CN112851988B - 一种透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸钠凝胶的制备方法,属于高分子材料制备技术领域。本发明所述制备方法包括溶解、交联反应、调节pH、溶胀、二次过筛以及灌装灭菌等步骤,方法简便,利于产业化生产。由本发明技术方案所制备的透明质酸钠凝胶,交联剂残留少,安全性能高。除此之外,还具备细腻,粘弹性佳,抗酶解性能高,生物相容性好等优点。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料制备技术领域,具体涉及一种透明质酸钠凝胶的制备方法。
背景技术
透明质酸,又叫玻璃酸、玻尿酸,是一种天然多糖结构,广泛存在于动物细胞间质中,是肌肤水嫩的重要基础物质,具有强大的吸水性及特殊的保水作用,是目前发现的自然界中保湿性最好的物质,被称为理想的天然保湿因子。自1950年发现透明质酸至今,其广泛应用于医疗、美容领域,其具有良好的保湿作用和一定的粘弹性,生物相容性好,在体内可完全降解吸收,既能够起到支撑面部皱纹,又能够保持肌肤水嫩,在美容行业被广泛应用于塑性、面部填充等项目中,目前市售产品,如乔雅登、爱美客、瑞蓝等,主要成分均为透明质酸。
为了制备合适交联度的透明质酸钠(HHA)凝胶,通常会加入较多剂量的交联剂进行交联反应,然后将交联后凝胶用缓冲液或者纯化水洗涤溶胀,以此降低凝胶内交联剂残留,最终再将凝胶过筛或均质机均质制备出合适粒径大小的交联透明质酸钠凝胶。但交联形成的更为稳固三维网状立体结构中会包埋未反应的交联剂,简单的透析很难将其去除干净且透析周期长、工业生产中能耗较高,这类凝胶注入人体后很可能会引起迟发性过敏反应。
专利CN103146003A表明,BDDE在碱性条件下热不稳定性,高温分解的BDDE对于交联产品的生物相容性影响巨大,致使高温条件下反应的产品超过一定的时间会颜色逐渐发绿并最终变黄,且较未发黄的样品生物相容性更差。但是该专利采用二次交联,低温交联后采用高温二次交联,想要以此去除残留BDDE,但该工艺不但增加了交联工艺的复杂性,同时短时间高温仍会产生有机反应副产物,增加了后续透析难度。专利CN101724164A中,使用10-30℃条件下的低温交联,然后不经纯化步骤,直接获得所谓交联剂含量低、生物相容性高且可供动物体应用的交联透明质酸,但是其交联剂残留很难低至安全限内。专利CN110396204A为制得低交联剂残留、高粘性的交联透明质酸钠凝胶,采用高温水浴交联,而后经缓冲液(即纯化水)溶胀,均质后用二甲基亚砜洗涤,去除交联剂,而后用纯化水洗涤,去除DMSO,该发明虽然降低了交联剂的残留,但是增加了二甲基亚砜的洗涤步骤,使制备工艺更加复杂,增加了后续的洗涤程序,不利于产业化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明提供一种透明质酸钠凝胶的制备方法,可降低BDDE使用量与残留量,同时提高透明质酸钠的含量和抗酶解性。
本发明技术方案如下:
一种透明质酸钠凝胶的制备方法,步骤如下:
(1)溶解
向0.5-3wt.%NaOH溶液中加入交联剂,搅拌均匀后加入透明质酸钠粉末,继续搅拌,获得透明状凝胶A;
(2)交联反应
将凝胶A进行低温交联,交联温度为2-20℃,交联时间为5-36h,获得凝胶B;
(3)调节pH
将凝胶B切成0.2-1cm3小块,加入至50-100mL纯化水中,向其中加入6mol/L HCl溶液,至pH在6-8之间;
(4)溶胀
在温度为50-80℃的条件下,使用渗透压为500-800mOsmol/L,pH为6-8的高浓度PBS缓冲液浸泡步骤(3)获得的凝胶块,缓冲液每隔1-3h更换一次,至凝胶块完全溶胀,得凝胶C;
将凝胶C过24-80目筛,向过筛后凝胶中加入3-10倍质量的纯化水,进行再次溶胀,溶胀时间为3-20h;
(5)二次过筛
除去溶胀后凝胶中的多余水分,过80-200目筛,获得透明质酸钠凝胶颗粒;
(6)灌装灭菌
将步骤(5)所得凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,湿热灭菌。
在上述方案的基础上,透明质酸钠的分子量为1×106-3×106Da,透明质酸钠在反应体系中的浓度为10-35wt.%。
在上述方案的基础上,交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜(DVS)、多聚环氧化合物中的一种或多种。
