FR2909285A1

FR2909285A1 - "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique"

Info

Publication number: FR2909285A1
Application number: FR0610544A
Authority: FR
Inventors: Laurence Hermitte
Original assignee: Anteis SA
Current assignee: Anteis SA
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2006-12-01
Publication date: 2008-06-06

Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fibrotique à base d'un ou de plusieurs polymères biocompatibles et/ou de synthèse, dans laquelle ledit ou lesdits polymères formant le gel présentent un potentiel d'écoulement négatif à pH physiologique, un taux d'hydratation et de longues chaînes latérales pour le traitement du glaucome ou des cicatrisations post-chirurgicales.

Description

La présente invention concerne l'utilisation d'un gel anti-adhésif,

anti-fibrotique injectable ou implantable, dans le domaine chirurgical afin de traiter directement chez le mammifère tel que l'homme des zones lésées, survenues notamment suite à des opérations chirurgicales.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'un tel gel en complément de matériaux biocompatibles usuellement utilisés en médecine/chirurgie. Nombreuses sont les chirurgies qui induisent des complications liées à la réaction cellulaire et au phénomène de cicatrisation. Ces io chirurgies peuvent être notamment les chirurgies abdominales, orthopédiques ou encore les neurochirurgies ou les opérations du glaucome. En effet, après une opération chirurgicale, les tissus affectés cicatrisent naturellement, une adsorption protéique et une réaction inflammatoire aboutissant à une fibrose sont ainsi observées quel que 15 soit le tissu. Par exemple, la cicatrisation tendineuse se déroule suivant le schéma suivant: tout d'abord, il y a une phase de migration des cellules fibroblastiques d'origine périphériques vers la plaie tendineuse assurant la production de collagène, puis une phase de production de protéines 20 agréggantes et de fibres collagènes qui collent les extrémités tendineuses et les tissus environnants (4ème jour) et enfin une phase de cicatrisation tendineuse qui remodèle et réoriente axialement les fibres collagènes entre la 3ème et la Sème semaine. Cette cicatrisation peut ainsi provoquer des adhérences cellulaires 25 incontrôlées, notamment dès la deuxième phase où une tendance au collage avec les tissus environnants est constatée. Ainsi, en chirurgie orthopédique, la colonisation fibroblastique initiale conduit à la formation d'adhérences entre divers tissus provoquant une perte fonctionnelle dudit muscle qui est accompagnée le 30 plus souvent d'une rééducation tardive du membre affecté. Par conséquent, il est important de contrôler l'adsorption protéique et l'adhésion cellulaire par des inhibiteurs d'adhérence ou des inducteurs de surface de glissement, afin d'éviter les cicatrisations intempestives. De nombreuses tentatives ont été effectuées, afin de résoudre ce 35 problème. Tout d'abord, des tubes de cellulose, des plaques de Silastic, de polyéthylène, de péricarde bovin ou encore de Gore-tex ont été utilisés (Benichoux R., Lacoste J., eds. Progrès récents des biomatériaux. Paris : 2909285 2 Masson, 1988, 193-210). Toutefois, il s'est avéré que l'utilisation de ces produits n'évitaient pas les adhérences de façon satisfaisante ou n'étaient pas faciles d'utilisation. D'autres approches médicamenteuses par voie orale ou locale ont 5 été proposées, telles que des corticoïdes, un dérivé de l'acide phénylpropionique, commercialisé sous le nom d'ibuproi:en, ou encore des médicaments non stéroïdiens qui exercent: une action anti-inflammatoire, comme l'indométhacine. Ces traitements médicamenteux agissant au niveau systémique peuvent être proposés en complément lo d'un système physique de séparation des tissus. Un produit se démarque actuellement des autres sur le marché afin d'éviter les adhérences cellulaires, il s'agit du produit Adcon de la société GLIATECH. Ce produit comprend une gélatine et un ester de polyglycan. De nombreux tests cliniques, tels que l'étude d'Ahmad et is Col. sur une patte de lapin, ont montré que l'ADCON-T avait un effet d'inhibition sur les adhérences péri-tendineuses et entraînait peu d'altération de la cicatrisation tendineuse et des tissus environnants. Toutefois, ce gel chirurgical présente une rémanence de quelques jours, ce qui peut dans certaines applications être insuffisant pour éviter 20 les adhérences, notamment si l'immobilisation post-opératoire est longue. Par exemple, dans le cas de la chirurgie des tendons de la main, si la mobilisation est retardée au cinquième jour post-opératoire, il a été constaté que des adhérences se développaient. De plus, comme indiqué ci-dessus, la phase de production de protéines agréggantes et de fibres 25 collagènes qui collent les extrémités tendineuses et les tissus environnants débute vers le quatrième jour. Ainsi, la rémanence du gel au sein de l'organisme hôte doit être supérieure à 4 jours. En outre, dans le domaine ophtalmique et notamment dans le cas des opérations du glaucome, une voie d'approche permettant de 30 contribuer à la réussite de l'opération est la mise en place d'un gel chirurgical servant de drain dont la rémanence est la plus longue possible. Le document US 6 383 219 concerne un implant pour les sclérectomies profondes pratiquées dans le cas de glaucome afin de 35 drainer l'humeur aqueuse pendant le traitement chirurgical. L'implant à base d'acide hyaluronique réticulé présente une forme polyèdrique avec au moins cinq faces. Ce gel solide qui occupe ainsi pendant: une certaine 2909285 3 période l'espace créé chirurgicalement permet un flux normal de l'humeur aqueuse à partir de la chambre antérieure. Cependant, ce gel solide d'acide hyaluronique peut s'effriter voire se casser. Il est très difficile à manipuler, ce qui complique l'acte du 5 chirurgien. De plus, la rémanence et l'effet anti-fibrotique de ce gel ne sont pas optimisés pour le traitement du glaucome. Le document US2003/0069205 décrit une composition à base de polymères anioniques biocompatibles, tels que le dermatan-sulfate, la chondroïtine sulfate ou encore l'héparine dans un gel de collagène io dénaturé, de collagène natif ou encore de dextrane, afin d'inhiber l'invasion cellulaire inhérente au processus de cicatrisation. Ce document montre que la charge anionique de ces polymères joue un rôle dans l'inhibition de l'invasion des fibroblastes. Toutefois, d'après le tableau 7, les gels tels que décrits n'empêchent pas l'adhérence cellulaire 15 au-delà de quatre jours. Ainsi ces gels ne présentent pas une rémanence suffisante afin d'éviter une cicatrisation mal contrôlée. L'invention a pour but de proposer l'utilisation d'un gel chirurgical qui évite tout ou partie des inconvénients précités. En particulier, l'invention a pour but l'utilisation d'un gel ou d'une matrice 20 de polymères biodégradables ou non biodégradables possédant des propriétés anti-adhésives, anti-prolifératives, anti.