CN108853569B - 一种共价交联透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法 - Google Patents

一种共价交联透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种共价交联形成的透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法，属于组织工程和医用材料领域。该方法以透明质酸为原料配制成透明质酸水溶液，以1,4‑丁二醇二缩水甘油醚、或乙二醇二缩水甘油醚、或聚乙二醇二缩水甘油醚(n＝10，分子量为500)为交联剂，利用冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸通过共价键发生化学交联，制得共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于纯化水中，共价交联的气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。本发明制备的共价交联的透明质酸气凝胶有良好的吸液性能，而且能快速吸水溶胀成共价交联的透明质酸水凝胶，而且共价交联的气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶具有良好的稳定性和抗酶降解性能。在组织工程和医用材料领域具有良好的应用前景。

Description

一种共价交联透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法
技术领域：
本发明属于组织工程和医用材料领域，具体涉及一种共价交联形成的透明质酸气凝胶及其水凝胶以及制备方法。
背景技术：
水凝胶是交联的亲水性的聚合物三维网状结构，而其除去水分后聚合物网络结构保持不变所得的产物为气凝胶。气凝胶具有水凝胶不具备的性质，如高孔隙率、高比表面积、低密度、较高的稳定性、便于运输、储存和使用。
通过高分子链之间物理相互作用、而非共价键交联形成的水凝胶称为物理水凝胶，其特点是物理性能较差而且随着溶剂增多逐渐溶解；而化学水凝胶是通过共价键交联形成的网络结构，不溶于任何有机溶剂和水溶液。可以通过溶解实验和流变学频率扫描实验区分这两类水凝胶。
共价交联的水凝胶能在水中高度溶胀，具有良好的生物相容性和水渗透性，在组织工程和医用材料领域展现出很好的应用前景，如应用于药物缓控释载体和组织工程。同时由于共价交联的水凝胶具有优良的生物学特性和物理性质，还可应用于整容外科、外科封闭剂与粘合剂以及用于创伤敷料促进创面愈合。因此，共价交联的水凝胶的研发一直备受国内外学者们的关注。
透明质酸(Hyaluronic acid,HA)是一种天然直链阴离子大分子多糖，为非硫酸化的线性糖胺聚糖，由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位组成，其中单糖间由β-1,3-糖苷键相连，而双糖单位之间则由β-1,4-糖苷键相连。透明质酸广泛存在于人体组织和器官中，具有生物降解性、无免疫性和无细胞毒性等特性，但透明质酸易被体内的透明质酸酶降解。通过化学交联形成的共价交联的透明质酸水凝胶可以延长其体内的居留时间就显示出了它的优越性。2003年，Q-Med AB公司生产的
Figure GDA0003040701500000011
产品获美国FDA批准作为透明质酸玻尿酸类面部注射填充剂正式进入美国市场；2005年，
Figure GDA0003040701500000012
成为国内首个获CFDA批准的注射用修饰透明质酸凝胶。迄今为止，美国FDA已经批准了
Figure GDA0003040701500000013
等透明质酸凝胶上市。
同时，也有国内外专利和文献公开了对化学交联的透明质酸水凝胶的研究结果。制备化学交联的透明质酸水凝胶最常用的交联剂有缩水甘油醚、二乙烯基砜、碳二亚胺、醛类、京尼平、聚乙二醇等。其中采用1,4-丁二醇二缩水甘油醚的，如USP5827937用1,4-丁二醇二缩水甘油醚作为交联剂与透明质酸发生交联反应，但该反应需要在40℃时活化4h，然后稀释至0.5～1％，再经过减压蒸馏过程才能得到透明质酸水凝胶(干胶)，此方法的制备工艺较为复杂，且反应温度较高，容易造成透明质酸高分子链断裂。WO8600079也是利用1,4-丁二醇二缩水甘油醚作为交联剂制备透明质酸水凝胶，该反应是在50℃条件下进行交联，反应温度较高，容易造成透明质酸链断裂和降解。CN101502677是将缩水甘油醚和透明质酸在氢氧化钠溶液中混合，于40℃～80℃保温2h～8h，制得水不溶性水凝胶。在反应过程中，透明质酸会因为强碱的溶液中水解作用而劣化，而交联剂BDDE在碱性条件下具有热不稳定性，高温分解的BDDE对于水凝胶的生物相容性影响巨大。而且，强碱性的产物需要进一步中和处理才能作为生物相容的材料使用。