在上述方案的基础上,交联剂用量为透明质酸钠加入量的5%-30%。
在上述方案的基础上,在溶解步骤中,搅拌的转速参数设置为200-2000rpm,优选为500-1500rpm。
在上述方案的基础上,交联温度优选为4-10℃。
在上述方案的基础上,所述高浓度PBS缓冲液的具体成分为NaCl、NaH2PO3、Na2HPO3,每升纯化水中溶质的配比为10g:0.2g:0.53g。
在上述方案的基础上,溶胀结束后,调节凝胶体系pH不高于7.5。
在上述方案的基础上,所述步骤(4)中,过筛目数为40-60目。
在上述方案的基础上,所述步骤(4)溶胀过程采用磁力搅拌,提高溶胀速率,磁力搅拌转速为50-500rpm。
在上述方案的基础上,所述步骤(4)利用纯化水溶胀后的凝胶与凝胶B的重量比为5:1~20:1。
在上述方案的基础上,所述步骤(5)水分的去除方法为离心、抽滤、静置中的一种或多种,优选离心。
本发明的有益效果为:
现有技术制备的交联透明质酸钠,交联剂残留量大,易引起炎症等不良反应,致使制得的交联透明质酸凝胶细胞毒性较大,使用后对生物体产生副作用。
本发明所述透明质酸钠凝胶的制备,采用低温交联手段,减少了交联剂的使用量,交联条件易于控制,最大限度的减少了有机反应副产物的产生,同时在高温条件下用高浓度缓冲液溶胀,既能够调节凝胶的pH至人体可接受范围,也能够去除未反应的BDDE,而且高温也能够增加BDDE的不稳定性,使其更易去除,增加凝胶的生物相容性和安全性。
本发明通过低温慢速交联,能够使凝胶更加细腻,粘弹性更佳,抗酶解性能更高。
本发明通过提高透明质酸钠凝胶中透明质酸钠含量和交联度,以此提高酶解时间,增长透明质酸钠凝胶在体内的停留时间。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语,除非有另外说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例,并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
配制2wt.%NaOH溶液50mL,向其中加入600μL BDDE,200rpm搅拌均匀,然后称取分子量为2.07×106Da的透明质酸钠10g,缓缓加入NaOH溶液中,提高搅拌转速至800rpm,搅拌1h混合均匀后转移至4℃环境中,静置交联20h。将交联后凝胶切成大约0.5cm3的小块,加入至100mL纯化水中,向其中加入10mL 6mol/L HCl溶液,调节pH至中性。完成后将凝胶置于渗透压为750mOsmol/L的PBS缓冲液中,恒温磁力搅拌器参数转速300rpm,温度80℃,每3h更换一次缓冲液,共更换4次,然后用60目筛网过筛,将过筛后凝胶置于2000mL纯化水中溶胀10h,5000rpm离心去除多余水分,凝胶用120目筛网二次过筛,过筛后将凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,121℃湿热灭菌15min。
实施例2
配制2wt.%NaOH溶液50mL,向其中加入600μL BDDE,200rpm搅拌均匀,然后称取分子量为为2.07×106Da的透明质酸钠10g,缓缓加入NaOH溶液中,提高搅拌速度至800rpm,搅拌1h混合均匀后转移至20℃环境中,静置交联20h。将交联后凝胶切成大约0.5cm3的小块,加入至100mL纯化水中,向其中加入10mL 6mol/L HCl溶液,调节pH至中性。完成后将凝胶置于渗透压为750mOsmol/L的PBS缓冲液中,恒温磁力搅拌器参数:转速300rpm,温度80℃,每3h更换一次缓冲液,共更换4次,然后用60目筛网过筛,将过筛后凝胶置于2000mL纯化水中溶胀10h,5000rpm离心去除多余水分,凝胶用120目筛网二次过筛,过筛后将凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,121℃湿热灭菌15min。
实施例3