-fibrotiques afin de réduire les complications post-chirurgicales qui peuvent quelquefois survenir. A cet effet, l'invention concerne l'utilisation d'un gel anti-adhésif, 25 anti-fibrotique injectable ou implantable à base d'un ou de plusieurs polymères réticulés, d'origine naturelle ou de synthèse, dans laquelle ledit ou lesdits polymères formant le gel présentent un potentiel d'écoulement négatif à pH physiologique, un taux d'hydratation supérieur à 20 % lorsque le gel est essentiellement à base de polymère de 30 synthèse et un taux d'hydratation supérieur à 50 %, de manière préférée supérieur à 90%, lorsque le gel est essentiellement à base de polymères d'origine naturelle et de longues chaînes latérales dont le poids moléculaire est supérieur à 65 Da, pour le traitement du glaucome. L'utilisation de ce gel permet d'optimiser la chirurgie actuelle du 35 glaucome et les résultats de cette opération. Par exemple, il peut correspondre à un drain anti-fibrotique à longue rémanence. L'invention concerne également l'utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fibrotique injectable ou implantable à base d'un ou de plusieurs 2909285 4 polymères réticulés, d'origine naturelle ou de synthèse, dans laquelle ledit ou lesdits polymères formant le gel présentent. un potentiel d'écoulement négatif à pH physiologique, un taux d'hydratation supérieur à 20 % lorsque le gel est essentiellement à base de polymère de 5 synthèse et un taux d'hydratation supérieur à 50 %, de manière préférée supérieur à 90%, lorsque le gel est essentiellement à base de polymères d'origine naturelle et de longues chaînes latérales dont le poids moléculaire est supérieur à 65 Da, pour le traitement des cicatrisations post-chirurgicales. Io L'utilisation du gel selon la présente invention sur un site de lésions d'un mammifère, tel que l'homme présente l'avantage de retarder voire d'inhiber l'adhésion et la prolifération cellulaires sur ledit site de lésions, donc le phénomène de fibrose. Par site de lésions, on entend toute plaie anormalement ouverte et 15 susceptible d'entraîner une cicatrisation intempestive, survenue par exemple à la suite d'une opération chirurgicale. Selon un premier mode de réalisation, le ou les polymères biocompatibles sont choisis parmi les polysaccharides, tels que l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, 20 l'héparane sulfate, ou d'autres glycosaminoglycanes, la cellulose et ses dérivés ou un mélange de polysaccharides. De manière avantageuse, le polymère biocompatible est l'acide hyaluronique. Selon un second mode de réalisation, le ou les polymères de 25 synthèse sont choisis parmi les acrylates d'hydroxyéthyle, ou les acrylates d'hydroxypropyle Selon une caractéristique de l'invention, le nombre et la longueur des chaînes latérales peuvent être augmentés par greffage d'autres chaînes de longueur variable, dites chaînes greffées, sur le ou les 30 polymères formant le gel. De préférence, lesdites chaînes greffées sont formées par au moins un des polymères choisi parmi : l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, la kératane, le kératane sulfate, l'héparane sulfate, les glycosaminoglycanes, la cellulose et ses dérivés, l'héparine ou leurs 35 mélanges. Préférentiellement, les chaînes latérales greffées sont de l'héparine. 2909285 5 Les longues chaînes polymères de la présente invention présentent l'avantage de perturber la reconnaissance enzymatique de l'organisme hôte de par l'encombrement stérique qu'elles provoquent et ainsi augmentent la rémanence du gel. Enfin, ces longues chaînes polymères 5 évitent la repousse et la prolifération cellulaire grâce à leurs charges négatives et à leur mobilité. De manière avantageuse de l'héparine est dispersée au sein dudit gel. L'adjonction d'héparine à la matrice par greffage, réticulation io et/ou par simple dispersion, permet de fortement réduire les risques de cicatrisation et de colonisation de la matrice. L'héparine permet ainsi d'éviter les cicatrisations intempestives et, dans le cas particulier de la chirurgie du glaucome, une nouvelle augmentation de la pression intraoculaire après opération. is L'héparine présente de plus l'avantage de posséder des propriétés anti-hyaluronidases, ce qui permet de protéger la matrice, et donc d'augmenter sa rémanence si celle-ci est à base d'acide hyaluronique. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un gel, selon l'une des caractéristiques ci-dessus, dans laquelle ledit gel est 20 directement utilisé sur une zone opérée et/ou en complément d'un matériau biocompatible tel qu'un shunt, afin d'éviter :les adhérences cellulaires, notamment suite à des opérations de chirurgie, telles que la chirurgie orthopédique, la chirurgie dentaire, la chirurgie plastique ou encore la chirurgie ophtalmique. 25 En outre, le gel selon la présente invention peut être utilisé seul ou en combinaison avec un traitement médical visant à empêcher les adhérences et les proliférations cellulaires. L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, détails, caractéristiques et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement au 30 cours de la description explicative détaillée qui va suivre d'un mode de réalisation de l'invention, donné à titre purement illustratif et non limitatif. Tel qu'indiqué précédemment, le gel anti-adhésif, anti-fibrotique injectable ou implantable selon la présente invention est à base selon un 35 premier mode de réalisation d'un ou de plusieurs polymères d'origine naturelle réticulés ou selon un second mode de réalisation à base de polymères de synthèse réticulés. 