BR9711537B1 - macrâmero polimerizÁvel biodegradÁvel, mÉtodo para aumentar a elasticidade de um gel de polÍmero hidrofÍlico e mÉtodo para melhorar a biodegradabilidade de um macrâmero quimicamente reativo compreendendo carbonato. - Google Patents

Description

"MAC RÔME RO POLIMERIZÁVEL BIODEGRADÁVELMÉTODO PARA AUMENTAR A ELASTICIDADE DE UM GEL DEPOLÍMERO HIDROFÍLICO E MÉTODO PARA MELHORAR ABIODE GRADABILIDAD E DE UM MACRÔMERO QUIMICAMENTEREATIVO COMPREENDENDO CARBONATO"

A presente invenção relaciona-se ahidrogéis biodegradáveis fotoρo 1imeriζáveisaperfeiçoados, para uso como adesivos de tecido,camadas de revestimento, selantes e emdispositivos de distribuição de medicamentoscontrolados. Os materiais aperfeiçoados incorporamligações de dioxanona e/ou de carbonato.

Estas ligações biodegradáveispermitem um melhor controle de várias propriedadesdos macrômeros, particularmente a crescenteviscosidade, enquanto preserva abiodegradabilidade.

A patente americana No. 5.410.016 deHubbell e outros, apresenta a utilizaçãomacrômeros biocompativeis, biodegradáveis, quepodem ser ρo1imera1iζ ados para formarem hidrogéis.

Os macrômeros são copolímeros de bloco que incluemum bloco biodegradável, um bloco solúvel em água,com caráter hidrofilico suficiente para tornar omacrômero solúvel em água, e um ou mais grupospolimerizáveis.Os grupos polimerizáveis são separadosum do outro por pelo menos um grupo degradável;Hubbell expõe, utilizando especificamente, ácidospolihidróxi, tais como polilactida, poliglicolida epolicaprolactona como os blocos poliméricosbiodegradáveis.

Uma das utilizações descritas para osmacrômeros é tapar ou estancar vazamentos em tecido.

Outros hidrogéis foram descritos, porexemplo, na patente americana No. 4.938.763, de Dunne outros, na patente americana No. 5.100.992 e4.826.945 de Cohn e outros, na patente americana No.4.741.872 e 5.160.745 de De Luca e outros, na patenteamericana No. 5.527.864 de Suggs e outros., e napatente americana No. 4.511.478 de Nowinski e outros.

Os métodos de utilização de taispolímeros são descritos na patente americana No.5.573.934 de Hubbell e outros, e na PCT WO 96129370de Focai.

Enquanto numerosas referênciasapresentam a utilização de homopolímeros ecopolímeros incluindo ligações de carbonato paraformar dispositivos médicos sólidos, tais comosuturas, camadas de sutura e dispositivos dedistribuição de medicamentos (ver, por exemplo, a patenteamericana No. 3.301.824 de Hostettler e outros, a patenteamericana No. 4.243.775 de Rosensaft e outros, a patenteamericana No. 4.429.080 de Casey e outros.

A patente americana No. 4.716.20 de Casey eoutros, a patente americana No. 4.857.602 de Casey e outros,a patente americana No. 4.882.168 de Casey, a EP 0 390 860BI de Boyle e outros, a patente americana No. 5.066.772 deTang e outros, a patente americana No. 5.366.756 deChesterfleld e outros, a patente americana No. 5.403.347 deRoby e outros e a patente americana No. 5.522.841 de Roby eoutros, nenhuma destas publicações apresenta a incorporaçãode grupos polimerizáveis nos polímeros, de modo que ospolímeros podem ser posteriormente polimeralizados. Assim,nenhum destes polímeros pode ser usado da mesma forma como osmacrômeros na patente americana No. 5.410.016 de Hubbell eoutros.