配制3wt.%NaOH溶液50mL,向其中加入600μL BDDE,200rpm搅拌均匀,然后称取分子量为2.07×106Da的透明质酸钠12.5g,缓缓加入NaOH溶液中,提高搅拌转速至800rpm,搅拌1h混合均匀后转移至4℃环境中,静置交联20h。将交联后凝胶切成大约0.5cm3的小块,加入至100mL纯化水中,向其中加入10mL 6mol/L HCl溶液,调节pH至中性。完成后将凝胶置于渗透压为750mOsmol/L的PBS缓冲液中,恒温磁力搅拌器参数:转速300rpm,温度80℃;每3h更换一次缓冲液,共更换4次,然后用60目筛网过筛,将过筛后凝胶置于2000mL纯化水中溶胀10h,5000rpm离心去除多余水分,凝胶用120目筛网二次过筛,过筛后将凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,121℃湿热灭菌15min。
对比例1
配制2wt.%NaOH溶液50mL,向其中加入600μL BDDE,200rpm搅拌均匀,然后称取分子量为2.07×106Da的透明质酸钠10g,缓缓加入NaOH溶液中,提高搅拌转速至800rpm,搅拌1h混合均匀后转移至60℃环境中,静置交联20h。将交联后凝胶切成大约0.5cm3的小块,加入至100mL纯化水中,向其中加入10mL 6mol/L HCl溶液,调节pH至中性。完成后将凝胶置于渗透压为300mOsmol/L的PBS缓冲液中,磁力搅拌搅拌300rpm,每3h更换一次缓冲液,共更换4次,然后用60目筛网过筛,将过筛后凝胶置于2000mL纯化水中溶胀10h,5000rpm离心去除多余水分,凝胶用120目筛网二次过筛,过筛后将凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,121℃湿热灭菌15min。
对比例2
参照专利CN103146003A实施例一制备二次交联凝胶,配制1wt.%NaOH水溶液20mL,加入交联剂BDDE 0.2g,混合均匀后,加入2.0g透明质酸钠,搅拌均匀后放入4℃冰箱中静置48h。然后再放入40℃水浴锅中加热2h后,取出切成质量1g左右的凝胶,放入PBS缓冲液中,膨胀透析8h,得到交联透明质酸钠凝胶。
对比例3
参照专利CN101724164A实施例一制备凝胶,取8.9mL去离子水加入1mL的5N NaOH水溶液和0.1mL交联剂BDDE,在磁石搅拌下加入2g平均分子量为135万道尔顿的透明质酸钠,室温条件下搅拌5min后,置于30℃恒温箱中反应4天,反应后,所得反应物中加入79.2mL的pH为7.0±0.2的0.073M PBS和0.8mL的6N的氯化氢水溶液,以使得均质后至生理上可接受的pH和渗透压,再将胶体溶液均制后,即可得交联透明质酸钠产物。
以下为实施例1-3以及对比例1-3的透明质酸钠含量测定试验、酶解试验、交联剂残留量测定试验以及细胞毒性试验。
试验例1透明质酸钠含量测定试验
分别对实施例1-3和对比例1-3进行透明质酸钠含量测定,方法如下:
精密称取0.2g凝胶,加入0.5mol/L硫酸溶液10mL,置于95±5℃恒温箱中加热使完全溶解,加1mol/L NaOH溶液10mL,定容至100mL。取1mL定容溶液于试管中,于冰水浴中加入四硼酸钠硫酸溶液混合均匀后,沸水浴10min,冷却后加入咔唑试液并沸水浴加热15min,冷却后测定吸光值,按同样方法,处理葡萄糖醛酸不同浓度标准溶液,测定吸光值,绘制标准曲线,根据公式ρ=2.0675C1[(m2×ρ1)/(m1×ρ2)]得到检测样品透明质酸钠含量。试验结果如表1所示:
表1
序号 | 透明质酸钠含量 |
实施例1 | 22.5mg/mL |
实施例2 | 20.3mg/mL |
实施例3 | 28.4mg/mL |
对比例1 | 18.9mg/mL |
对比例2 | 19.2mg/mL |
对比例3 | 17.9mg/mL |
试验例2酶解试验
分别对实施例1-3和对比例1-3进行体外酶解试验,试验方法如下:
称取0.1g凝胶,直接加入到装有20mg透明质酸酶和5mL磷酸缓冲液的离心管中,37℃恒温震荡4-8h后进行葡萄糖醛酸含量测定。按照试验例1方法分别测定降解液浓度,换算降解率。试验结果如表2所示:
表2
试验例3交联剂残留量测定试验
取试验例2中实施例1-3和对比例1-3样品的酶解液,与尼克酰胺混合后,37℃水浴120min,再加入KOH和苯乙酮混合液,冰浴10min后加入甲酸溶液,60℃水浴5min。待冷却后,测定荧光值。按同样方法,处理BDDE不同浓度标准溶液,测定荧光值,绘制标准曲线,得到检测样品中BDDE的残留值。试验结果如表3所示:
表3
样品 | BDDE残留量 |
实施例1 | 0.63μg/mL |
实施例2 | 0.91μg/mL |
实施例3 | 0.78μg/mL |
对比例1 | 1.82μg/mL |
