ES2223583T3 - Barrera antiadherente de acido hialuronico. - Google Patents

Barrera antiadherente de acido hialuronico.

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ES2223583T3 ES00965568T ES00965568T ES2223583T3 ES 2223583 T3 ES2223583 T3 ES 2223583T3 ES 00965568 T ES00965568 T ES 00965568T ES 00965568 T ES00965568 T ES 00965568T ES 2223583 T3 ES2223583 T3 ES 2223583T3
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Abstract

Un método para fabricar una barrera antiadherente que comprende: liofilizar una solución que incluye ácido hialurónico para formar una espuma; hacer reaccionar la espuma con un agente de entrecruzamiento para formar una espuma entrecruzada; y mezclar la espuma entrecruzada con una solución acuosa que contiene ácido hialurónico para formar una barrera antiadherente.

Description

Barrera antiadherente de ácido hialurónico.
Antecedentes Campo técnico
La presente descripción se refiere a un método para fabricar una barrera antiadherente a partir del ácido hialurónico, a la barrera antiadherente formada a partir del mismo y a los métodos de utilización de la barrera antiadherente.
Antecedentes de la técnica relacionada
El ácido hialurónico es un mucopolisacárido viscoso que se encuentra en los tejidos de los animales y de los seres humanos, como por ejemplo, en el cordón umbilical, humor vítreo, líquido sinovial, en las paredes de los vasos sanguíneos y en otros tejidos conectivos. El polisacárido consiste en unidades repetidas de disacáridos, constituidas por residuos alternados de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina, y posee un peso molecular que varía desde aproximadamente 40.000 hasta 8.000.000, según el origen y los métodos de extracción. El ácido hialurónico se encuentra entre las células que forman complejos con las proteínas y forma una jalea debido a su aptitud de retener agua. Desempeña una función importante en diversos procesos biológicos, tales como la migración celular, lubricación, humectación de los tejidos y en el mantenimiento de la morfología celular (Meyers, Physiol. Rev., 27:335, 1947).
El hecho de que se presente naturalmente en el organismo y su aptitud de retener agua han derivado en el desarrollo y el uso del ácido hialurónico para diversas aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis, en el uso de ácido hialurónico como un sustituto del humor vítreo, en la prevención o inhibición de adherencias tras una cirugía y en la protección de las heridas durante el período de cicatrización. Sin embargo, al administrarse a un individuo, el ácido hialurónico pasa por una degradación enzimática causada por diversas enzimas -por ejemplo, hialuronidasa, glucoronidasa y glucosidasa- o por una degradación no enzimática (Pigman et al., Arthritis Rheumatism 4:240, 1961) y por ende, no mantiene su viscosidad original o el tiempo de residencia deseado in vivo.
Un método exitoso para demorar la degradación del ácido hialurónico cuando se administra al organismo y, de este modo, preservar su viscosidad original y el tiempo de residencia in vivo, ha consistido en modificar al ácido hialurónico con un agente entrecruzador. Se han utilizado varios agentes entrecruzadores y métodos para entrecruzar el ácido hialurónico con el propósito de utilizarlo en diversas aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, el documento de patente de los Estados Unidos No. 4.716.224 describe el entrecruzamiento del ácido hialurónico con el uso de compuestos epoxi poli-funcionales, donde el ácido hialurónico se disuelve y se hace reaccionar con los compuestos epoxi en un medio alcalino. El ácido hialurónico entrecruzado se describe como de utilidad en el tratamiento de la artritis y como un ingrediente de los cosméticos.
El documento de patente de los Estados Unidos No. 4.886.787 describe el entrecruzamiento del ácido hialurónico con epóxidos di- o poli-funcionales, donde el ácido hialurónico se disuelve y se hace reaccionar con epóxidos en una solución ácida, en presencia de un catalizador ácido. El ácido hialurónico entrecruzado se propone como de utilidad en el tratamiento de la artritis, como un vehículo para suministrar una droga, para reducir las adherencias post-operatorias, para promover la cicatrización de las heridas y como un componente de los cosméticos.
Los documentos de patente de los Estados Unidos Nos. 4.582.865, 4.605.691 y 4.636.524 describen la reacción de sulfona divinílica, como agente de entrecruzamiento, con ácido hialurónico en una solución alcalina acuosa. El ácido hialurónico entrecruzado se describe como de utilidad en las formulaciones cosméticas y en sistemas para el suministro de drogas.
El documento de patente de los Estados Unidos No. 5.356.883 describe el entrecruzamiento del ácido hialurónico con carbodiimidas como agentes de entrecruzamiento, para producir hidrogeles que supuestamente son útiles como geles, películas o esponjas biocompatibles.
El documento de patente de los Estados Unidos No. 4.957.744 describe el entrecruzamiento del ácido hialurónico con alcoholes polihídricos para producir ésteres de ácido hialurónico entrecruzado, que se describen como de utilidad para el tratamiento de la artritis y como componentes de cosméticos. La reacción de entrecruzamiento se lleva acabo disolviendo y haciendo reaccionar el ácido hialurónico con un agente de entrecruzamiento en disolventes polares y no polares.