2909285 6 Les polymères d'origine naturelle sont progressivement résorbés par l'organisme dans lequel ils ont été placés, via les mécanismes naturels d'élimination (réactions chimiques et biochimiques induits par cet organisme). De plus, ils sont parfaitement tolérés par les cellules de 5 l'organisme hôte après leur introduction, et ne provoquent pas d'effets indésirables car ils sont non reconnus comme corps étranger. Les polymères d'origine naturelle convenant pour la présente invention sont par exemple : l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le kératane, le kératane sulfate, l'héparane sulfate, d'autres io glycosaminoglycanes, la cellulose et ses dérivés, ou un mélange de polysaccharides. Toutefois, tous les polymères biocompatibles d'origine naturelle ne conviennent pas à la présente invention car certains comme le chitosane, favorisent l'adhésion cellulaire. 15 Les polymères de synthèse, contrairement aux polymères naturels, ne sont pas résorbables. Ils présentent ainsi une forte rémanence. Les polymères de synthèse qui conviennent pour la présente invention sont par exemple les acrylates d'hydroxyéthyle ou d'hydroxypropyle. 20 Le taux de réticulation, défini comme le rapport entre le nombre de moles du réticulant assurant le pontage des chaînes polymères et le nombre de moles de motifs polymères, est compris de manière avantageuse entre 0,001 % et 40 %. Plus particulièrement, le gel selon la présente invention est 25 caractérisé en ce que le ou lesdits polymères formant le gel présentent un potentiel d'écoulement négatif, un fort taux d'hydratation et de longues chaînes latérales. De manière surprenante, il a été en effet été découvert par le demandeur que ces trois caractéristiques permettent d'obtenir un gel qui 30 empêche l'adhésion et la prolifération cellulaires. Il s'est avéré de manière avantageuse qu'un potentiel d'écoulement négatif de la matrice à un pH physiologique est un réel avantage afin d'éviter les adhésions cellulaires. Le potentiel d'écoulement est l'une des méthodes permettant de 35 mesurer le potentiel qui s'établit au sein de la double couche électrocinétique lors du mouvement relatif d'une solution d'électrolyte par rapport à un solide ayant une surface chargée. Cette méthode concerne des échantillons pouvant être retenus dans une colonne 2909285 7 d'analyse à travers laquelle la solution d'électrolyte est mise en mouvement par pression. Elle consiste à mesurer la différence de potentiel qui s'établit aux bornes de la colonne lors de la circulation de la phase liquide. L'électrolyte utilisé va en effet s'écouler au travers de 5 l'échantillon (positionné dans une cellule spécifique) en appliquant des gradients de pression. La mesure du potentiel électrique aux bornes de la cellule de mesure en fonction de la différence de pression permet de déterminer le potentiel d'écoulement. Cette technique est extrêmement sensible mais non spécifique. C'est une méthode d'analyse du matériau à Io l'échelle microscopique. Le gel selon la présente invention est également caractérisé par un fort taux d'hydratation, c'est-à-dire une forte hygroscopie. Par hygroscopie, on entend la capacité d'une substance à d'absorber l'eau environnante. Une forte hygroscopie d'un gel est donc caractérisée par 15 une facilité d'hydratation dudit gel. Ainsi, la matrice selon la présente invention est très hydrophile et présente un taux d'hydratation supérieur à 20 0 lorsque le gel est essentiellement à base de polymères de synthèse et de préférence supérieur à 50 %, de manière encore plus préférée supérieur 90 % et 20 encore plus avantageuse supérieur à 95 % d'eau lorsque les polymères formant le gel sont essentiellement des polymères d'origine naturelle. Cette caractéristique présente l'avantage d'éviter une mouillabilité moyenne et donc les adhérences cellulaires. La mouillabilité traduit l'affinité d'un solvant pour une surface 25 donnée. Le mouillage est un des phénomènes importants intervenant dans les collages des tissus. De façon générale, lorsqu'un liquide est mis en contact avec la surface d'un solide, il se forme un angle de raccordement du premier sur le second. Lorsque le mouillage est parfait, l'angle de raccordement devient nul. Dans ce cas l'énergie d'adhérence 30 est maximum. Les gels selon la présente invention présentent également de longues chaînes latérales. Pour les gels à base de polymères réticulés d'origine naturelle, c'est-à-dire selon le premier mode de réalisation, les chaînes latérales 35 correspondent aux groupements pendants de la chaîne principale, qui peuvent être très variés. Ces groupements pendants correspondent aux chaînes liées à l'ossature desdits polymères d'origine naturelle. 2909285 8 Pour les gels à base de polymères réticulés de synthèse, c'est-à-dire selon le deuxième mode de réalisation, les chaînes latérales correspondent également aux groupements pendants des monomères utilisés, c'est-à-dire aux chaînes liées à la chaîne principale desdits 5 polymères synthétiques. Dans les deux cas, le nombre et la longueur des chaînes latérales peuvent être augmentés par greffage sur le ou les polymères formant le gel d'autres chaînes plus ou moins longues. Quelque soit le mode de réalisation, les chaînes greffées à la io surface du gel sont choisies parmi : la cellulose et ses dérivés ou l'héparine, l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, du kératane, du kératane sulfate, de l'héparane sulfate, les glycosaminoglycanes ou leurs mélanges. Plus leur longueur est importante, plus les chaînes latérales telles 15 que définies ci-dessus du ou des polymères réticulés contribuent, de par leur mobilité, à limiter l'adsorption protéique et l'adhésion cellulaire. Elles présentent en effet l'avantage de contribuer aux propriétés non adhésives de la matrice et perturbent la reconnaissance enzymatique, du fait de l'encombrement stérique. Il est donc possible grâce à ces chaînes 20 de contrôler la rémanence d'un gel. Il est à noter également que des bouts de chaînes des polymères réticulés qui sont. de longueur variable et aléatoire d'une synthèse (réticulation) à une autre, contribuent également à ce phénomène. Ces bouts de chaînes correspondent aux parties de chaînes polymères restantes lorsque la réticulation du ou des 25 polymères ne s'est pas faite aux terminaisons desdites chaînes du ou des polymères réticulés. Ces bouts de chaînes n'entrent toutefois pas dans la définition de chaînes latérales selon la présente invention car leur longueur n'est pas déterminable. Plus particulièrement, le gel de la présente invention est 30 caractérisé par de longues chaînes polymères latérales. Ces chaînes possèdent un poids moléculaire supérieur à 65 Da. Les chaînes latérales greffées en supplément peuvent présenter un poids moléculaire supérieur à 5 000 Da, préférentiellement supérieur à l 0000Da. 35 De manière préférentielle, les chaînes latérales greffées sont de l'héparine. L'héparine peut être également dispersée au sein de la matrice quelque soit la nature des polymères utilisée. 