采用二乙烯基砜(如专利CN102813961A)、碳二亚胺(如专利CN1893989A)、醛类(如专利CN101062017)作为交联剂的制备的水凝胶分别出现了交联效果不均一、稳定性差和交联程度不均匀、以及戊二醛毒性较大，制得的透明质酸纳米微粒的生物相容性不高，且容易出现植入物钙化等不良反应。
目前，尚未见共价交联的透明质酸气凝胶及其制备方法的报道。
虽然共价交联的水凝胶在组织工程和医用材料领域的应用取得了巨大的进展，但是，由于原材料上的缺陷、制备工艺复杂与性能上的不足限制了其在组织工程和医用材料领域的广泛应用。所以发展在温和条件下不使用有毒试剂且性能优异的共价交联的水凝胶仍然面临着挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的共价交联的透明质酸气凝胶直接作为外科敷料、或加入生理盐水后成为共价交联的透明质酸水凝胶作为外科封闭剂、组织填充剂和药物载体。在非碱性(18.2MΩ兆欧超纯水中)、冷冻干燥的环境下进行交联反应，获得优异性能的交联透明质酸气凝胶及其水凝胶。
本发明所采取的技术方案是：
(1)用超纯水(18.2MΩ兆欧)将透明质酸作为原料配制成透明质酸溶液，静置消泡。
(2)将交联剂加到透明质酸溶液中，充分振荡混合均匀后，将其倒入培养皿中立即进行冷冻干燥，制得共价交联的透明质酸气凝胶。
(3)将共价交联的透明质酸气凝胶浸泡于溶剂中，共价交联的气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。
优选的，透明质酸的分子量为3.5×105～1.5×106Da。
优选的，上述透明质酸水溶液中透明质酸的浓度为0.5％～4％(w/v)。
优选的，上述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，如式1所示。
Figure GDA0003040701500000031
优选的，上述交联剂为乙二醇二缩水甘油醚(GDGE)，如式2所示。
Figure GDA0003040701500000032
优选的，上述交联剂为聚乙二醇二缩水甘油醚(n＝10，分子量为500)(PEG500)，如式3所示。
Figure GDA0003040701500000033
优选的，上述交联剂在透明质酸溶液的浓度为：0.1％～1％(v/v)。
本发明选用含有二缩水甘油醚基团的交联剂(BDDE、或GDGE、或PEG500)与硫酸软骨素、海藻酸和透明质酸三种多糖分别进行冷冻干燥实验。惊讶的发现，硫酸软骨素和海藻酸这两种多糖不能与含有二缩水甘油醚基团的交联剂在冻干条件下发生化学交联反应得到共价交联的气凝胶及其水凝胶，而透明质酸可以与含有二缩水甘油醚基团的交联剂在冻干条件下发生化学交联反应得到共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于超纯水或生理盐水中，共价交联的透明质酸气凝胶吸水溶胀成共价交联的透明质酸水凝胶。
本发明与现有的技术相比，具有以下优点与有益效果：本发明首次利用冷冻干燥技术促使含有二缩水甘油醚的交联剂与透明质酸在中性条件下进行共价交联，而相同的反应体系在常温下(28℃)静置72小时并不能形成共价交联的水凝胶。其中，二缩水甘油醚中的环氧乙烷基团在冷冻干燥和中性条件下与透明质酸上的羟基发生开环反应，通过生成醚键而形成共价交联的透明质酸气凝胶。这样的气凝胶可直接作为新型的外科敷料用于临床。将共价交联的透明质酸气凝胶浸泡于纯化水中，共价交联的气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。本发明方法使用的交联剂相对安全(此类交联剂已用于美国FDA批准上市的同类别的产品中，如，
Figure GDA0003040701500000041
)，制备工艺简单易行，生产成本较低。
本发明制备的是共价交联的透明质酸气凝胶及其水凝胶，可以减缓透明质酸在体内的降解，延长其在体内的滞留时间。经冷冻干燥一步得到的共价交联气凝胶可直接作为外科敷料应用，同时由于除去了水溶剂，更易于保存和在常温下更稳定；由此得到的水凝胶可作为细胞支架，为细胞的增殖和定向分化等生理活动提供场所和适宜的条件；同时还可以为正在痊愈的伤口创造一个较湿润密闭环境，使伤口以更快的速度痊愈。本发明制备的共价交联的透明质酸水凝胶生物相容性好、结构稳定，这对研制结构稳定、性能优异、生物相容性好的细胞支架和医用伤口敷料具有重要意义。
由于本发明的交联透明质酸在不需要加入NaOH等强碱性物质，在中性条件下反应，反应完成后不需要进行除去NaOH碱性物质的步骤，节省了操作步骤，降低了生产成本。也避免了NaOH等物质的残留给后续植入人体带来的不良反应。
附图说明
