CN112442196B - 可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备及应用 - Google Patents

可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备及应用。制备方法如下:在‑10~10℃下将交联剂逐滴加入浓度为5~7%甲壳素溶液中并搅拌1~2h后用流延法制得凝胶后放入温度为‑10~10℃、浓度为80~100%凝固浴中物理交联6~8h,最后水洗得到甲壳素水凝胶。本发明所制备的水凝胶可降解,具有良好的生物相容性,且具有较高的力学强度。本发明所制备的水凝胶在骨损伤修复、预防腹腔粘连、药物传递等生物医学应用方面潜力巨大。

Description

可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备及应用
技术领域
本发明设计一种甲壳素水凝胶的制备方法和应用,属于高分子功能材料领域。
背景技术
甲壳素是自然界中含量仅次于纤维素的天然多糖,广泛存在于各种海洋生物之中。将含量丰富的海洋废弃物转化成各种优良性能的材料意义重大。碱/尿素体系是一种绿色的溶解体系,它将难以溶解的甲壳素转化为均相的甲壳素水溶液,进而可以制备一系列不同形态不同性能的材料。甲壳素具有亲水性,生物降解性及良好的生物相容性,是制备生物医学应用水凝胶的理想材料.甲壳素水凝胶是含有大量水的三维交联网络结构,广泛应用于靶向载药、组织工程、伤口敷料等方面,较差的力学性能是制约其在生物医用方面发展的瓶颈。通过物理和(或)化学交联提升甲壳素水凝胶的强度和韧性同时保持其优良的生物性能是研究的热点。
研究人员使用了尝试了许多交联剂和交联方式,例如糠醇缩水甘油醚(Carbohydrate Polymers 2019 15;212:368-377),环氧氯丙烷(J.Mater.Chem.,2011,21,3865)等等。然而,大多数甲壳素水凝胶的拉伸强度仅有几十至一百KPa,断裂伸长率提升幅度较小,无法满足生物医学应用的要求。此外,过多的使用环氧氯丙烷,戊二醛等毒性交联剂即使可以提升水凝胶的力学性能,但同时也降低水凝胶的生物相容性,限制了其在生物医学中的应用。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种可降解的、力学性能优良、生物相容性和生物降解性好的甲壳素水凝胶满足生物医学应用的要求。在综合分析甲壳素分子结构的基础上,开创性地使用了硅烷偶联剂作为化学交联剂以及乙醇水溶液作为凝固浴,在硅烷偶联剂自身水解聚合的同时,硅烷偶联剂的活性基团进攻甲壳素的羟基形成甲壳素分子链之间的化学交联网络,并在凝固浴下缓慢进行物理交联得到结构致密的三维网状的水凝胶。本发明联合使用化学交联及物理交联方法,合理控制工艺参数(包括交联剂的选择、交联剂的添加方式、物理交联时间、温度控制等),在保持甲壳素水凝胶良好的生物相容性以及生物降解性的同时,极大的提升了水凝胶力学性能,扩展了甲壳素水凝胶的生物医用功能。
本发明提供的技术方案如下:
可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以步骤:
(1)将甲壳素粉末溶解于碱/尿素体系,制备均一透亮的甲壳素溶液;
(2)在低于甲壳素凝胶的温度下,将交联剂逐滴滴加到甲壳素溶液中,搅拌形成均一溶液;
(3)将步骤(2)的反应溶液离心脱泡,用流延法制备出化学交联的甲壳素凝胶;
(4)将化学交联的甲壳素凝胶置于凝固浴中进行物理交联;
(5)经水洗、干燥,即得。
进一步,所述步骤(1)中碱/尿素体系质量百分比组成如下:16~20%氢氧化钾、4~8%尿素及余量水。
进一步,所述步骤(1)中甲壳素溶液的浓度为5~7wt%。
进一步,所述步骤(2)中,所述低于甲壳素凝胶的温度为-10~10℃。
进一步,所述步骤(2)中,所述交联剂为硅烷偶联剂,选自KH550、KH560、KH570中的一种或几种。
进一步,所述步骤(2)中交联剂与甲壳素溶液的质量比为1~7:100。
进一步,所述步骤(2)中,搅拌转速为400~800rpm,搅拌时间为1~2h。
进一步,所述步骤(4)中,凝固浴的温度为-10~10℃,物理交联时间为6~8h。
进一步,所述步骤(4)中,凝固浴为乙醇、硫酸和硝酸水溶液的一种或几种,凝固浴浓度为80~100%。
本发明的另一目的在于提供利用上述方法制备的甲壳素水凝胶作为骨损伤修复制剂、预防腹腔粘连试剂及药物载体的应用。
本发明的有益效果:
本发明联合采用了化学和物理交联方法,通过参数优化和控制,极大地提高了甲壳素水凝胶的力学性能。
本发明制备的甲壳素水凝胶力学性能得到明显提高,透明度、生物降解性和溶胀能力增高,生物相容性好,在生物医学应用中显示出巨大的潜力。
附图说明
利用附图对本发明进一步说明,但附图中的实例不构成对本发明的任何限制。
图1为实施例5制备得到的甲壳素水凝胶的实物照片。
图2为实施例5制备得到的甲壳素水凝胶的扫面电镜图。
图3为在实施例4条件下,改变KH560与甲壳素溶液体积比,制备得到的甲壳素水凝胶在拉伸模式下的应力—应变曲线。
图4为实施例5制备得到的水凝胶在含溶菌酶的PBS溶液中的降解曲线。
图5为实施例6制备得到的水凝胶与小鼠胚胎细胞成骨细胞前体细胞共培养3天后的荧光染色图片。
图6为实例5条件制备得到的水凝胶在预防大鼠腹腔粘连模型中的应用图片。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容,但并不代表对本发明的限制。在不背离发明精神和实质的情况下,对本发明、步骤或条件所作的修改,均属于本发明的范围。
下述实施例中无特殊说明,百分数均为质量百分比。
实施例1
使用16%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH550(KH550与甲壳素溶液质量比=3:100)并以700rpm的速度搅拌1h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有一定的透光性、高强度和高韧性和生物降解性及生物相容性。
实施例2
使用16%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=3:100)并以700rpm的速度搅拌1h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有一定的透光性、高强度和高韧性和生物降解性及生物相容性。