El documento de patente de los Estados Unidos No. 5.690.961 describe el entrecruzamiento del ácido hialurónico con di- o poli-anhídridos en un disolvente polar, aprótico. El ácido hialurónico entrecruzado con el anhídrido se propone como de utilidad en el tratamiento de la artritis, como un vehículo para el suministro de drogas, para reducir la formación de adherencias post-operatorias, para promover la cicatrización de las heridas y como un ingrediente en los cosméticos.
El documento de patente de los Estados Unidos No. 5.532.221 describe la producción de ácido hialurónico entrecruzado iónicamente, donde una solución de ácido hialurónico acuosa se pone en contacto con una solución acuosa de policationes. El ácido hialurónico entrecruzado iónicamente se describe como de utilidad en la prevención de adherencias post-operatorias.
En la literatura descrita con anterioridad, independientemente del agente entrecruzador en particular que se utilice, el entrecruzamiento del ácido hialurónico se lleva a cabo en un estado de solución homogénea, donde el ácido hialurónico se disuelve y se hace reaccionar con el agente de entrecruzamiento en una solución. Dado que la solubilidad del ácido hialurónico en la solución acuosa es muy baja, las reacciones llevadas a cabo en estas soluciones homogéneas no son eficientes. En consecuencia, la recuperación del producto de reacción puede ser difícil.
Sumario
Se provee un método para fabricar una barrera antiadherente, que comprende liofilizar una solución que incluye ácido hialurónico para formar una espuma, hacer reaccionar la espuma con un agente de entrecruzamiento para formar una espuma entrecruzada y mezclar la espuma entrecruzada con una solución acuosa que contiene ácido hialurónico, para formar la barrera antiadherente.
En otro aspecto, se proporciona una barrera antiadherente que es un gel producido mediante la combinación de una espuma de ácido hialurónico liofilizado y posteriormente entrecruzado y una solución acuosa que incluye ácido hialurónico.
En otro aspecto más, se provee un equipo de dos partes, que comprende una primera parte que incluye una espuma de ácido hialurónico liofilizado y posteriormente entrecruzado, y una segunda parte que incluye una solución que comprende ácido hialurónico.
Tal como se manifestara anteriormente, los métodos de la técnica anterior para preparar ácido hialurónico entrecruzado, en general, comprenden una etapa de entrecruzamiento que se lleva a cabo en un estado de solución homogénea, es decir, que el ácido hialurónico se disuelve y se hace reaccionar con un agente de entrecruzamiento en una solución. Por el contrario, el método de la presente para preparar una barrera antiadherente comprende una única reacción de entrecruzamiento en estado sólido, donde el ácido hialurónico se prepara como un sólido -es decir una espuma liofilizada- que luego se hace reaccionar con un agente de entrecruzamiento puro líquido para proporcionar una espuma de ácido hialurónico entrecruzado. Este método elimina el problema de la baja solubilidad del ácido hialurónico en diversos disolventes. Además, debido a que los agentes entrecruzadores sólo reaccionan con aquellos grupos funcionales que están accesibles sobre las superficies, el uso de una espuma de ácido hialurónico liofilizado provee un área de superficie relativamente grande, que contiene sitios en los que puede producirse el entrecruzamiento.
La producción de espuma de ácido hialurónico entrecruzado de acuerdo con el método de la presente invención resulta en una recuperación casi cuantitativa de la espuma de ácido hialurónico entrecruzado. El exceso de agentes entrecruzadores y todo subproducto de reacción pueden eliminarse fácilmente por simple lavado. En contraste, la recuperación del ácido hialurónico entrecruzado producido por los métodos de la técnica anterior, donde el entrecruzamiento se lleva a cabo en un estado de solución homogénea, es menos eficiente y la eliminación del exceso de agentes entrecruzadores y subproductos de reacción demanda más tiempo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un ejemplo de una jeringa sin aguja que se puede utilizar para mezclar la espuma de ácido hialurónico con una solución acuosa que contiene ácido hialurónico, para formar la barrera antiadherente.
Las Figuras 2A y B muestran dos jeringas sin aguja y una conexión "luer lock" que se pueden usar para mezclar una solución acuosa que contiene ácido hialurónico y una espuma de ácido hialurónico entrecruzado para formar una barrera antiadherente. La Figura 2A muestra dos jeringas separadas, que contienen espuma de ácido hialurónico entrecruzado y una solución acuosa que contiene ácido hialurónico y una conexión "luer lock" que se usa para acoplar las dos jeringas. La Figura 2B muestra las jeringas acopladas a través de una conexión "luer lock". Los componentes líquidos y sólidos se mezclan retirando los émbolos hacia atrás y empujándolos hacia delante para formar un gel. El gel se recoge en una de las jeringas antes de su aplicación en el sitio de la herida.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
El método de fabricación que se describe en la presente de una barrera antiadherente incluye una etapa de entrecruzamiento novedosa, en la que una espuma de ácido hialurónico liofilizado se hace reaccionar con un agente de entrecruzamiento para producir una espuma de ácido hialurónico entrecruzado, que luego se mezcla con una solución acuosa que comprende ácido hialurónico, para formar una barrera antiadherente de forma de hidrogel.