图1为实施例9、10、11、12制备的共价交联的透明质酸水凝胶的形态。
图2为实施例45、46、47、48制备的共价交联的透明质酸水凝胶的形态。
图3为实施例1～12制备的共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的降解时间。
图4为实施例13～24制备的共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的降解时间。
图5为“4.0％HA35+0.1％BDDE”样品的时间扫描。
图6为实施例9制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图7为实施例9制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图8为“4.0％HA35+0.2％BDDE”样品的时间扫描。
图9为实施例10制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图10为实施例10制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图11为“4.0％HA35+0.4％BDDE”样品的时间扫描。
图12为实施例11制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图13为实施例11制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图14为“4.0％HA35+1.0％BDDE”样品的时间扫描。
图15为实施例12制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图16为实施例12制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图17为“4.0％HA35+0.1％GDGE”样品的时间扫描。
图18为实施例21制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图19为实施例21制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图20为“4.0％HA35+0.2％GDGE”样品的时间扫描。
图21为实施例22制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图22为实施例22制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图23为“4.0％HA35+0.4％GDGE”样品的时间扫描。
图24为实施例23制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图25为实施例23制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图26为“4.0％HA35+1.0％GDGE”样品的时间扫描。
图27为实施例24制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图28为实施例24制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图29为“4.0％HA35+0.1％PEG500”样品的时间扫描。
图30为实施例33制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图31为实施例33制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图32为“4.0％HA35+0.2％PEG500”样品的时间扫描。
图33为实施例34制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图34为实施例34制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图35为“4.0％HA35+0.4％PEG500”样品的时间扫描。
图36为实施例35制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图37为实施例35制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图38为“4.0％HA35+1.0％PEG500”样品的时间扫描。
图39为实施例36制备的共价交联的透明质酸水凝胶的频率扫描。
图40为实施例36制备的共价交联的透明质酸水凝胶的应变扫描。
图41为共价交联的透明质酸水凝胶在血浆中的降解时间。