2909285 9 L'héparine est usuellement utilisée en médecine pour ses propriétés anti-coagulantes. Or, de manière avantageuse, il s'est avéré que ce polymère biocompatible potentialise à faible dose l'activité de la matrice afin d'éviter les adhérences cellulaires. 5 En effet, l'adjonction d'héparine dispersée et/ou greffée et/ou réticulée présente les avantages supplémentaires de fortement réduire les risques de cicatrisation et de colonisation de la matrice. En outre, l'héparine présente une activité anti-hyaluronidase et va ainsi protéger la matrice et augmenter sa rémanence si celle-ci est à base d'acide io hyaluronique. L'héparine évite par conséquent les adhérences post-chirurgicales ou encore la nouvelle augmentation de la pression intraoculaire après opération du glaucome. Il est également possible de disperser et/ou greffer au sein de la matrice, outre les polymères cités ci-dessus, des chaînes non polymères 15 ayant des propriétés antioxydantes ou des propriétés inhibitrices de réactions de dégradation de la matrice (inhibition des réactions enzymatiques ou radicalaires). Ces constituants actifs sont connus de l'homme du métier. Les chaînes latérales selon la présente invention pour les chaînes 20 non polymères citées ci-dessus sont greffées selon les techniques connues de l'homme du métier. Ces chaînes latérales vont ainsi occuper un grand nombre de sites de la matrice. L'augmentation de l'encombrement stérique et de la densité de la matrice et par conséquent du temps nécessaire au produit 25 pour être dégradé par une action chimique et biochimique, permet d'augmenter la. rémanence de la. matrice. Le taux de greffage qui est défini comme le rapport entre le nombre de moles de molécules greffées ou le nombre de moles de motifs du polymère greffé et le nombre de moles de motifs du (des) polymère(s) 30 réticulé(s), est compris de préférence entre 0,001 % et 40 % et particulièrement entre 0,5 % et 30 %. Ainsi, la fonctionnalisation du gel permet de contrôler la rémanence. Tel qu'indiqué précédemment, la réticulation du ou des polymères formant le gel permet d'augmenter la rémanence. En outre, 35 cette dernière sera davantage augmentée en fonction des chaînes dispersées et/ou greffées ou réticulées sur le gel. Il sera par conséquent possible d'adapter le gel au besoin lié au site traité (sclère, tendons, membrane abdominale...). 2909285 Par exemple, dans le cas du glaucome, un gel présentant une longue durée de vie sera souhaité. Ainsi, un gel à base de polymères synthétiques, ou un gel résorbable à longue rémanence sera préféré. Ce gel pourra être utilisé seul ou en complément d'un shunt ou tout autre 5 matériau biocompatible. Dans ce dernier cas, le gel sera résorbable. Dans le cas de la chirurgie orthopédique, des gels rapidement résorbables pour une élimination rapide après avoir lutté contre les adhérences suite à des opérations orthopédiques, seront davantage désirés. io Le contrôle de la rémanence pour les produits résorbables peut s'effectuer en modifiant le taux de réticulation, la nature et la quantité des chaînes latérales du polymère, et/ou en intégrant des molécules agissant contre la dégradation de la matrice polymère. Lorsqu'une molécule possédant des propriétés anti-fibrotiques is comme l'héparine est simplement dispersée dans la matrice, elle se libère en premier car non retenue par la matrice. Elle agit ainsi rapidement et évite la cicatrisation intempestive observée après intervention. Tandis que les chaînes réticulées/greffées agissent dans un second temps car elles sont libérées au fur et à mesure de la dégradation de la matrice. 20 Ainsi, les gels biocompatibles présentent différents degrés de libération de matière active qui pourront être contrôlés en fonction du besoin lié au site traité. L'invention a également pour objet, l'utilisation du gel selon les caractéristiques précédentes, dans laquelle ledit gel peut être utilisé 25 directement sur le site de lésions par exemple d'une zone opérée. Dans ce cas, le gel est appliqué directement sur les points de suture ou sur des agrafes refermant une plaie ou deux organes sectionnés. Le gel résorbable selon la présente invention peut également être utilisé en complément d'un implant tel qu'un matériau biocompatible 30 comme un tube de drainage péritonéal, une prothèse de réparation de nerf périphérique, une articulation coxofémorale artificielle, un drain ophtalmique. Pour cela, le matériau biocompatible est enduit dudit gel selon la présente invention. Le revêtement dudit gel sur le matériau biocompatible permet par conséquent d'éviter les cicatrisations 35 intempestives au niveau de l'implant. 2909285 Exemples Des exemples sont proposés afin d'illustrer, mais en aucun cas ils ne sauraient être interprétés comme limitant la portée de l'invention. Exemple 1 : 1,3g d'acide hyaluronique est mélangé à 0,4g d'héparine (masse moléculaire : 12000Da). Le tout est dilué et homogénéisé dans une io solution basique pH=12,5 pendant 1h30. 100 l de 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE) sont ensuite ajoutés à la solution et le tout est mélangé pendant 2h à 50 C. Le gel obtenu est neutralisé par addition de HC1 1N et mis à gonfler par addition de tampon phosphate pH 7 afin d'obtenir une concentration finale en polysaccharides de 28mg/ml. La matrice obtenue est ensuite dialysée pendant 32h (cellulose régénérée, limite de séparation, M = 3 000Da) contre une solution de tampon phosphate de pH 7. Le gel est ensuite mis en seringue et stérilisé à l'autoclave. Un gel hygroscopique, chargé négativement à pH physiologique et ayant de longues chaînes latérales mobiles de différentes longueurs, est obtenu. L'héparine est ici greffée et réticulée sur la matrice d'acide hyaluronique. Ce gel présente une bonne rémanence au sein de l'organisme hôte et empêche les adhérences cellulaires.