Estancar ou tapar os buracos em tecidos depulmão é inerentemente mais difícil que estancar outros tiposde tecido, porque o tecido constantemente é expandido econtraído durante uma respiração normal. Seria vantajosoproporcionar macrômeros que pudessem ser rapidamentepolimeralizados in vivo para formar hidrogéis mais elásticosque o convencional, por exemplo, para uso em estancagem detecido pulmonar.

É, portanto, um objetivo da presente invençãoproporcionar macrômeros biodegradáveis, biocompatíveis, quepodem ser rapidamente polimeralizados in vivo para formarhidrogéis mais elásticos que o convencional.

É mais um objetivo da presente invençãoproporcionar uma solução de macrômero que pode seradministrada durante cirurgia ou procedimentos em pacienteexterno, e polimeralizada como um adesivo de tecido, meio deencapsulação de célula, selante de tecido, curativo paraferimento ou dispositivo para distribuição de medicamentos.

É mais um objetivo da presente invençãoproporcionar uma solução de macrômero que possa serpolimeralizada, in vivo, numa superfície a ser revestida numafração muito curta de tempo para formar camadas derevestimento ajustáveis.

São descritos macrômeros biocompatíveis,polimerizáveis, biodegradáveis e, pelo menos,substancialmente solúveis em água e métodos de preparação euso dos mesmos. Os macrômeros são copolímeros de bloco queincluem, pelo menos, um bloco solúvel em água, um blocobiodegradável, e um grupo polimerizável. Pelo menos um dosblocos biodegradáveis compreende uma ligação baseada numgrupo de carbonato ou dioxanona, e os macrômeros podem conterainda outras ligações degradáveis ou grupos de carbonato oudioxanona.As ligações de carbonato e dioxanonaemprestam mais elasticidade ao polímero e se degradam a umavelocidade diferente das ligações de ácido hidróxido. Asligações de carbonato também podem aumentar a viscosidade domacrômero, numa dada concentração, sem requerer um aumento nopeso molecular dos componentes não degradáveis do macrômero.Os macrômeros também podem incluir ligações de poli (ácidohidroxi) que se degradam por hidrólise em resíduos de ácidohidróxi relativamente não-tóxicos, ou outros blocosbiodegradáveis, tais como policaprolactonas, poliortoésteres,polianidridos, e polipéptides. O tempo de degradação dospolímeros pode ser controlado, por exemplo, selecionando-seos tipos e proporção dos blocos biodegradáveis.

Os grupos polimerizáveis podem serpolimeralizados tanto por processos de radicais livres(homolítico) ou por processos heterolíticos (tal comopolimerização catíônica). De preferência, os grupos sãopolimeralizados fotoquimicamente. O macrômero pode serpolimeralizado na presença de agentes profiláticos,terapêuticos ou de diagnóstico, para distribuição dos agentesincorporados, de uma forma controlada, na medida em que opolímero resultante se degrada. Os macrômeros são úteis parafornecer materiais hidrofóbicos, hidrofílicos e/ ou materiaisvariáveis. Podem ser particularmente úteis para fornecimentode materiais hidrofóbicos.

Os macrômeros podem ser polimeralizados deuma forma interfacial, para formar camadas ultra delgadas,que são aderidas intimamente à superfície revestida, ou emcamada, para formar camadas relativamente grossas que podemou não serem aderidas intimamente à superfície revestida.

Alternativamente, os dois métodos podem ser combinados paraproporcionarem uma camada relativamente grossa que é aderidaintimamente à superfície. Cada um destes métodos é vantajosopara determinadas aplicações.

A Figura 1 é um gráfico da força elástica(pressão de estancagem, mmHg) ao longo do tempo (h) de cincomateriais diferentes de selantes: 10% 35K T, 20% 35K T, 10%2OK TL, e 10% 20 K TL, e 20% 35K TL, K é definido como 100Daltons (peso molecular médio) T é carbonato trimetileno(TMC), L é lactida, e TL é um copolímero de TMC e lactida.