Tal como se usa en la presente, el término "ácido hialurónico" se refiere al ácido hialurónico y a sus sales, tales como las sales de sodio, potasio, calcio o magnesio, etc. Para formar una barrera antiadherente, tal como se establece en el método reivindicado a través de la presente, se disuelve ácido hialurónico o una sal biocompatible del mismo –por ejemplo, una sal de sodio, potasio, calcio o magnesio- en una solución acuosa, que preferiblemente está libre de pirógenos. El peso molecular del ácido hialurónico puede variar desde aproximadamente 40.000 hasta 8.000.000, según el origen y los métodos de purificación utilizados. Las fuentes adecuadas de ácido hialurónico incluyen, entre otras, el cordón umbilical, la cresta del gallo, las bacterias, etc. Por ejemplo, el documento de patente de los Estados Unidos No. 4.141.973 describe un método para extraer ácido hialurónico de las crestas de los gallos y el documento de patente de los Estados Unidos No. 4.517.295 describe un método de fermentación para preparar ácido hialurónico. El ácido hialurónico también está disponible comercialmente, por ejemplo, a través de Genzyme Corp., Cambridge, MA y de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
El peso molecular del ácido hialurónico afecta la cantidad de ácido hialurónico que se requiere para lograr la formación del gel. En consecuencia, la concentración de ácido hialurónico usada para formar una espuma en el presente método se ajustará de acuerdo con el peso molecular del ácido hialurónico utilizado. Por ejemplo, cuando se usa un ácido hialurónico de mayor peso molecular, se requiere una menor concentración de ácido hialurónico para lograr la formación de gel. Típicamente, al usar ácido hialurónico con un peso molecular de aproximadamente 1 x 10^{6} hasta aproximadamente 2 x 10^{6}, la solución que incluye el ácido hialurónico contendrá desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 4,0% en peso de ácido hialurónico.
La solución que incluye el ácido hialurónico luego se congela, preferiblemente mediante un congelamiento rápido, a una temperatura de entre aproximadamente -94 y aproximadamente -130ºC, por ejemplo, mediante la inmersión de un matraz volumétrico que contenga la solución que incluye al ácido hialurónico, en un baño de hielo seco-acetona. Mediante el congelamiento rápido de la solución que incluye al ácido hialurónico, se puede obtener una espuma porosa de ácido hialurónico al liofilizar la solución congelada que incluye al ácido hialurónico. La formación de una espuma aumenta el área superficial que queda expuesta al reactivo entrecruzador. La formación de una espuma porosa permite que el agente de entrecruzamiento llegue a toda el área superficial. La solución de ácido hialurónico congelada se liofiliza, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente -10ºC y a una presión de entre aproximadamente 50 x 10^{-3} y aproximadamente 1 x 10^{-3} torr, para formar una espuma porosa.
Con posterioridad la espuma se hace reaccionar con un agente de entrecruzamiento líquido para producir espuma entrecruzada. Los agentes entrecruzadores adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, di-epóxidos, epóxidos poli-funcionales, di-isocianatos, poli-isocianatos, alcoholes polihídricos, carbodiimidas hidrosolubles, diaminas, diaminoalcanos, ácidos policarboxílicos, haluros diácidos y dimetilolurea. Preferiblemente, el agente de entrecruzamiento es un haluro diácido que incluye, entre otros, cloruro de diglicolilo, cloruro de adipoilo y cloruro de sebacilo. Más preferiblemente, el haluro diácido el cloruro de diglicolilo. El agente de entrecruzamiento puede ser líquido o convertirse en líquido, si fuera necesario, disolviendo el agente de entrecruzamiento en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida. Cuando se usa un disolvente, la concentración de agente de entrecruzamiento es desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 99,0% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de la solución. En la práctica de la presente invención se prefiere emplear agentes entrecruzadores sustancialmente puros.
Para efectuar el entrecruzando, la espuma se sumerge en el agente de entrecruzamiento líquido y se agita durante un período apropiado, normalmente durante aproximadamente 24 hasta aproximadamente 48 horas. La reacción por lo general se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, a aproximadamente 23ºC, no obstante, la temperatura a la que se realiza la reacción de entrecruzamiento no es crítica.
La relación de espuma a agente de entrecruzamiento es desde aproximadamente 3,0 hasta aproximadamente 100 gramos de espuma/gramo de agente de entrecruzamiento.
Cuando se emplea un haluro diácido como agente entrecruzador, también se puede adicionar un depurador del ácido, por ejemplo, trietilamina, a la mezcla de reacción entrecruzadora para neutralizar el ácido clorhídrico que se forma durante la reacción de entrecruzamiento. La espuma entrecruzada se lava unas pocas veces para eliminar todo agente de entrecruzamiento que no haya reaccionado, se seca al vacío y se esteriliza.
Con posterioridad, la espuma entrecruzada se mezcla con una solución acuosa esterilizada, que contiene desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 4,0% en peso de ácido hialurónico y, preferiblemente, aproximadamente 2,0% en peso de ácido hialurónico. Por lo general, la relación de espuma entrecruzada a solución acuosa que contiene ácido hialurónico empleada en la mezcla varía desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 1,0 gramo de espuma entrecruzada/ml de solución de ácido hialurónico. Cuando la espuma entrecruzada se entrecruza con cloruro de diglicolilo, generalmente, la solución acuosa que contiene ácido hialurónico, que comprende desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2,0% en peso de ácido hialurónico, se mezcla con la espuma entrecruzada. La proporción de espuma entrecruzada con cloruro de diglicolilo a la solución de ácido hialurónico es preferiblemente de 0,2 gramos de espuma de ácido hialurónico entrecruzado/ml de una solución de ácido hialurónico que contiene 1,0% en peso de ácido hialurónico.