L'héparine présente l'avantage de protéger la matrice d'acide hyaluronique, ce qui augmente sa rémanence et donc l'action du gel. Par conséquent, si ce gel est utilisé lors d'opérations chirurgicales, les adhérences post-chirurgicales seront évitées. S'il est utilisé pour le cas particulier de l'opération du glaucome, ce gel, facile d'utilisation puisqu'injectable, permet d'éviter la nouvelle augmentation de la pression intraoculaire qui survient après ce type d'opération. Exemple 2 : 1,3g d'acide hyaluronique est dilué et homogénéisé dans une solution basique pH=12,5 pendant 1h. 0,4g d'héparine sont alors ajoutés à l'acide hyaluronique hydraté et le tout est homogénéisé à nouveau 15 minutes. 100 l de 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE) sont ensuite 5 2909285 12 ajoutés à la solution et le tout est mélangé pendant 2h à 50 C. Le gel obtenu est neutralisé par addition de HC1 1N et mis à gonfler par addition de tampon phosphate pH 7 afin d'obtenir une concentration finale en polysaccharides de 28mg/ml. La matrice obtenue est ensuite 5 dialysée pendant 32h (cellulose régénérée, limite de séparation, M = 3000) contre une solution de tampon phosphate de pH 7. Le gel est ensuite mis en seringue et stérilisé à l'autoclave. Un gel hygroscopique, chargé négativement à pH physiologique et présentant de longues chaînes d'acide hyaluronique et d'héparine, est 10 obtenu. Ce gel est destiné aux mêmes applications que: le gel selon l'exemple 1. Exemple 3 : 15 1,3g d'acide hyaluronique est dilué et homogénéisé dans une solution basique pH=12,5 pendant 1h. 0,4g d'héparine sont alors ajoutés à l'acide hyaluronique hydraté et le tout est homogénéisé à nouveau 15 minutes. 1501.11 de 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE) sont ensuite 20 ajoutés à la solution et le tout est mélangé pendant 2h il 50 C. Le gel obtenu est neutralisé par addition de HC1 1N et mis à gonfler par addition de tampon phosphate pH 7 afin d'obtenir une concentration finale en polysaccharides de 28mg/ml. La matrice obtenue est ensuite dialysée pendant 32h (cellulose régénérée, limite de séparation, 25 M=3000) contre une solution de tampon phosphate de pH 7. Le gel est ensuite mis en seringue et stérilisé à l'autoclave. Un gel hygroscopique, chargé négativement à pH physiologique présentant une résorption plus lente que les précédents gels, est ainsi obtenu.