As figuras 2A de 2B são gráficos dadegradação ( % de perda de massa) ao longo do tempo (dias)para 20K T (Figura 2A) e 35K T (Figura 2B) para implantespoliméricos subcutâneos em ratos.

A Figura 3 mostra a curva de esforço vstensão de um selante adequado, formado por fotopolimerizaçãode um copolímero de carbonato de poli(etilenoglicol)oligotrimetileno revestido em sua extremidade coméster de acrilato.

Como aqui utilizado, o termo "selante"refere-se a um material que diminui ou previne a migração defluido de ou numa superfície, tal como uma superfície detecido. Os selantes são formados tipicamente pela aplicaçãode moléculas de precursor a um tecido seguido porpolimerização local. Os mesmos materiais também podem serusados para aderirem materiais conjuntamente, quandoaplicados entre eles e polimeralizados, ou quando usados emmateriais embutidos conjuntamente.

Como aqui utilizado, o termo"biocompatibilidade," no contexto da utilização relacionada àbiologia, refere-se à ausência de estímulo de uma respostabiológica rigorosa, crescente ou de longa duração, a umimplante ou camada, e é distinta de uma inflamaçãotransitória e leve, que tipicamente acompanha a cirurgia ouimplantação de objetos estranhos num organismo vivo.

Como aqui utilizado o termo"biodegradabilidade" refere-se à desintegração, que épreferivelmente previsível, de um implante em entidadespequenas que será metabolizado ou excretado, nas condiçõesnormalmente presentes num tecido vivo.

As propriedades dos materiais de revestimentoou de barreira particulares, descritos aqui, são referidoscomo "propriedades materiais", e incluem:

o "módulo de Young" (de elasticidade) que é omódulo limitador da elasticidade extrapolada à tensão zero;

o "módulo elástico" que é qualquer módulo deelasticidade, não limitado ao módulo de Young, e pode incluiro "módulo secante" e outros descritores de regiões não-lineares da curva esforço-tensão ί-ο módulo "em camadas" ou "compressivo" que éusado em seu significado usual de razão entre esforço e umadeterminada tensão compressiva;

o "alongamento na falha" que é a tensãorelativa ou extensão de um espécime de teste no qual ocorrequalquer mudança irreversível ou indutora de histerese noespécime; e o "alongamento em pausa" ou "alongamento naruptura" é a tensão relativa (extensão) de um espécime deteste no qual ocorre uma ruptura mecânica.

O termo "conformidade", como aqui utilizado,é usado num sentido geral, e refere-se, por exemplo, àcapacidade de um implante combinar, proximamente, aspropriedades mecânicas fisiológicas de tecidos no local doimplante, exceto quando o termo "conformidade" é usado numsentido técnico específico, como o recíproco de um módulo.

O termo "conformidade normalizada" (NC), comoaplicado a um material plano relativamente delgado, tal comoum tecido ou uma camada de selante, é definido aqui como atensão, (ou seja, o alongamento ou compressão por comprimentode unidade de um espécime), dividida pela força aplicada porárea transversal de unidade, dividido, ainda, pela espessurado espécime. Doravante, para uma amostra tendo uma largura w(por exemplo, a largura dos grampos do aparelho de teste), euma espessura t, quando uma força F aplicada produz umatensão S, então a conformidade C é

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e a conformidade normalizada é

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ou seja, a tensão na amostra dividida pelaforça por largura de unidade aplicada à amostra. Aconformidade normalizada permite uma comparação direta dasforças requeridas para deformar o tecido contra uma camada notecido, sem considerar as espessuras relativas destesmateriais.

A razão de conformidade normalizada(abreviada NCR) é definida como o valor da conformidadenormalizada do tecido ou outro substrato dividido pelaconformidade normalizada do material de selante. Quando ambasas medidas são conduzidas em faixas da mesma largura e namesma força, o NCR é simplesmente a razão das tensões numaforça particular. Um baixo NCR (menos que 1) é obtido quandoo material de selante é mais facilmente deformado do que otecido, enquanto um alto NCR (maior que 1) é obtido quando otecido é mais facilmente deformável do que o materialselante.