La espuma de ácido hialurónico entrecruzado y la solución pueden mezclarse por cualquier método conveniente. Por ejemplo, la espuma y la solución, cada una de ellas, pueden colocarse en una jeringa unida con una conexión "luer lock" y los contenidos de cada jeringa se pueden mezclar empujando los émbolos hacia delante y hacia atrás. La barrera antiadherente de hidrogel resultante se puede recoger luego en una de las jeringas.
La barrera antiadherente es biodegradable y por ende se reabsorbe durante un período, obviando la necesidad de practicar una cirugía posterior para eliminar la barrera. El índice de degradación de la barrera antiadherente se puede controlar aumentando el grado de entrecruzamiento.
En otro aspecto, la barrera antiadherente se puede usar para prevenir o inhibir la formación de adherencias en un animal después de cualquier tipo de cirugía o traumatismo, mediante la aplicación de una cantidad eficaz de la barrera antiadherente que se describiera anteriormente al sitio de la herida. El sitio de la herida hace referencia a un lugar del tejido que se ha lesionado de alguna manera, por ejemplo, por una cirugía, contusión, abrasión, etc. y también se refiere a los tejidos o a los órganos que están adyacentes al tejido lesionado. Por ejemplo, la barrera se puede usar para prevenir o inhibir las adherencias que se forman en relación con la cirugía intestinal, por ejemplo, resección intestinal, reparación de hernias, etc., que puede causar una obstrucción intestinal. La barrera también puede prevenir o inhibir las adherencias que se forman cerca del punto donde se produjo una fractura ósea, que puede reducir u obstaculizar el movimiento normal del área de reparación restringiendo el movimiento natural de los tendones sobre el hueso adyacente.
Una cantidad eficaz de una barrera antiadherente es la cantidad que se requiere para prevenir o inhibir las adherencias. Preferiblemente, la cantidad debe ser la suficiente como para recubrir todo el sitio de la herida. También se puede aplicar una cantidad adicional a los tejidos u órganos del cuerpo que estén adyacentes al sitio de la herida. Un idóneo en la técnica puede determinar fácilmente cuál es la cantidad eficaz.
En una realización, tal como se describiera anteriormente, la espuma entrecruzada y la solución de ácido hialurónico se mezclan fuera del organismo para formar una barrera antiadherente de ácido hialurónico. Luego, la barrera se aplica al sitio de la herida mediante cualquier modo que resulte conveniente. Preferiblemente, la barrera antiadherente se aplica directamente al sitio de la herida mediante una inyección, con una jeringa sin aguja, tal como se explica en el Ejemplo 2.
En otro aspecto, la barrera se puede usar para promover la cicatrización de una herida, aplicando a la herida una cantidad eficaz de la barrera descrita anteriormente. También se puede aplicar una cantidad adicional al tejido del organismo adyacente a la herida. Un idóneo en la técnica puede determinar fácilmente cuál es la cantidad eficaz.
La barrera se administra a la herida mediante cualquier método conveniente, por ejemplo, aplicando el gel directamente a la herida, o el gel se puede combinar con un vendaje o apósito para heridas que se aplique a la herida, o de cualquier modo conveniente.
La barrera antiadherente usada para prevenir o inhibir las adherencias o para promover la cicatrización de una herida, tal como se describiera anteriormente, se puede incluir en composiciones con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua o un disolvente no acuoso y/o al menos un agente medicinal. Se pueden incluir agentes medicinales adecuados en las composiciones adicionando el agente medicinal a la solución de ácido hialurónico antes de mezclar la solución con la espuma entrecruzada, para formar la barrera antiadherente, o después de la formación de la barrera antiadherente.
La frase "agente medicinal", tal como se la emplea en la presente, debe interpretarse en términos generales e incluye toda sustancia o mezcla de sustancias que puedan tener cualquier uso clínico en medicina. De este modo, los agentes medicinales incluyen drogas, enzimas, proteínas, péptidos, glicoproteínas o agentes de diagnóstico, tales como materiales de tinción liberables que en sí mismos, pueden no tener una actividad biológica.
Los ejemplos de las clases de agentes medicinales que se pueden usar incluyen antimicróbicos, analgésicos, antipiréticos, anestésicos, antiepilépticos, antihistamínicos, anti-inflamatorios, agentes anticoagulantes, droga cardiovascular, agentes de diagnóstico, simpáticomiméticos, colinomiméticos, antimuscarínicos, antiespasmódicos, hormonas, factores de crecimiento, relajantes musculares, bloqueadores de las neuronas adrenérgicas, antineoplásicos, inmunosupresores, drogas gastrointestinales, diuréticos, esteroides y enzimas. También se puedan usar combinaciones de agentes medicinales.