30 Exemple 4 : 1,3g d'acide hyaluronique est dilué et homogénéisé dans une solution basique pH=12,5 pendant 1h. 0,15g d'héparine sont alors 35 ajoutés à l'acide hyaluronique hydraté et le tout est homogénéisé à nouveau 15 minutes. 1041 de 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE) sont ensuite ajoutés à la solution et le tout est mélangé pendant 2h à 50 C. Le gel obtenu est neutralisé par addition de HC1 1N et mis à 2909285 13 gonfler par addition de tampon phosphate pH 7 afin d'obtenir uneconcentration finale en polysaccharides de 28mg/ml. La matrice obtenue est ensuite dialysée pendant 32h (cellulose régénérée, limite de séparation, M = 3000) contre une solution de tampon phosphate de pH 7.

5 Le gel est ensuite mis en seringue et stérilisé à l'autoclave. Un gel hygroscopique, chargé négativement à pH physiologique et présentant de longues chaînes d'acide hyaluronique et d'héparine, est obtenu. Ce gel est destiné aux mêmes applications que les gels selon les 10 exemples 1 à 3. Il présente en effet des propriétés biologiques proches. Toutefois, il présente des propriétés rhéologiques différentes, son module élastique est en effet plus élevé par rapport par exemple au gel de l'exemple 2.