Como aqui utilizado, o termo "elastômero"refere-se a um material polimérico que, numa temperaturaambiente, é capaz de se recuperar repetidamente, em tamanho eforma, depois da remoção de uma força deformadora. Em algumasrealizações, um elastômero é um material cujo comprimentopode ser repetidamente esticado, duas vezes mais que seucomprimento original e irá retornar repetidamente a seucomprimento aproximado conforme a tensão é liberada.

A expressão "materiais elastomêricos" é umaexpressão que foi utilizada na literatura. Há muitaspublicações descrevendo relacionamentos "propriedade-estrutura" de elastômeros e outros materiais deformáveis. Osmódulos menos elásticos e, freqüentemente, um alongamento empausa ou ruptura reversível aumentada, são encontrados quandoum dos seguintes ocorrer:

A distância entre os nódulos ou junções ousegmentos mais cristalinos ("duros") aumentam.

A densidade da ligação cruzada diminui. Istopode ser controlado pela quantidade de ligantes cruzados,pela natureza dos ligantes cruzados, e o grau de cura, assimcomo pelo comprimento do segmento ou de qualquer uma dasespécies ligadas em cruzamento ou as espécie as serem ligadasem cruzamento, onde for diferente.

Para um material em equilíbrio com uma fasecontínua, um aumento na plastificação do elastômero pela fasecontínua. Para aplicações em que a fase contínua é água, maisparticularmente, fisiológica solução salina, a hidrofilidadecrescente tende a aumentar a conformidade.

A fim de estancar os vazamentos de fluido no tecido, o material selante deve permanecer firmemente ligadoao tecido durante os movimentos necessários do tecido,durante o processo de cura. Para tecidos e órgãos que nãopodem ser imobilizados, tal como o pulmão, um materialselante eficiente é simultaneamente conforme e extremamenteaderente, tendo propriedades materiais semelhantes às dotecido. São proporcionados exemplos de materiais aderentesconformes para sua construção e utilização.

Em uma realização, um ou mais iniciadores sãoaplicados a uma superfície para formar uma camada absorvida."Absorvido" é utilizado aqui para incluir ambos os termos"absorvido" e "adsorvido". Desta forma é aplicada uma soluçãode moléculas polimerizáveis, aqui referidas como "monômeros".Métodos

Em uma realização, um ou mais iniciadores oucomponentes de um sistema de iniciação são aplicadosdiretamente à superfície, e o excesso não absorvidoopcionalmente é removido pela lavagem ou secagem. A soluçãode iniciador pode, além disso, conter um ou mais monômerospolimerizáveis, e outros ingredientes formuladores úteis,incluindo aceleradores, co-iniciadores, sensibilizadores, eco-monômeros. Desta forma, um líquido contendo monômerospolimerizáveis em combinação com um ou mais iniciadores oucomponentes de um sistema de iniciação, que pode ser o mesmoou diferente daquele absorvido no primeiro passo, é aplicado.O sistema, se não for auto-polimeralizante, então éestimulado a polimeralizar, por exemplo, por aplicação de umadequado comprimento de onda de luz.

Os passos de base e de aplicação do monômerotambém podem ser combinados. Por exemplo, se o iniciador deexcesso não for removido antes da adição do monômero, então aaplicação subsequente de monômero resultará em misturar oiniciador na camada de monômero. Semelhantemente, se a camadade monômero contiver um iniciador com uma afinidade alta paraa superfície, então é possível aplicar uma camada de monômeropara conter o iniciador, e esperar um tempo apropriado parapermitir a absorção preferencial do iniciador ã superfície ealcançar o mesmo efeito.

