[비교예 1] 통상적인 수불용성 겔 조성물의 제조

아래 표 1의 조성과 같이 히아루론산(HA) 0.1g을 0.1N 수산화나트륨 용액 0.9g과 혼합하여 균일한 용액으로 제조하고, 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(BDDE)를 1 ㎎ 추가하여 격렬하게 교반한 후, 50℃에서 3시간 동안 보관하였다. 이후 50℃에서 증류수 200g에 상기 조성물을 넣고 교반하면서 세척하였다. 세척 시 0.1N 염산 용액으로 적정하여 pH를 6.5~7.5 수준으로 유지하였다. 1일간 세척 후 거름종이를 이용하여 불용성 겔을 수득하였다.

	HA (g)	아세톤 (g)	0.1N NaOH(g)	BDDE (㎎)	조성물 상태	겔 수율 (%)
비교예 1	0.1	0	0.9	10	용액	0

상기 표 1의 결과에서도 볼 수 있듯이, 통상적인 방법으로 히아루론산 함량을 낮게 하여 수불용성 겔 조성물을 제조하는 경우 용액 상태의 겔 조성물을 수득할 뿐더러 현저하게 낮은 겔 수율을 나타냄을 확인할 수 있다.

[실험예 1] 적절한 물 투입량 평가

5개의 마개가 달린 용기에 분산 보조제인 아세톤을 증류수와 혼합하여 아래 표 2와 같이 준비하고, 가교제인 BDDE를 10mg씩 각각 혼합하였다. 준비된 아세톤, 증류수, 가교제 혼합물에 HA 1g씩을 각각 첨가하였다. 용기의 마개를 막은 다음, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 흔들고, 유리판 위에 펼쳐서 25℃, 1기압 하에서 24시간 동안 1차 건조하였다. 건조된 시료를 진공 상태에서 추가로 24시간 동안 2차 건조하였다. 진공 건조가 완료된 후 증류수 50㎖에 건조된 시료 0.1g을 넣고 1일간 교반한 다음, 거름종이를 이용해 수불용성 겔을 분리한 후 진공 건조하여 실시예 1 내지 3 및 비교예 2 내지 3을 제조하였다. 이들의 겔 수율을 측정하여 아래 표 2에 나타내었다.

	HA (g)	아세톤 (g)	증류수 (g)	BDDE (㎎)	가교제 결합형성비율(%)	겔 수율 (%)	진공 건조 전 조성물 상태
실시예 1	1	0.8	0.2	10	1.99	97.89	입자
실시예 2	1	1.6	0.4	10	1.99	97.80	입자
실시예 3	1	2.4	0.6	10	1.99	94.51	입자
비교예 2	1	0.08	0.02	10	1.99	< 5%	입자
비교예 3	1	8	2	10	1.99	75.1	용액

* 가교제 결합 형성 비율 (%) = [(BDDE 분자 내 결합 가능 관능기 수 ⅹ BDDE투입량(g)/BDDE분자량(g/mol))/(HA 반복단위 내 결합 가능한 카르복실기와 히드록시기 수 ⅹ HA중량(g)/HA 반복단위 분자량(g/mol))] ⅹ 100

* BDDE 분자 내 결합 가능 관능기 수 : 2

BDDE 분자량 : 202 g/mol

HA 반복단위 내 결합 가능한 카르복실과 히드록시 수 : 2

HA 반복단위 분자량 : 401 g/mol

표 2에서 볼 수 있듯이, 수용성 고분자 중량 대비 2 중량% 정도의 물을 투입하는 경우 겔 수율이 현저하게 낮았다. 또한 수용성 고분자 중량 대비 100 중량 % 이상의 물을 투입하는 경우, 겔 조성물은 고체 상태를 유지하지 못하는 것을 확인할 수 있다.

[실험예 2] 적절한 물과 분산 보조제 비율 평가

9개의 마개가 달린 용기에 분산 보조제인 아세톤과 증류수를 아래 표 3의 조성과 같이 각각 투입하고, 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)를 10mg씩 각각에 투입하였다. 이후 수용성 고분자인 히아루론산나트륨(sodium hyaluronate, Mn=140만 Da, HA) 1g씩을 각각에 첨가하였다. 용기의 마개를 막은 후, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 흔들고, 유리판 위에 펼쳐서 25℃, 1기압 하에서 24시간 동안 1차 건조하였다. 건조된 시료를 진공 상태에서 추가로 24시간 동안 2차 건조하였다. 진공 건조가 완료된 후 증류수 50㎖에 건조된 시료 0.1g을 넣고 1일간 교반한 다음 거름 종이를 이용해 수불용성 겔을 분리한 후 진공 건조하여 실시예 4 내지 8 및 비교예 4 내지 7을 제조하였다. 이들의 겔 수율을 측정하여 아래 표 3에 나타내었다.