图42为D-葡萄糖醛酸标准溶液及回归方程。
图43为共价交联的透明质酸水凝胶在体外的酶降解时间(透明质酸分子量为3.5×105Da，透明质酸浓度为4％(w/v))。
图44为共价交联的透明质酸水凝胶在体外的酶降解时间(透明质酸分子量为1.5×106Da，透明质酸浓度为1.5％(w/v))。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案以及有益效果更加清楚明显，以下对发明中的实施例进行详细的描述。
实施例1：
称取透明质酸(透明质酸分子量为3.5×105Da)(0.25g)溶于超纯水中(25mL)，得到1％透明质酸水溶液(w/v)(pH7.1)，在室温下摇摆机振荡过夜，使其完全溶解，并静置消泡；加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(0.025mL，交联剂浓度为0.1％(v/v))，混匀后倒入直径为7.0cm的培养皿中，立即进行冷冻干燥。冷冻干燥步骤为先将培养皿放入冻干机中进行预冻到-40℃，然后在一定真空度下程序升温同时保持样品冷冻状态得到交联的气凝胶(共72h)；将共价交联的透明质酸气凝胶浸泡于缓冲液或纯化水中，共价交联的透明质酸气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。
作为对照，在冷冻干燥的同时，相同的透明质酸和交联剂溶液在室温放置与冷冻干燥相同的时间，样品仍为流动的溶液。
使用实施例1相同的条件和步骤，硫酸软骨素和海藻酸溶液分别与交联剂经冷冻干燥得到固体物质，易溶于水，说明不能形共价交联的结构。
实施例2-72的步骤与实施例1相同，在透明质酸分子量、浓度以及交联剂的种类和浓度与实施例1不同。实施例1～72的反应参数，如下表1所示。
表1反应参数
Figure GDA0003040701500000061
Figure GDA0003040701500000071
Figure GDA0003040701500000081
Figure GDA0003040701500000091
根据表1中实施例2-72的透明质酸与交联剂的配方和反应系统进行a.冷冻干燥72h和b.室温静置72h的比较实验，结果显示，室温静置72h不能形成共价交联的产品。
实施例73.透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的降解实验
通过研究共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的稳定性，从而对制备的共价交联的透明质酸水凝胶进行初步筛选。
1.取实施例1～72所制备的共价交联的透明质酸气凝胶，分别将其切为0.5cm×0.5cm大小。
2.将共价交联的透明质酸气凝胶浸泡在3mL PBS缓冲溶液中，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。
3.在室温下进行PBS缓冲溶液的降解实验，将共价交联的透明质酸水凝胶放置在PBS缓冲溶液中，每隔一天称重一次，直至水凝胶完全降解，并每隔一天更换一次PBS缓冲溶液。重复实验三次。
实验结果如图3～4所示。无论透明质酸的分子量是3.5×105Da还是1.5×106Da，当透明质酸的浓度增大时，水凝胶的抗降解能力越强。其中分子量为3.5×105Da的透明质酸分别与不同交联剂和不同交联剂量在冻干条件下发生化学交联反应，得到共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于PBS中，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶，此水凝胶的降解速率：1.0％HA＞2.0％HA＞4.0％HA。另外分子量为1.5×106Da的透明质酸分别与不同的交联剂和不同交联剂量在冻干条件下发生化学交联反应，得到共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于PBS中，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶，此水凝胶的降解速率：0.5％HA＞1.0％HA＞1.5％HA。由图3～4可知，分子量为3.5×105Da、浓度为4％的HA与不同交联剂和不同交联剂量在冻干条件下发生化学交联反应，得到共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于PBS缓冲溶液中，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到的共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的降解时间最长；而分子量为1.5×106Da、浓度为1.5％的HA与不同交联剂和不同交联剂量在冻干条件下发生化学交联反应，得到共价交联的透明质酸气凝胶，将其浸泡于PBS缓冲溶液中，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到的共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液中的降解时间最长。