Al incorporar uno o más agentes medicinales en la barrera antiadherente de ácido hialurónico de esta invención, se logra un suministro y aplicación focal de uno o más agentes medicinales al sitio de una herida. La aplicación focal de los factores de crecimiento, anti-inflamatorios, supresores del sistema inmune y/o de antimicróbicos mediante la barrera antiadherente es un sistema ideal de suministro de drogas para acelerar la cicatrización de una herida o incisión quirúrgica. El suministro de agentes anticoagulantes adecuados previene la formación de fibroblastos, aumentando así el efecto de la barrera física en la prevención o inhibición de las adherencias. El (los) agente(s) medicinal(es) se difunde(n) desde la barrera de hidrogel y/o se libera(n) cuando la barrera se biodegrada y absorbe.
En otro aspecto, se provee un equipo de dos partes, el cual incluye una primera parte que comprende una espuma de ácido hialurónico entrecruzado y liofilizado y una segunda parte que incluye una solución que comprende ácido hialurónico. El equipo también puede incluir al menos un agente medicinal, como se describiera anteriormente, que se puede incluir en forma separada de los demás componentes presentes en el equipo o que se puede adicionar a la solución que incluye al ácido hialurónico provisto en el equipo. El equipo también puede incluir cualquier medio conveniente para mezclar la espuma de ácido hialurónico entrecruzado con la solución que comprende el ácido hialurónico.
Un ejemplo de los medios para combinar la espuma de ácido hialurónico entrecruzado con la solución acuosa que contiene al ácido hialurónico es una versión modificada de la jeringa que se describe en el documento de patente de los Estados Unidos No. 3.682.174, la cual se incorpora en la presente por referencia. Con referencia a la Figura 1, la jeringa modificada, es decir la jeringa sin aguja, incluye una estructura externa (1) de una pieza tubular que tiene un diámetro interno (2), que contiene la sustancia en polvo (3), es decir, la espuma de ácido hialurónico. Una segunda pieza tubular (4) contiene al líquido (5), es decir, una solución acuosa que contiene ácido hialurónico. La sustancia en polvo (3) está separada herméticamente de la segunda pieza tubular, por la utilización de una pieza selladora flotante (6) y una pieza selladora (7). De este modo, el polvo contenido en la primera pieza queda completamente separado de la segunda pieza. Cuando un accionador (que no se muestra en esta figura) conectado a la porción superior de la jeringa se oprime hacia abajo, se desplaza el tapón (8), el cual a su vez coloca al líquido (5) bajo presión. La pieza selladora (7) se distorsiona, permitiendo que el líquido fluya hacia el diámetro interno (2) de la primera pieza tubular. El líquido se mezcla con el polvo, con agitación si se requiere, para proveer una suspensión recién preparada, es decir, una barrera antiadherente en gel. El gel queda en su lugar por una cubierta (9) que está asegurada a la porción de la base de la jeringa. La cubierta se retira para permitir que el gel se disperse y administre al sitio
deseado.
En un segundo ejemplo, la espuma de ácido hialurónico entrecruzado y la solución de ácido hialurónico se mezclan colocando cada una de ellas en una jeringa sin aguja separada, que está unida a una conexión "luer lock", tal como se describiera anteriormente, y mezclando luego los contenidos. Con referencia a la Figura 2A, la jeringa (1) contiene una solución acuosa de ácido hialurónico (2) y la jeringa (3) contiene una espuma de ácido hialurónico entrecruzado (4). La conexión "luer lock" (5) se usa para acoplar la jeringa (1) a la jeringa (3). La Figura 2B muestra el acoplamiento de la jeringa (1) a la jeringa (3) usando la conexión "luer lock" (5). La solución acuosa de ácido hialurónico (2) y la espuma de ácido hialurónico entrecruzado (4) se mezclan empujando los émbolos (6) y (7) hacia atrás y hacia delante para formar la barrera antiadherente en gel. Antes de aplicar el gel al sitio de una herida, se recoge en cualquiera de las jeringas, ya sea en la jeringa (1) o en la jeringa (3).
Para que los expertos en la técnica puedan llevar mejor a la práctica la presente invención, se suministran los siguientes ejemplos como ilustraciones de la preparación de una barrera antiadherente y métodos de uso de la misma de acuerdo con la presente descripción. Cabe destacar que la invención no está limitada por los detalles específicos comprendidos en los ejemplos.
Ejemplo 1 A. Preparación de la espuma de ácido hialurónico
Se disolvió ácido hialurónico de grado cosmético (5,0 g) (Genzyme Corp., Cambridge, MA) en agua destilada (1000 ml). La solución de ácido hialurónico (0,5%) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La solución de ácido hialurónico (125 ml) se añadió a un matraz volumétrico de 250 ml, a lo que siguió el congelamiento rápido de la solución a una temperatura cercana a los -94ºC, sumergiendo el matraz volumétrico en un baño de hielo seco/acetona. La solución congelada se colocó luego en un liofilizador, a un vacío inferior a 1 torr, durante 3 a 4 días, para formar una espuma de ácido hialurónico.