Todos estes métodos, coletivamente, podem serdescritos como aplicação do monômero de uma "maneira deiniciar-incorporar ", incluindo qualquer meio de aplicação emistura, resultando em ambos uma camada absorvida deiniciador, e uma camada de monômero incorporando um iniciadorestá presente numa superfície a ser revestida.

Os iniciadores podem ser químico,fotoquímico, ou uma combinação dos dois. Com os sistemas não-fotoquímicos, um componente redutor e um componente oxidantepodem estar presentes nas duas partes da solução, ou seja, nacamada de base e na de revestimento.

Como alternativa, um processo de dois passospode ser usado para formar polímeros, especialmente hidrogéisbioabsorvíveis em tecido. No primeiro passo, o tecido étratado com um iniciador ou uma parte de um sistema iniciadorpara a polimerização de monômeros olefínicos (por exemplo,acrílicos) ou outros funcionais, opcionalmente com monômerona solução de base. Isto proporciona uma superfície de tecidoativada. Em um segundo passo, o(s) monômero (s) e, se forapropriado, o remanescente de um sistema iniciador, sãocolocados juntos em contato com o tecido ativado, resultandoem polimerização no tecido. Um exemplo de tal sistema é acombinação de um composto de peroxigênio em uma parte, e umíon reativo, tal como um metal de transição, em outra parte.

Este processo de polimerização espontâneo nãorequer o uso de uma fonte de energia separada. Além do mais,desde que o processo de polimerização seja iniciado quando aparte um entra em contato com a parte dois, não há questõesquanto à "duração de pote", devido a iniciação dapolimerização. Se desejado, a parte um ou parte dois podemconter corantes ou outros meios para visualizar a camada dehidrogênio.

Um exemplo de um sistema que pode ser usadoneste método são os sistemas espontâneos iniciadores de"contato", tal como aqueles encontrados em "adesivosestruturais acrílicos" de face dupla. Todos os componentesdos materiais usados como descrito aqui, entretanto, devemexibir biocompatibilidade, assim como capacidade espontâneade polimeralização em tecido. 0 uso de borano tributil paraeste propósito é ilustrado aqui.

Estes sistemas podem simplificar notavelmenteo fornecimento de gel ao tecido, especialmente em áreasdifíceis de alcançar ou segurar para um sistema fotoquímico.0 sistema de fornecimento pode ser muito mais simples. Alémdo mais, descobriu-se que um sistema químico de duas partes,tal como um sistema redox e especialmente um sistema baseadoem peroxigênio, pode ser usado para melhorar, quimicamente, acura de um sistema fotoquímico, combinando assim o controlede um sistema fotoquímico com a capacidade de um sistemaquímico para retirar impurezas coloridas, tal como o sangue.

Polímeros

São descritos macrômeros, biodegradáveis,biocompatíveis, solúveis em água, e métodos de preparação eutilização dos mesmos. Os macrômeros incluem, pelo menos, umbloco solúvel em água, um bloco biodegradável, e um grupopolimerizável. Pelo menos um bloco biodegradável contém umcarbonato ou grupo de dioxanona. Para obter-se um materialbiodegradável depois da polimerização, cada grupopolimerizável deve ser separado de qualquer outro grupopolimerizável no macrômero por, pelo menos, uma ligação ougrupo biodegradável.

Pelo menos uma parte de macrômeros conterámais de um grupo reativo, sendo assim eficiente como ligantescruzados, de tal modo que os macrômeros podem ter ligaçãocruzada para formar um gel. A proporção mínima necessáriavariará com a natureza do macrômero e sua concentração emsolução, e a proporção de ligantes cruzados na solução demacrômero pode ser tão alta quanto 100% da solução demacrômero.

Por exemplo, os macrômeros incluem, pelo menos, 1,02 grupos polimerizáveis em média, e, maispreferivelmente, cada macrômero inclui, em média, dois oumais grupos polimerizáveis.