实施例74气凝胶的吸液性实验
检测分子量为1.5×106Da、浓度为1.5％的透明质酸与不同交联剂和不同交联剂量冻干得到的共价交联的透明质酸气凝胶的吸液性能，同时检测分子量为3.5×105Da、浓度为4.0％的透明质酸与不同交联剂和不同交联剂量冻干得到的共价交联的透明质酸气凝胶的吸液性能。
1.取实施例9～12、21～24、33～36、45～48、57～60、69～72所制备的共价交联的透明质酸气凝胶，分别将其切为0.5cm×0.5cm大小，在室温干燥状态下称取质量为W0(g)。将待测样品放入培养皿中，称取质量并记录为Wd(g)。
2.向盛放共价交联的透明质酸气凝胶的培养皿中加入过量的PBS缓冲溶液，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶。
3.用滤纸和一次性吸管吸净培养皿和附着在水凝胶表面的PBS缓冲溶液，称取质量并记录为Ws(g)，并再向培养皿中加入过量的PBS缓冲溶液。每10min称取质量一次，并向培养皿中加入过量的PBS缓冲溶液，直到水凝胶的质量保持恒定不变为止。重复实验三次。
4.利用公式1计算各个气凝胶的吸液性：
吸液性＝(Ws-Wd)/Wd(公式1)
其中Ws为水凝胶的重量；
Wd为气凝胶的重量。
实验结果如下表2所示。
表2共价交联的气凝胶的吸液性
Figure GDA0003040701500000101
Figure GDA0003040701500000111
吸液性:每1g共价交联的透明质酸气凝胶吸收的液体质量(g)
实验结果表明，所有共价交联的透明质酸气凝胶均在10min内完全吸液溶胀成共价交联的透明质酸水凝胶。从表2数据可以看出，共价交联的透明质酸气凝胶的吸液质量是气凝胶本身的22～45倍，说明共价交联的透明质酸气凝胶具有良好的吸液能力。
实施例75.透明质酸水凝胶的流变学实验
流变学研究为分析粘弹性材料结构与性能的有效工具。在对水凝胶的研究时，通过对水凝胶的形成时间、频率和应变扫描，得出其储存模量(G’,Storage modulus)与损失模量(G”,Loss modulus)变化曲线，来表征水凝胶的性质。
流变学测试中参数设置为，扫描模式：振荡；转子：PP25,gap 1mm；取点频率：1/20s；测试温度：20℃。
Time sweep(时间扫描)：频率(f)为1Hz，应变(Strain)为1％，恒定时间取点；
Frequency sweep(频率扫描)：频率(f)为10～0.01Hz，应变(Strain)为1％，共取19个点，No time Setting；
Strain sweep(应变扫描)：频率(f)为1Hz，应变(Strain)为0.1％～100％，
共取19个点，No time Setting。
实验样品分组如表3所示。
表3实验样品参数
Figure GDA0003040701500000121
a.冷冻干燥后加水；b.室温静置72h。
通过图5的时间扫描可以知道：“4.0％HA35+0.1％BDDE”样品的G’均小于G”，说明此样品不是水凝胶。图6的频率扫描可以发现G’均大于G”，可以证明实施例9制备的透明质酸水凝胶是化学交联的水凝胶。图5和图6说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。图7的应变扫描说明在固定频率和温度的情况下，当剪切力逐渐增大，实施例9制备的共价交联的透明质酸水凝胶的储存模量发生改变，开始下降；说明在这个应变之下，水凝胶的网络结构已经开始破坏。当G’小于G”时，说明水凝胶的网络结构彻底破坏，表明此水凝胶的粘弹性一般。
通过图8、11、14的时间扫描可以知道：“4.0％HA35+0.2％BDDE”、“4.0％HA35+0.4％BDDE”、“4.0％HA35+1.0％BDDE”样品的G’均小于G”，说明此样品不是水凝胶。图9、12、15的频率扫描可以发现G’均大于G”，可以证明实施例10、11、12制备的透明质酸水凝胶是化学交联的水凝胶。图8和图9说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。图11和图12说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。图14和图15说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。图10的应变扫描表明实施例10制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图13的应变扫描表明实施例11制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图16的应变扫描表明实施例12制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。