15 Exemple 5 : 1,3g d'acide hyaluronique est dilué et homogénéisé dans une solution basique pH=12,5 pendant 1h. 0,4g d'héparine sont alors ajoutés à l'acide hyaluronique hydraté et le tout est homogénéisé à nouveau 20 15minutes. 1001_11 de 1,4-butanediol diglycidyl éther (BDDE) sont ensuite ajoutés à la solution et le tout est mélangé pendant 2h à 50 C. Le gel obtenu est neutralisé par addition de HC1 1N et mis à gonfler par addition de tampon phosphate pH 7 contenant de l'héparine à une concentration de 0,5mg/ml, afin d'obtenir une concentration finale en 25 polysaccharides greffés/réticulés de 28mg/ml. La matrice obtenue est ensuite dialysée pendant 32h (cellulose régénérée, limite de séparation, M = 3000) contre une solution de tampon phosphate de pH 7. Le gel est ensuite mis en seringue et stérilisé à l'autoclave. Un gel hygroscopique chargé négativement à pH physiologique 30 contenant de longues chaînes latérales d'héparine réticulées, greffées mais aussi dispersées dans la matrice, est obtenu. Ce gel présente ainsi l'avantage d'empêcher les adhésions cellulaires. Par rapport aux gels des exemples précédents, du fait que de l'héparine est également dispersée dans la matrice, le gel va, en plus, agir 35 très rapidement afin de lutter contre la cicatrisation intempestive .