Já que nas reações preferidas depolimerização homolítica (radical livre), cada grupopolimerizável polimeralizará numa corrente, hidrogéis emligação cruzada, podendo ser produzidos usando-se somente umpouco mais que um grupo reativo por macrômero (ou seja, emmédia 1,02 grupos polimerizáveis). Entretanto, sãopreferíveis maiores percentagens, e excelentes géis podem serobtidos em misturas de polímero, nas quais a maioria ou todasas moléculas têm duas ou mais ligações duplas reativas. Aspoloxaminas, um exemplo de bloco solúvel em água, têm quatrobraços e podem, assim, prontamente ser modificadas paraincluírem quatro grupos polimerizáveis.

Como aqui utilizado, um material"biocompatível" é aquele que estimula uma suave resposta deimplantação, freqüentemente transitória, como oposição a umaresposta severa ou crescente.

Como aqui utilizado, um material"biodegradável" é aquele que decompõe, sob condições normaisfisiológicas in vivo em componentes que podem sermetabolizados ou excretados.

Como aqui utilizado, um "bloco" é uma regiãode um copolímero diferindo em composição de sub-unidade deregiões vizinhas. Os blocos geralmente conterão sub-unidadesmúltiplas, até aproximadamente umas mil sub-unidades ou menospara materiais não-degradáveis; e sem um limite superior paramateriais degradáveis. No limite inferior, o tamanho de umbloco depende de sua função; o tamanho mínimo é aquelesuficiente para permitir que a função seja executada. No casode um bloco conferir solubilidade em água no macrômero, istoserá tipicamente 400 daltons ou mais, preferivelmente 600daltons ou mais, mais preferivelmente pelo menos 1000daltons, e bem preferivelmente no alcance de 2.000 a 40.000daltons. Para ligações degradáveis, o tamanho mínimo de blocoé um único ligação de degradabilidade apropriada para afunção. Mais preferivelmente, o tamanho de bloco é de dois aquarenta grupos; bem preferivelmente, três a vinte. Os gruposreativos podem ser considerados como um bloco para algunspropósitos; o número típico de unidades em tal bloco é um,mas pode ser dois a cinco.

Como aqui utilizado, um carbonato é um grupofuncional com a estrutura -O-C(O)-O-. 0 material carbonatoinicial pode ser cíclico, tal como carbonato de trimetileno(TMC), ou pode ser linear, tal como dimetilcarbonato (CH3O-C(O) -OCH3). Depois de incorporado no macrômero polimerizável,o carbonato está presente, pelo menos, em parte, como R-O-C(=0)-O-R', onde R e R' são outros componentes do macrômero.Como aqui utilizado, um dioxanona é umaunidade de repetição com a estrutura -O-C(O)-R-O-, onde R éum grupo de alquila cíclico, ramificado ou direto. Um exemplode um dioxanona cíclico é 1,4-dioxan-2-ona. 0 1,4-dioxan-2-ona é um dioxanona preferido.

Como aqui utilizado, um hidrogel é umasubstância formada quando um polímero orgânico (natural ousintético) está em ligação cruzada através de ligaçõescovalentes, iônicas, ou de hidrogênio para criar umaestrutura de grade aberta tridimensional que induz asmoléculas de água a formarem um gel.

Como aqui utilizado, o termo "solúvel emágua" é definido como uma solubilidade de pelo menos umagrama/litro numa solução aquosa, numa temperatura na faixa deaproximadamente O0C a 50°C. Soluções aquosas podem incluirpequenas quantidades de solventes orgânicos solúveis em água,tal como dimetilsulfoxido, dimetilformamida, álcoois,acetona, e/ou glymes.

Tipos de Copolímeros de Bloco

Em termos gerais, os macrômeros sãocopolímeros de bloco que abrangem um bloco biodegradável, umbloco solúvel em água, e pelo menos um grupo polimerizável.