	HA (g)	아세톤 (g)	증류수 (g)	BDDE (㎎)	진공 건조 전 조성물 상태	겔 수율 (%)
실시예 4	1	0.96	0.04	10	입자	11.17
실시예 5	1	0.9	0.1	10	입자	64.10
실시예 6	1	0.7	0.3	10	입자	85.58
실시예 7	1	0.6	0.4	10	입자	95.47
실시예 8	1	0.5	0.5	10	덩어리	91.25
비교예 4	1	0.99	0.01	10	입자	0
비교예 5	1	0.97	0.03	10	입자	0
비교예 6	1	0.4	0.6	10	용액	97.69
비교예 7	1	0.3	0.7	10	용액	96.42

상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 물과 분산 보조제의 투입량 합을 1g으로 고정한 상태에서, 히아루론산 중량 대비 4 중량% 아래로 물을 투입한 비교예 4와 5는 수불용성 겔을 수득할 수 없었으며, 분산 보조제 중량 대비 100 중량% 넘게 물을 투입한 비교예 6과 7의 경우 입자 상태가 아닌 용액 상태의 겔 조성물을 수득하였다.

[실험예 3] 적합한 분산 보조제의 종류 평가

6개의 마개가 달린 용기에 분산 보조제로서 메탄올(methanol, MeOH), 에탄올(ethanol, EtOH), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 클로로포름(chloroform), 헥산(n-hexan), 에틸아세테이트(ethylacetate, EA)를 각각 0.8g씩 넣은 후, 증류수 및 가교제인 BDDE를 아래 표 4와 같이 투입하였다. 상기 클로로포름, 헥산 및 에틸아세테이트는 물과 상용성이 없거나 매우 약하다고 알려져 있다. 이후 HA 1g씩을 각각에 첨가하고 마개를 막은 후, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 흔들고, 유리판 위에 펼쳐서 25℃, 1기압 하에서 24시간 동안 1차 건조하였다. 건조된 시료를 진공 상태에서 추가로 24시간 동안 2차 건조하였다. 진공 건조가 완료된 후 증류수 50㎖에 건조된 시료 0.1g을 넣고 1일간 교반한 다음 거름종이를 이용해 수불용성 겔을 분리한 후 진공 건조하여 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 10을 제조하였다. 이들의 겔 수율을 측정하여 아래 표 4에 나타내었다.

	HA (g)	분산 보조제 (0.8 g)	증류수 (g)	BDDE (㎎)	가교제 결합형성비율(%)	겔 수율 (%)
실시예 9	1	MeOH	0.2	10	1.99	61.89
실시예 10	1	EtOH	0.2	10	1.99	54.80
실시예 11	1	THF	0.2	10	1.99	95.42
비교예 8	1	Chloroform	0.2	10	1.99	< 5%
비교예 9	1	n-Hexane	0.2	10	1.99	< 5%
비교예 10	1	EA	0.2	10	1.99	< 5%

표 4에서와 같이, 분산 보조제로 물과 상용성이 없거나 매우 약한 클로로포름, 헥산 및 에틸아세테이트를 사용한 경우 겔 수율이 현저하게 낮아짐을 확인할 수 있다.

[실험예 4] 적절한 가교제 투입량 평가

10개의 마개가 달린 용기에 분산 보조제인 아세톤(acetone) 5g을 각각 넣고, 증류수 1g을 각각 추가한 후, 가교제인 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether, BDDE)를 아래 표 5에 표시한 바와 같이 혼합하였다. 준비된 아세톤, 증류수, 가교제 혼합물에 수용성 고분자인 히아루론산나트륨(sodiumhyaluronate, Mn=140만 Da, HA) 1g씩을 각각 첨가하였다. 이후 마개를 막은 다음 실온에서 1시간 동안 격렬하게 흔들고, 유리판 위에 펼쳐서 25℃, 1기압 하에서 24시간 동안 1차 건조하였다. 1차 건조된 시료를 진공 상태에서 추가로 24시간 동안 2차 건조하였다. 2차 건조가 완료된 후 증류수 50㎖에 건조된 시료 0.1g을 넣고 1일간 교반한 다음, 거름종이를 이용해 수불용성 겔을 분리한 후 진공 건조하여 실시예 12 내지 19 및 비교예 11 내지 12를 제조하였다. 이들의 겔 수율을 측정하여 표 5에 나타내었다.