B. Preparación de la solución de cloruro de diglicolilo
Un matraz volumétrico de base redonda, con 3 picos (2 litros) dotado de un embudo de adición de 300 ml y un condensador con un flujo de hidrógeno se cargó con ácido diglicólico (100 g) y tolueno (1000 ml), a lo cual siguió la adición de N,N-dimetil-formamida (1-2 ml), un catalizador. Desde el embudo de adición, se incorporó cloruro de tionilo (275 ml) por goteo al matraz volumétrico de base redonda, bajo agitación. La mezcla se calentó hasta los 50ºC y luego se mantuvo caliente durante toda la noche. Entonces, se permitió que la reacción continuara a temperatura ambiente durante dos días. El tolueno y el cloruro de tionilo se separaron por destilación a 50ºC al vacío, seguido por calentamiento de la mezcla a 80ºC al vacío. El cloruro de diglicolilo se recogió en un matraz volumétrico receptor. Al destilar, el cloruro de diglicolilo (125 g) se convirtió en un líquido rosáceo. La resonancia magnética nuclear confirmó que todo el tolueno se había eliminado por destilación.
C. Preparación de la espuma de ácido hialurónico entrecruzado
La espuma de ácido hialurónico (0,325 g) preparada en la Etapa A se sumergió en un vaso de precipitados que contenía cloruro de diglicolilo (100 g) que se había preparado en la etapa B. Se añadió trietilamina (1,0 ml) por goteo al vaso de precipitados para neutralizar todo ácido clorhídrico que se hubiera generado durante la reacción de entrecruzamiento y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La espuma entrecruzada luego se separó del cloruro de diglicolilo usando embudo de vidrio sinterizado. La espuma entrecruzada recogida se lavó tres veces con 200 ml de isopropanol para eliminar el cloruro de diglicolilo sin reaccionar, después de lo cual se realizó un lavado con 200 ml de etanol. La espuma entrecruzada lavada luego se secó al vacío a -40ºC durante 24-48 horas para proveer aproximadamente 0,3 gramos de espuma de ácido hialurónico entrecruzado.
D. Formulación y suministro del gel de ácido hialurónico entrecruzado
La espuma de ácido hialurónico entrecruzado se esterilizó por óxido de etileno y se esterilizó una solución de ácido hialurónico al 1% por vapor durante 120 minutos a 121ºC. En condiciones asépticas, la espuma de ácido hialurónico (0,2 g) se compactó en una jeringa estéril de 3 cc y la solución de ácido hialurónico (1 ml) se añadió a otra jeringa. Ambas jeringas estaban destapadas, unidas con una conexión "luer lock" y los contenidos de cada jeringa se mezclaron empujando los émbolos hacia atrás y hacia adelante. El gel se recogió en una de las jeringas y luego se suministró al sitio de la incisión quirúrgica.
Ejemplo 2 Gel de ácido hialurónico entrecruzado empleado como barrera antiadherente en ratas
La aptitud del gel de ácido hialurónico entrecruzado del Ejemplo 1 de prevenir o inhibir la formación de adherencias post-quirúrgicas se examinó usando un modelo de rata estandarizado de adhesión abdominal.
Los materiales de prueba empleados en el modelo fueron los siguientes:
Gel de ácido hialurónico, 8 paquetes sellados en forma individual, cada uno de los cuales contenía dos jeringas con los componentes separados para una sola aplicación de gel (o la mitad) (mezclado antes de la cirugía).
Los componentes húmedos y secos del equipo de ácido hialurónico en gel se mezclaron antes de usar una conexión para jeringas, a fin de airear y combinar los componentes a medida que pasaban de una jeringa a la otra. El gel mezclado se transfirió a una de las jeringas para la aplicación. En 3 de los animales, se aplicaron todos los contenidos de la jeringa al defecto de la pared abdominal (AWD, abdominal wall defect), recubriéndolo por completo y dejando un margen de 5 mm más, que sobrepasaba cada borde del defecto. En 5 de los animales sólo se aplicó la mitad del volumen del gel en el AWD de cada animal. En todos los animales se vertieron gotas de solución salina sobre la superficie expuesta del gel.
Se utilizaron unas ratas Sprague-Dawley hembra (225-249 gramos) en estos experimentos. Cada animal recibió un defecto quirúrgico de 2 x 1 cm sobre la superficie peritoneal de su pared abdominal derecha y un defecto con un tamaño similar en el ciego. Los animales se dividieron en dos grupos de tratamiento. En el primer grupo, el AWD se cubrió con una capa de gel de ácido hialurónico. Los animales incluidos en el segundo grupo sirvieron como controles, sin que se aplicara tratamiento a ninguno de los defectos. Se practicó suturaron las heridas de todos los animales y se les hizo el correspondiente vendaje.
Los detalles del modelo se describen en Surgery 117:663-9, 1995, cuyos contenidos se incorporan por referencia en la presente. Resumiendo, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (43 mg/kg intraperitoneal), se procedió a rasurarles el abdomen y a marcar una línea de incisión de 6 cm sobre la piel que se superponía sobre la línea alba, en la línea media ventral. La piel se preparó con solución de yodóforo, se enjuagó con alcohol isopopílico al 70% y se procedió a realizar la incisión. Con la pared muscular expuesta, se hizo una incisión de 5 cm en el músculo, a lo largo de la línea alba, hasta llegar a la cavidad peritoneal. La pared abdominal derecha se plegó hacia atrás y se expuso una superficie de 2 cm x 1 cm, retirando el peritoneo y algunas fibras musculares asociadas. El borde medio de este defecto se situaba paralelo a la incisión de la línea media, de la cual quedaba al costado, a un centímetro de distancia. Los contenidos del ciego se eliminaron extrayendo el material a modo de ordeñe del extremo terminal del ciego.