De preferência, os macrômeros abrangem em média, pelo menos,1,02 grupos polimerizáveis, e, mais preferivelmente, incluempelo menos dois grupos polimerizáveis por macrômero, emmédia. Números médios de grupos polimerizáveis podem serobtidos, por exemplo, misturando-se os macrômeros comquantidades diferentes de grupos polimerizáveis.

Os blocos poliméricos individuais podem serorganizados para formar tipos diferentes de copolímeros deblocos, incluindo os de dois blocos, três blocos, ecopolímeros de multi-blocos. Os blocos polimerizáveis podemser unidos diretamente a blocos biodegradáveis ouindiretamente via blocos solúveis em água não degradáveis, e,de preferência, são unidos de modo que os grupospolimerizáveis são separados um do outro por um blocobiodegradável. Por exemplo, se o macrômero contém um blocosolúvel em água acoplado a um bloco biodegradável, um grupopolimerizável pode ser unido ao bloco solúvel em água e outroligado ao bloco biodegradável. De preferência, ambos osgrupos polimerizáveis seriam ligados ao bloco solúvel em água por pelo menos uma ligação degradável.

Os copolímeros de dois blocos incluem umbloco solúvel em água ligado a um bloco biodegradável, comuma ou ambas as extremidades revestidas com um grupopolimerizável. Os copolímeros de três blocos podem incluirum bloco solúvel em água central e blocos biodegradáveisexternos, com uma ou ambas as extremidades revestidas com umgrupo polimerizável.

Alternativamente, o bloco central pode ser umbloco biodegradável, e os blocos exteriores podem sersolúveis em água. Os copolímeros de multi-blocos podemincluir um ou mais blocos solúveis em água e serem acopladosconjuntamente aos blocos biocompatíveis, de um modo linear.

Alternativamente, os copolímeros de multi-blocos podem sercopolímeros em escova, pente, dendríticos ou em estrela. Se aestrutura é formada de um bloco solúvel em água, pelo menosum dos ramos ou enxertos ligados a estrutura é um blocobiodegradável. Alternativamente, se a estrutura é formada deum bloco biodegradável, pelo menos um dos ramos ou enxertosligados a estrutura é um bloco solúvel em água, a menos que obloco biodegradável seja também solúvel em água. Em outrarealização, um composto multifuncional, tal como um poliol,pode ser acoplado a múltiplos blocos poliméricos, pelo menosum dos que é solúvel em água e pelo menos um dos que ébiodegradável.

Em geral, qualquer formulação do macrômeroque pretende-se ser biodegradável deve ser construído demodo que cada grupo polimerizável é separado um do outrogrupo polimerizável por uma ou mais ligações que sãobiodegradáveis. Materiais não-biodegradáveis não estãosujeitos à essa restrição.Os especialistas na matéria reconhecerão queos blocos poliméricos individuais podem ter composiçõesuniformes, ou podem ter uma média de peso molecular, e podemser combinações de cadeias relativamente curtas ou espéciesindividuais que conferem propriedades especificamentedesejadas no hidrogel final, enquanto retém ascaracterísticas necessárias do macrômero. Os comprimentos deoligômeros referidos aqui podem variar de únicas unidades(nas porções biodegradáveis) para muitas, sujeitas àrestrição de conservar a total solubilidade em água domacrômero.

Na discussão e nos exemplos abaixo, osmacrômeros freqüentemente são designados por um código noformato xxKZn. xxK representa o peso molecular do polímeroprincipal, que é o polietileno glicol ( "PEG") a menos quecontrariamente declarado, em milhares de daltons. Z designa aligação biodegradável, usando um código onde L é para ácidoláctico, G é para ácido glicólico, D é para dioxanona, C épara caprolactona, T é para carbonato de trimetileno, e η é onúmero médio de grupos degradáveis no bloco. As moléculas sãoterminadas com grupos acrílicos de éster, a menos quecontrariamente declarado. Isto às vezes também é indicadopelo sufixo A2.