通过图17、20、23、26的时间扫描可以知道：“4.0％HA35+0.1％GDGE”、“4.0％HA35+0.2％GDGE”、“4.0％HA35+0.4％GDGE”、“4.0％HA35+1.0％GDGE”样品的G’均小于G”，说明此样品不是水凝胶。图18、21、24、27的频率扫描可以发现G’均大于G”，可以证明实施例21、22、23、24制备的透明质酸水凝胶是化学交联的水凝胶。图17和图18、图20和图21、图23和图24、图26和图27说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。
图19的应变扫描说明在固定频率和温度的情况下，当剪切力逐渐增大，实施例21制备的共价交联的透明质酸水凝胶的储存模量发生改变，开始下降；说明在这个应变之下，水凝胶的网络结构已经开始破坏。当G’小于G”时，说明水凝胶的网络结构彻底破坏，表明此水凝胶的粘弹性一般。图22的应变扫描表明实施例22制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图25的应变扫描表明实施例23制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图28的应变扫描说明在固定频率和温度的情况下，当剪切力逐渐增大，实施例24制备的共价交联的透明质酸水凝胶的储存模量发生改变，开始下降；说明在这个应变之下，水凝胶的网络结构已经开始破坏。当G’小于G”时，说明水凝胶的网络结构彻底破坏，表明此水凝胶的粘弹性一般。
通过图29、32、35、38的时间扫描可以知道：“4.0％HA35+0.1％PEG500”、“4.0％HA35+0.2％PEG500”、“4.0％HA35+0.4％PEG500”、“4.0％HA35+1.0％PEG500”样品的G’均小于G”，说明此样品不是水凝胶。图30、33、36、39的频率扫描可以发现G’均大于G”，可以证明实施例33、34、35、36制备的透明质酸水凝胶是化学交联的水凝胶。图29和图30、图32和图33、图35和图36、图38和图39分别说明本发明是通过冷冻干燥技术促使交联剂与透明质酸发生化学交联。图31的应变扫描表明实施例33制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图34的应变扫描表明实施例34制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图37的应变扫描表明实施例35制备的共价交联的透明质酸水凝胶具有优异的粘弹性。图40的应变扫描说明在固定频率和温度的情况下，当剪切力逐渐增大，实施例36制备的共价交联的透明质酸水凝胶的储存模量发生改变，开始下降；说明在这个应变之下，水凝胶的网络结构已经开始破坏。当G’小于G”时，说明水凝胶的网络结构彻底破坏，表明此水凝胶的粘弹性一般。
根据表2中使用1.5×106Da、浓度为1.5％的透明质酸与不同交联剂和不同交联剂量的配方和反应系统也进行了a.冷冻干燥后加水和b.室温静置72h的比较实验和流变学研究，结果也证明冷冻干燥促进共价交联的产品形成而室温静置72h不能形成共价交联的产品。
实施例76透明质酸水凝胶在血浆中的降解实验
分别取实施例9～12、21～24、33～36、45～48、57～60、69～72所制备的共价交联的透明质酸气凝胶，分别将其切为0.5cm×0.5cm大小，并将其浸泡在3mL PBS缓冲溶液中静置30min，共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶，用滤纸和一次性吸管吸净培养皿和附着在水凝胶表面的PBS缓冲溶液，称取水凝胶质量并记录为W0(g)，接着将水凝胶完全浸泡在血浆中，并将其放在37℃生化培养箱中静置。每隔8h称取质量一次，称取质量并记录为Wt(g)，直至水凝胶完全降解。重复实验三次。
实验结果如图41所示，通过检测共价交联的透明质酸水凝胶在血浆中的降解性，从而判断分析其在血浆中的稳定性。其中实施例45制备的的共价交联的透明质酸水凝胶(样品名称为HA150-B-3-1)在152h完全降解；实施例33制备的共价交联的透明质酸水凝胶(样品名称为HA35-P500-4-1)和实施例21制备的共价交联的透明质酸水凝胶(样品名称为HA35-G-4-1)均在144h完全降解；这说明制得的共价交联的透明质酸水凝胶在血浆中具有良好的稳定性。