	HA (g)	아세톤 (g)	증류수 (g)	BDDE (㎎)	가교제 결합형성비율(%)	겔 수율 (%)
실시예 12	1	4	1	0.25	0.05	5.15
실시예 13	1	4	1	0.5	0.10	10.92
실시예 14	1	4	1	2.5	0.50	70.08
실시예 15	1	4	1	5	0.99	80.03
실시예 16	1	4	1	25	4.96	84.94
실시예 17	1	4	1	50	9.93	78.46
실시예 18	1	4	1	250	49.63	77.83
실시예 19	1	4	1	500	99.26	44.75
비교예 11	1	4	1	0.05	0.01	0
비교예 12	1	4	1	0.1	0.02	0

표 5에서 볼 수 있듯이, 가교제 결합 형성 비율이 일정한 범위 내일 때 겔 수율이 우수함을 확인할 수 있다.

[실험예 5] 수용성 고분자 종류 평가

3개의 마개가 달린 용기에 분산 보조제인 아세톤 0.8g과 증류수 0.2g을 넣고, 가교제인 BDDE를 10mg씩 혼합하였다. 준비된 혼합 용액에 수용성 고분자로서 아크릴산 고분자(polyacrylic acid, PA), 메뚜기콩 고무(locust bean gum), 카라기난(carrageenan, Carr)을 아래 표 6과 같이 추가하고 마개를 막은 후, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 흔들었다. 이후 유리판 위에 펼쳐서 25℃, 1기압 하에서 24시간 동안 1차 건조하였다. 건조된 시료를 진공 상태에서 추가로 24시간 동안 2차 건조하였다. 진공 건조가 완료된 후 증류수 50㎖에 건조된 시료 0.1g을 넣고 1일간 교반한 다음 거름종이를 이용해 수불용성 겔을 분리한 후 진공 건조하여 실시예 20 내지 22를 제조하였다. 이들의 겔 수율을 측정하여 표 6에 나타내었다.

	수용성고분자(1 g)	아세톤 (g)	증류수 (g)	BDDE (㎎)	건조 전 조성물 상태	겔 수율 (%)
실시예 20	PA	0.8	0.2	10	입자	95.11
실시예 21	LBG	0.8	0.2	10	입자	92.35
실시예 22	Carr	0.8	0.2	10	입자	84.29

표 6에서 볼 수 있듯이, 아크릴산 고분자, 메뚜기콩 고무 및 카라기난을 수용성 고분자로 사용하는 경우에도 우수한 수율로 겔을 수득할 수 있음을 확인하였다.

[실험예 6] 겔 조성물의 외관 평가

실시예 9의 입자 상태로 얻어진 겔 조성물과 히아루론산 입자를 주사전자현미경을 이용하여 관찰하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. (a)는 히아루론산 입자를 관찰한 결과이며, (b)는 실시예 9를 관찰한 결과이다.

또한 100 및 200 ㎛의 눈 크기를 갖는 체(sieve)를 이용하여, 히아루론산 입자와 실시예 9의 겔 조성물의 입도 분포를 측정하고, 그 결과를 표 7에 나타내었다.

	총중량 (g)	입자 크기 분포
		200 ㎛ 이상 (mg)	100 ~ 200 ㎛ (mg)	100 ㎛ 이하 (mg)
히아루론산 입자	1.00	10	400	590
실시예 9	1.00	30	540	430

도 1 및 표 7에서 볼 수 있듯이, 제조된 겔 조성물은 주 원료인 히아루론산의 형태 및 미세 구조를 유지하며, 입자 크기 분포도 거의 유사하다. 즉, 본원 발명에 따라 제조된 겔 조성물은 겔 제조를 위해 투입한 수용성 고분자 입자의 초기 상태를 변형 없이 유지함을 확인할 수 있다. 용액 상태에서 제조되는 겔을 주사제나 분무용 제품으로 적용하기 위해서는 겔을 분쇄하는 공정을 거쳐야 하지만, 본원 발명에 따라 제조되는 겔은 원료로 투입되는 수용성 고분자의 입자 크기와 모양을 조절하는 것으로 적합한 겔의 크기와 모양을 손쉽게 얻을 수 있다.