2909285 Exemple 6 : Du méthacrylate d'hydroxyéthyle est mélangé à du diméthacrylate d'éthylène glycol (0,6%m/m) et du peroxyde de benzoyle (0,2%m/m).

5 Le tout est homogénéisé, filtré, puis passé sous flux d'argon afin d'effectuer une polymérisation dans des conditions optimisées, en absence d'oxygène. La polymérisation est effectuée après mise en seringue du mélange réactionnel selon le cycle de température suivant : 24h à 40 C, 24h à 60 C puis 30h à 100 C. Suite au démoulage, à 10 l'usinage et à l'extraction du polymère par un mélange Isopropanol/EDI, le polymère est mis à sécher. Il est ensuite placé dans une solution de tampon phosphate pH 7 enrichie en héparine (5U1/ml). Le produit est ensuite autoclavé. Ainsi un hydrogel hygroscopique, implantable (non injectable) et 15 non résorbable, présentant un potentiel d'écoulement :négatif et des chaînes latérales mobiles, est obtenu. Ce gel présente grâce à ces caractéristiques des propriétés antiadhésives et anti-fibrotiques. En outre, ce gel à base de polymère de synthèse est non dégradé par l'organisme hôte.

20 Ce gel à base de polymère synthétique pourra être utilisé en tant que gel chirurgical permanent pour le traitement du glaucome. Il aura une superficie variable en fonction de son utilisation. 14

Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'un gel anti-adhésif injectable ou implantable, anti-fibrotique à base d'un ou de plusieurs polymères réticulés d'origine naturelle ou de synthèse, dans laquelle ledit ou lesdits polymères formant le gel présentent un potentiel d'écoulement négatif à pH physiologique, un taux d'hydratation supérieur à 20 % lorsque le gel est essentiellement à base de polymère de synthèse et un taux d'hydratation supérieur à 50 %, de manière préférée supérieur à 90% lorsque le gel est essentiellement à base de polymères d'origine naturelle et de longues ro chaînes latérales dont le poids moléculaire est supérieur à 65 Da, pour la fabrication d'un gel pour le traitement du glaucome.

2. Utilisation d'un gel anti-adhésif injectable ou implantable, anti-fibrotique à base d'un ou de plusieurs polymères réticulés d'origine naturelle ou de synthèse, dans laquelle ledit ou lesdits polymères formant 15 le gel présentent un potentiel d'écoulement négatif à pH physiologique, un taux d'hydratation supérieur à 20 % lorsque le gel est essentiellement à base de polymère de synthèse et un taux d'hydratation supérieur à 50 %, de manière préférée supérieur à 90% lorsque le gel est essentiellement à base de polymères d'origine naturelle et de longues 20 chaînes latérales dont le poids moléculaire est supérieur à 65 Da, pour la fabrication d'un gel pour le traitement des cicatrisations post-chirurgicales.

3. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fribrotique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le ou les polymères 25 biocompatibles sont choisis parmi les polysaccharides, tels que l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulafte, le kératane, le kératane sulfate, l'héparane sulfate, ou d'autres glycosaminoglycanes, la cellulose et ses dérivés ou un mélange de polysaccharides.

4. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fribrotique selon les 30 revendications 1 ou 2, dans laquelle le ou les polymères synthèse sont choisis parmi : les acrylates d'hydroxyéthyles, les acrylates d' hydroxypropyle.

5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le nombre et la longueur des chaînes latérales peuvent être 35 augmentés par greffage d'autres chaînes de longueur variable, dites chaînes greffées, sur le ou les polymères formant le gel.

6. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fribrotique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les longues chaînes 2909285 16 greffées sont formées par au moins un des polymères choisi parmi : l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulafte, le kératane, le kératane sulfate, l'héparane sulfate, les glycosaminoglycanes, la cellulose et ses dérivés, l'héparine ou leurs mélanges. 5

7. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fibrotique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les chaînes latérales greffées sont de l'héparine.

8. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fibrotique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle de l'héparine est dispersée 10 au sein dudit gel.

9. Utilisation d'un gel anti-adhésif, anti-fibrotique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit gel est directement utilisé sur une zone opérée et/ou en complément d'un matériau biocompatible tel qu'un shunt, afin d'éviter les adhérences cellulaires, 15 notamment suite à des opérations de chirurgie, telles que la chirurgie orthopédique, la chirurgie dentaire, la chirurgie plastique ou encore la chirurgie ophtalmique.