Se creó un defecto en el ciego frotando una gasa humedecida sobre la superficie del ciego, hasta pelar una superficie de 2 cm x 1 cm de la vaina serosa que cubre el ciego. Tanto la pared abdominal como el ciego se rasparon ligeramente con la hoja de un escalpelo No. 15 para promover una hemorragia petequial, luego se expusieron y se dejaron secar al aire durante 15 minutos. Para que no se secaran las áreas no defectuosas de la pared abdominal y del ciego, se las protegió colocando una gasa húmeda sobre ellas durante el período de secado.
El gel de ácido hialurónico preparado se aplicó rápidamente a través de la jeringa (sin aguja), sobre el defecto de la pared abdominal. Se extendió el gel sobre el área defectuosa, dejando que un margen de al menos 5 mm sobrepasara dicha área. La pared abdominal se cerró con una sutura de polipropileno 4/0 corrediza y la piel se cerró con una sutura absorbible 4/0 corrediza. Se procedió a vendar las ratas y a regresarlas a sus jaulas, después de que se recuperaron de la anestesia.
La presencia de formación de adherencias entre el ciego y la pared peritoneal se evaluó 7 días después de la cirugía. Los animales se sacrificaron inmediatamente antes del análisis. La piel y las capas musculares del abdomen se cortaron en forma lateral y distal con respecto al lugar de los defectos originales. El colgajo resultante en forma de U se levantó lentamente, para revelar las adherencias, si es que las hubo. Después de observar cuidadosamente y separar cualquier adherencia extraña (es decir, grasa retroperitoneal, intestino, epiplón, etc.), se colocaron dos grandes presillas de sutura de seda en el extremo terminal del ciego. Esto permitió que el ciego se uniera a un medidor de deformación, instalado sobre el tornillo regulador de un tensiómetro. El borde caudal del colgajo con forma de U se aseguró en una abrazadera del tipo "pin", de manera tal que la pared peritoneal estuviera aproximadamente a 40-45º del plano horizontal. A medida que se hacía avanzar el tornillo regulador a razón de 8,8 cm/minuto, el ciego se desprendía del defecto peritoneal. La fuerza requerida para retirar el ciego se graficó en función del tiempo en un registrador gráfico en coordenadas cartesianas calibrado. Después de separar las dos superficies defectuosas, se midieron con un calibre el largo y el ancho del área peritoneal comprometida en la adherencia.
Los siguientes valores se calcularon para cada animal que tenía una adherencia: superficie de la adherencia, porcentaje de formación completa de adherencias, máxima resistencia hallada durante la separación, ancho máximo de la adherencia, resistencia promedio de la separación, trabajo para separar y valor de trabajo normalizado. El valor de trabajo normalizado se calculó porque el trabajo para separar cada adherencia se relaciona con la superficie de adherencia. Por lo tanto, cada valor de trabajo se normalizó al trabajo que se habría requerido si toda la superficie hubiera estado comprometida en la adherencia, dividiendo el trabajo real, por el porcentaje real de superficie comprometida.
Para calcular el trabajo y el trabajo normalizado, se midió el área de cada curva de fuerza-tiempo en el registrador gráfico en coordenadas cartesianas con un planímetro, multiplicada por un factor que convierte la altura de la curva en fuerza en gramos y dividida por la longitud de la curva para obtener un valor de la fuerza promedio en gramos para cada adherencia. El trabajo para jalar de la adherencia se calculó usando la fórmula W = F \cdot d, donde W = trabajo, F = fuerza promedio y d = largo medido de la superficie peritoneal comprometida en la adherencia. Luego, el trabajo normalizado se calculó como el trabajo, W, dividido por el porcentaje de formación completa de adherencia. Cuando se informaron, las fuerzas se convirtieron de gramos a Newtons (N), usando la aceleración debida a la gravedad.
Los resultados se resumen en la Tabla 1.
TABLA 1
Incidencia de la formación de adherencias a los 7 días, entre una herida de la pared abdominal y un defecto en el ciego en la rata, después de la aplicación de un material basado en ácido hialurónico absorbible (ácido hialurónico).
1
Con el gel de ácido hialurónico, 2 de 8 animales tratados desarrollaron adherencias; uno en el grupo con la dosis completa y uno en el grupo con la mitad de la dosis. Una de estas adherencias sólo comprometió el 4% de la superficie de la herida y se consideró una adherencia extremadamente menor (Tabla 1).
En contraposición a los animales tratados, todos los animales que no recibieron tratamiento desarrollaron adherencias (Tabla 1). Todos los animales de control desarrollaron fuertes adherencias 1:1 con un valor de trabajo normalizado medio de 1,61 + 0,74 N-cm, una superficie media de 1,29 cm^{2} y una resistencia máxima promedio de 1,07 N. Estas adherencias comprometieron una media del 42% de la superficie de la herida y requirieron una media de 0,83 N cm para separarse.