[실험예 7] 가압 멸균 후의 겔 조성물 평가

실시예 9 내지 11의 겔 조성물을 각각 100㎎씩 정량하여 생리식염수(NaCl 0.9 wt%) 4㎖에 넣고, 121℃에서 15분간 가압멸균 한 증류수를 더하여 50㎖로 만들었다. 이를 하루 동안 교반하고, 거름종이를 이용하여 불용성 겔을 수득한 후 건조하였다. 이후 그 질량을 측정하여 아래 표 8에 나타내었다.

	가압멸균 전(㎎)	가압멸균 후(㎎)
실시예 9	100	80.4
실시예 10	100	76.2
실시예 11	100	64.8

또한 수불용성 겔 조성물의 강도를 평가하기 위해 레오미터(rheometer)를 이용하여 실시예 9의 1 Hz 상에 나타나는 복합 점도를 측정하였다. 대조군으로 시중에서 판매되고 있는 주름 개선용 필러(filler) 제품을 이용하였다(비교예 13: 쥬비덤-울트라(Juvenderm-Ultra^®, 비교예 14: 레스틸렌 펄레인(Restylane-Perlane^®). 측정을 위해 사용된 콘(corn)은 직경 20 ㎜의 평판형이었으며, 측정 온도는 25℃, 측정 시 적용된 갭(gap)은 100㎛였고, 측정을 위한 시료는 모두 30G needle을 통해 주사되었다. 겔 조성물 강도 측정 결과는 도 2에 나타난다.

표 8 및 도 2에서 볼 수 있듯이, 실시예 9 내지 11은 가압 멸균 후에도 그 질량이 크게 변하지 않아 안정하며, 특히 실시예 9는 비교예들에 비해 그 강도가 매우 뛰어남을 확인할 수 있다.

Claims (14)

1. 물, 분산 보조제, 수용성 고분자, pH 조절제 및 가교제를 투입하여 조성물을 제조하는 단계; 및
   상기 단계에서 제조한 조성물에서 물과 분산 보조제를 제거하는 단계;를 포함하고,
   상기 물은 상기 수용성 고분자 100 중량부 대비 4 내지 100 중량부로 투입되며,
   상기 분산보조제는 상기 물 100 중량부 대비 100 내지 2500 중량부로 투입되고,
   상기 가교제는 상기 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염, 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염과의 결합 형성 비율이 0.05 내지 200%가 되도록 투입되며,
   상기 분산 보조제는 아세톤(acetone), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 펜탄올(pentanol), 헥산올(hexanol), 디메틸이소소르비드 (dimethylisosorbide), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 수용성 고분자는 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염, 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 수용성 고분자는 1㎛ 내지 5mm의 평균 입경을 갖는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서,
   상기 분산 보조제는 물과 상용성을 가지고, 수용성 고분자를 용해하지 않는 용매인 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
6. 삭제
7. 삭제
8. 제 2 항에 있어서,
   상기 가교제는 수용성 고분자의 카르복실기(-COOH) 또는 카르복실 염, 및 히드록시기(-OH) 또는 히드록시 염 중 하나 이상과 결합을 형성하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
9. 삭제
10. 제 1 항에 있어서,
    상기 가교제는 디비닐술폰(divinyl sulfone), 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 에피브로모히드린(epibromohydrin), 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르(neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리그리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(trimethlypropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
11. 제 1 항에 있어서,
    상기 물과 분산 보조제를 제거하는 단계는 조성물을 감압 또는 가열 조건에서 건조하는 과정을 포함하는 수불용성 겔 조성물 제조 방법.
12. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 8 항, 및 제 10 항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 수불용성 겔 조성물 제조 방법에 의해 제조된 수불용성 겔 조성물.
13. 제 12 항에 있어서,
    상기 수불용성 겔 조성물은 주사 약물 담체용 조성물, 점막 및 경피 흡수 약물 담체용 조성물, 경구용 약물 담체용 조성물, 생체 조직 수복용 조성물, 수술 후 생체 조직 유착 방지용 조성물, 성형용 충진 조성물 또는 관절 삽입용 조성물인 수불용성 겔 조성물.
14. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 수용액에 현탁시 반투명 내지 불투명의 유백색을 나타내는 수용성 겔 조성물.

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