对比例2 | 1.25μg/mL |
对比例3 | 1.46μg/mL |
试验例4细胞毒性试验
分别对实施例1-3和对比例1-3制备的透明质酸钠凝胶进行细胞毒试验,试验方法如下:
分别称取1.0g样品置于30mL细胞培养液中,37℃条件下,60rpm震荡浸提24h制备浸提液,将浸提液离心取上清作为待测液。使用小鼠成纤维细胞L929,购自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库,试验采用传代48-72h生长旺盛的细胞,制备细胞悬液,培养箱中孵育24h形成近汇合单层细胞,确保各板孔细胞增长相对相等,吸出原培养液,每列各6孔分别加入100μL待测液,置于细胞培养箱中培养24h,在显微镜下观察每个孔板细胞形态。去除培养基后加入50μL MTT培养基,在细胞培养箱中继续培养2h后加入异丙醇,用酶标仪测定吸光度,按照公式:存活率(%)=(100×OD样品)/OD介质,计算存活率。
设置阴性对照、阳性对照和介质对照。阳性对照组为10%DMSO溶液,现配现用;阴性对照组为聚乙烯,按照每6cm2阴性对照加1mL细胞培养液的比例,在60rpm条件下37℃浸提24h;介质对照组为不含试验样品的细胞培养液,处理同试验组。
试验结果如表4所示:
表4
样品 | 存活率 |
实施例1 | 95% |
实施例2 | 96% |
实施例3 | 93% |
对比例1 | 88% |
对比例2 | 86% |
对比例3 | 79% |
介质对照组 | - |
阴性对照组 | 98% |
阳性对照组 | 7% |
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非是对本发明作其它形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型,仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,步骤如下:
(1)溶解
向0.5-3wt.% NaOH溶液中加入交联剂,搅拌均匀后加入分子量为1×106-3×106Da的透明质酸钠粉末,使透明质酸钠在反应体系中的浓度为10-35wt.%,继续搅拌,获得透明状凝胶A;其中,交联剂用量为透明质酸钠加入量的5%-30%,交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜、多聚环氧化合物中的一种或多种;
(2)交联反应
将凝胶A进行低温静置交联,交联温度为4℃,交联时间为20h,获得凝胶B;
(3)调节pH
将凝胶B切成0.2-1cm3小块,加入至50-100mL纯化水中,向其中加入6mol/L HCl溶液,至pH在6-8之间;
(4)溶胀
在温度为50-80℃的条件下,使用渗透压为500-800 mOsmol/L,pH为6-8的高浓度PBS缓冲液浸泡步骤(3)获得的凝胶块,缓冲液每隔1-3h更换一次,至凝胶块完全溶胀,得凝胶C;将凝胶C过24-80目筛,向过筛后凝胶中加入3-10倍质量的纯化水,进行再次溶胀,溶胀时间为3-20h;其中,溶胀过程采用磁力搅拌,提高溶胀速率,磁力搅拌转速为50-500rpm;利用纯化水溶胀后的凝胶与凝胶B的重量比为5:1-20:1;
(5)二次过筛
除去溶胀后凝胶中的多余水分,过80-200目筛,获得透明质酸钠凝胶颗粒;
(6)灌装灭菌
将步骤(5)所得凝胶颗粒灌装至预灌封注射器中,湿热灭菌。
2.根据权利要求1所述的透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,搅拌的转速参数设置为200-2000 rpm。
3.根据权利要求2所述的透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,搅拌的转速参数设置为500-1500 rpm。
4.根据权利要求1所述的透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,过筛目数为40-60目。
5.根据权利要求1所述的透明质酸钠凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)水分的去除方法为离心、抽滤、静置中的一种或多种。
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