Se entenderá que pueden realizarse varias modificaciones a las realizaciones que se describen en la presente. Por lo tanto, la descripción anterior no debe interpretarse como limitativa, sino como simples ejemplos de las realizaciones preferidas. Los expertos en la técnica vislumbrarán otras modificaciones que quedan comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (37)

1. Un método para fabricar una barrera antiadherente que comprende:
liofilizar una solución que incluye ácido hialurónico para formar una espuma;
hacer reaccionar la espuma con un agente de entrecruzamiento para formar una espuma entrecruzada;
y mezclar la espuma entrecruzada con una solución acuosa que contiene ácido hialurónico para formar una barrera antiadherente.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de la solución que incluye ácido hialurónico varía desde 0,5 hasta 4,0% en peso de ácido hialurónico.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que durante la etapa de liofilización, la solución que incluye el ácido hialurónico se congela a una temperatura de -94 a -130ºC.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución que incluye el ácido hialurónico se liofiliza a menos de 50 x 10^{-3} Torr y -10ºC.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de entrecruzamiento se selecciona del grupo que consiste en di-epóxidos, epóxidos polifuncionales, diisocianatos, poli-isocianatos, alcoholes polihídricos, carbodiimidas hidrosolubles, diaminoalcanos, diaminas, ácidos policarboxílicos, haluros diácidos y dimetilolurea.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente de entrecruzamiento es un haluro diácido.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el haluro diácido es cloruro de diglicolilo.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que una solución de agente de entrecruzamiento contiene entre 10 y 80% en peso del agente de entrecruzamiento.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción de espuma al agente de entrecruzamiento varía entre 3,0 a 100 gramos de espuma/gramo de agente de entrecruzamiento.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que contiene el ácido hialurónico, contiene desde 0,5 hasta 4,0% en peso de ácido hialurónico.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción de la espuma entrecruzada a la solución acuosa que contiene el ácido hialurónico varía desde 0,2 hasta 1,0 gramos de espuma entrecruzada/ml de solución acuosa que contiene el ácido hialurónico.
12. Una barrera antiadherente que es un gel producido combinando una espuma de ácido hialurónico liofilizado y posteriormente entrecruzado, con una solución acuosa que comprende ácido hialurónico.
13. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la espuma entrecruzada se entrecruza con un haluro diácido.
14. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el haluro diácido es cloruro de diglicolilo.
15. Una composición que comprende una barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, que además incluye un agente medicinal.
17. Una barrera antiadherente producida de acuerdo con el método de la reivindicación 1.
18. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la solución que incluye el ácido hialurónico contiene entre 0,5 y 4,0% en peso de ácido hialurónico.
19. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el agente de entrecruzamiento es un haluro diácido.
20. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el haluro diácido es cloruro de diglicolilo.
\newpage
21. Una composición que comprende una barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. La composición de acuerdo con la reivindicación 21, que además incluye un agente medicinal.
23. El uso de una espuma de ácido hialurónico liofilizada y posteriormente entrecruzada y una solución acuosa que comprende ácido hialurónico, en la fabricación de una barrera antiadherente útil en la prevención o inhibición de la formación de adherencias en el sitio de una herida.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la espuma entrecruzada se entrecruza con cloruro de diglicolilo.
25. El uso de una espuma de ácido hialurónico liofilizado y posteriormente entrecruzado y una solución acuosa que comprende ácido hialurónico en la fabricación de una barrera antiadherente que resulta de utilidad para promover la cicatrización de una herida.
26. Un equipo de dos partes que comprende:
una primera parte que incluye una espuma de ácido hialurónico liofilizado y posteriormente entrecruzado; y
una segunda parte que incluye una solución, que incluye ácido hialurónico.
27. El equipo de acuerdo con la reivindicación 26, en la que la espuma de ácido hialurónico entrecruzado se entrecruza con un haluro diácido.
28. El equipo de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el haluro diácido es cloruro de diglicolilo.
29. El equipo de acuerdo con la reivindicación 26, que incluye, además, medios para combinar la espuma de ácido hialurónico entrecruzado y la solución que incluye el ácido hialurónico.
30. El equipo de acuerdo con la reivindicación 26, que además incluye un agente medicinal.
31. Una barrera antiadherente que comprende una espuma de ácido hialurónico liofilizado, un agente de entrecruzamiento y una solución acuosa que contiene ácido hialurónico.
32. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 31, en la que el agente de entrecruzamiento se selecciona del grupo que consiste en di-epóxidos, epóxidos polifuncionales, diisocianatos, poliisocianatos, alcoholes polihídricos, carbodiimidas hidrosolubles, diaminoalcanos, diaminas, ácidos policarboxílicos, haluros diácidos y dimetilolurea.
33. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 32, en la que el agente de entrecruzamiento es un haluro diácido.
34. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 33, en la que el haluro diácido es cloruro de diglicolilo.
35. La barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 31, en la que la solución que contiene ácido hialurónico contiene desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 4,0% en peso de ácido hialurónico.
36. Una composición que comprende una barrera antiadherente de acuerdo con la reivindicación 31 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. La composición de acuerdo con la reivindicación 36, que incluye, además, un agente medicinal.
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