实施例3
使用16%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=3:100)并以700rpm的速度搅拌1h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有一定的高透光性、高强度和高韧性和生物降解性及生物相容性。
实施例4
使用20%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为6.5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=1.5:100)并以700rpm的速度搅拌1.5h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有一定的高透光性、高强度、高韧性、较好的生物降解性及生物相容性。
实施例5
使用20%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为6.5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=3:100)并以700rpm的速度搅拌1.5h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有高透光性、高强度、高韧性、和良好的生物降解性及生物相容性。
实施例6
使用20%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为6.5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=6:100)并以700rpm的速度搅拌1.5h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有高透光性、优秀的生物降解性、生物相容性,不具有高强度和高韧性。
实施例7
使用20%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为6.5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=9:100)并以700rpm的速度搅拌1.5h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有高透光性、生物降解性及生物相容性,不具有高强度和高韧性。
实施例8
使用20%氢氧化钾/4%尿素溶解甲壳素后制备得到浓度为6.5%的甲壳素溶液,在0℃下逐滴加入硅烷偶联剂KH560(KH560与甲壳素溶液质量比=3:100)并以700rpm的速度搅拌1h,离心脱泡后用流延法得到化学交联甲壳素凝胶,然后将凝胶转入浓度为95%、温度为4℃的乙醇凝固浴中物理交联8h,最后水洗至中性得到的水凝胶具有一定的高透光性、高强度、高韧性、和生物降解性及生物相容性。
实施例9
性能测试
1、形态学表征:
图1为实施例5制备的甲壳素水凝胶的实物照片。从图中可以看出,水凝胶在受力卷曲拉伸后并没有断裂,表现出高强度和高韧性。
图2为实施例5制备的甲壳素水凝胶的SEM图,从图中可以看出水凝胶呈三位网状结构,具有均匀的孔隙结构。这是水凝胶具有较好的力学强度和吸附能力的内因。
2、力学性能测试
图3为实施例4条件下,改变KH560与甲壳素溶液体积比,制备得到的甲壳素水凝胶在拉伸模式下的应力—应变曲线。从图中可以看出:随着KH560的增加,水凝胶的力学强度呈现出先升高后降低的趋势。
3、降解测试
图4为实施例5制备得到的水凝胶在含溶菌酶的PBS溶液中的降解曲线。从图中可以看出:水凝胶30天降解率为47.3%,具有良好的生物降解性。
4、生物相容性测试
图5为实施例6制备得到的水凝胶与小鼠胚胎细胞成骨细胞前体细胞共培养3天后的荧光染色图片。从图中可以看出:共培养的细胞贴壁增殖,具有良好的细胞形态,说明该水凝胶具有良好的生物相容性。
图6为实例5条件制备得到的水凝胶在预防大鼠腹腔粘连模型中的应用图片。从图中可以看出:从图中可以看出:基于该水凝胶优良的力学性能,可以缝合在腹膜缺损部位,在盲肠与腹膜中间起到屏障作用,从而预防大鼠腹腔粘连。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明保护的范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改,等同替换和改进等,均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.可降解、生物相容、高强度甲壳素水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将甲壳素粉末溶解于碱/尿素体系,制备均一透亮的甲壳素溶液;碱/尿素体系质量百分比组成如下:16~20%氢氧化钾、4~8%尿素及余量水;
(2)在低于甲壳素凝胶的温度下,将交联剂逐滴滴加到6.5wt%甲壳素溶液中,搅拌形成均一溶液;所述交联剂为硅烷偶联剂KH560;交联剂与甲壳素溶液质量比为1.5~3:100;
(3)将步骤(2)的反应溶液离心脱泡,用流延法制备出化学交联的甲壳素凝胶;
(4)将化学交联的甲壳素凝胶置于凝固浴中进行物理交联;凝固浴为乙醇水溶液,凝固浴浓度为80~100%;
(5)经水洗、干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(2)中,所述低于甲壳素凝胶的温度为-10~10℃。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(2)中,搅拌转速为400~800rpm,搅拌时间为1~2h。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤(4)中,凝固浴的温度为-10~10℃,物理交联时间为6~8h。
5.权利要求1-4任一项方法制备的甲壳素水凝胶用于制备骨损伤修复制剂、预防腹腔粘连试剂和药物载体中的应用。
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