实施例77透明质酸水凝胶的体外酶降解实验
1.D-葡萄糖醛酸标准曲线的制作：制备1.5mg/mL D-葡萄糖醛酸液，然后取0.5mL加水稀释至50mL制备D-葡萄糖醛酸标准溶液。用此标准溶液分别稀释至不同浓度，浓度分别为0.0015、0.0045、0.0075、0.0105、0.0150mg/mL。取60uL待测液于离心管中，并放入冰水浴中。分别向每管中缓慢加入0.025mol/L的硼砂硫酸溶液300uL，加毕后混匀。然后将离心管放入100℃水浴中加热15min，取出放入冰水浴中，待其冷却至室温。各管均加入12uL咔唑乙醇溶液，加毕后混匀，将离心管放入100℃水浴中加热15min，取出后冷却至室温。用酶标仪检测在530nm处的吸光度。根据测得的吸光度和已知的D-葡萄糖醛酸溶液的浓度作D-葡萄糖醛酸的标准曲线。
D-葡萄糖醛酸的标准曲线如图42所示。
2.分别取实施例9～12、21～24、33～36、45～48、57～60、69～72所制备的共价交联的透明质酸气凝胶和未加交联剂并冻干后的透明质酸样品作对照品，实验样品分组如表4所示。然后分别将其切为0.5cm×0.5cm大小，并将其浸泡在3mL PBS缓冲溶液中静置30min；共价交联的透明质酸气凝胶吸液溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶，而未加交联剂并冻干后的透明质酸样品也吸液溶胀，用滤纸和一次性吸管吸净附着在共价交联的透明质酸水凝胶表面的PBS缓冲溶液和未加交联剂并冻干后的透明质酸样品表面的PBS缓冲溶液。将共价交联的透明质酸水凝胶和未加交联剂并冻干后的透明质酸样品浸泡在3mL的透明质酸酶溶液(10U/mL)中，37℃进行酶降解实验。以样品放入透明质酸酶溶液的时间为起始时间，每24h取60uL上清液作为待测液，并补充60uL新鲜的透明质酸酶溶液(10U/mL)；取60uL待测液于离心管中，并放入冰水浴中。分别向每管中缓慢加入0.025mol/L的硼砂硫酸溶液300uL，加毕后混匀。然后将离心管放入100℃水浴中加热15min，取出放入冰水浴中，待其冷却至室温。各管均加入12uL咔唑乙醇溶液，加毕后混匀，将离心管放入100℃水浴中加热15min，取出后冷却至室温。用酶标仪检测在530nm处的吸光度。依据D-葡萄糖醛酸标准曲线计算共价交联的透明质酸水凝胶的降解百分率。
表4实验样品及具体配方
Figure GDA0003040701500000151
Figure GDA0003040701500000161
实验结果如图43和图44所示。通过化学交联反应制得的水凝胶的抗酶降解性能远远好于非交联的透明质酸样品的抗酶解性能；而且当透明质酸的分子量和浓度相同时，采用不同交联剂和不同交联剂量所制备的共价交联的透明质酸水凝胶在体外的酶降解时间一样。
通过共价交联的透明质酸水凝胶在PBS缓冲溶液、血浆和透明质酸酶溶液中的降解实验以及共价交联的透明质酸水凝胶的流变学实验，可以得出下述结论：本发明制备的共价交联的透明质酸水凝胶是在冷冻干燥条件下发生化学交联反应的，而且制得的水凝胶具有良好的稳定性和抗酶降解性能。在组织工程和医用材料领域具有良好的应用前景。

Claims (8)

1.一种共价交联的透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：在透明质酸溶液中加入交联剂制得交联反应体系，立即将交联反应体系在冷冻干燥环境下进行交联反应，制得共价交联的透明质酸气凝胶，将所得透明质酸气凝胶吸水溶胀得到共价交联的透明质酸水凝胶，所述交联反应体系的pH为6-8，所述交联剂为二缩水甘油醚类交联剂，所述二缩水甘油醚类交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或n＝10，分子量为500的乙二醇二缩水甘油醚。
2.权利要求1所述的制备方法，所述交联剂浓度为0.1％～1％(v/v)。
3.权利要求1所述的制备方法，在pH为7的中性条件下反应。
4.权利要求1所述的制备方法，所述的透明质酸的分子量为3.5×105～1.5×106Da。
5.权利要求1所述的制备方法，所述的透明质酸溶液浓度为0.5％～4％(w/v)。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述的制备方法制得的共价交联透明质酸水凝胶。
7.权利要求6所述的水凝胶在制备细胞工程、组织工程学、或药物载体材料方面的用途。
8.权利要求6所述的水凝胶在制备外科整容用材料的用途。
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