Enquanto os grupos biodegradáveis preferidos(além de carbonato ou dioxanona) são ácidos hidróxi,ortoésteres, anidridos, ou outras ligações sintéticas ousemi-sintéticas degradáveis, materiais naturais podem serusados nas seções biodegradáveis quando seu grau dedegradabilidade é suficiente para o uso pretendido domacrômero. Tais grupos biodegradáveis podem abranger ácidosnaturais ou artificiais de amina, resíduos de carboidrato, eoutras ligações naturais. 0 tempo de biodegradação serácontrolado pela disponibilidade local das enzimashidrolizarem tais ligações. A disponibilidade de tais enzimaspode ser determinada pela técnica ou por experimentação de rotina.

Regiões solúveis em água.

Blocos poliméricos, apropriados, solúveis emágua, incluem tais preparados de poli(etileno glicol),poli(oxido de etileno), poli(álcool de vinil) parcialmente ouplenamente hidrolizado, poli(vinilpirrolidona),poli(etiloxazolina), poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido depropileno) copolímeros de bloco (poloxâmeros e meroxapóis),poloxaminas, celulose de carboximetil, celuloses dehidroxialquilato, tal como celulose de hidroxietil e celulosede metilhidroxipropil, polipeptídeos, polinucleotídeos,polisacaridas ou carboidratos, tal como polisacaroseFicoll®, ácido hialurônico, dextran, sulfato de heparana,sulfato de chondroitina, heparina, ou alginato, e proteínastal como gelatina, colágeno, albumina, ou ovalbumina. Depreferência, os blocos poliméricos solúveis em água sãofeitos de poli(etileno glicol) ou poli(óxido de etileno).

Os blocos de polímero solúveis podem serintrinsecamente biodegradáveis ou pobremente biodegradável oueficientemente não-biodegradáveis no corpo. Nos dois últimoscasos, os blocos solúveis devem ser de peso molecularsuficientemente baixo para permitir a excreção. 0 pesomolecular máximo para permitir excreção em seres humanos (ououtra espécie que se pretenda utilizar) variará com o tipo depolímero, mas freqüentemente será de aproximadamente 40.000daltons ou abaixo.

Podem ser utilizados polímeros naturaissolúveis em água e equivalentes sintéticos ou derivados,incluindo polipeptídeos, polinucleotídeos, e polisacaridasdegradáveis.

Os blocos solúveis em água podem ser um únicobloco com um peso molecular de pelo menos 600 daltons, depreferência 2.000 ou mais, e mais ainda preferivelmente pelomenos 3.000 daltons. Como alternativa, os blocos solúveis emágua podem ser dois ou mais blocos solúveis em água que sãounidos por outros grupos. Tais grupos de união podem incluirligações biodegradáveis, ligações polimerizáveis, ou ambas.

Por exemplo, um ácido dicarboxíIico insaturado, tal comoácido fumárico, maleico, aconítico, pode ser esterifiçado comgrupos degradáveis como descrito abaixo, e tais grupos deligação podem ser conjugados em uma ou ambas as extremidadescom grupos hidrofílicos, tais como glicóis de polietileno. Emoutra realização, duas ou mais moléculas de PEG podem serunidas por ligações biodegradáveis incluindo ligações decarbonato, e subseqüentemente, são recobertos com grupospolimerizáveis.

Blocos biodegradáveis.

Os blocos biodegradáveis são, de preferência,hidrolizáveis sob condições in vivo. Pelo menos uma regiãobiodegradável é um carbonato ou ligação de dioxanona. Blocospoliméricos, biodegradáveis adicionais podem incluirpolímeros e oligômeros de ácidos hidróxi ou outros polímerosbiologicamente degradáveis que produzem materiais não-tóxicosou presentes como metabolitos normais do corpo. Ospoli(ácidos hidróxi) preferidos são os poli(ácido glicólico),poli(ácido láctico DL) e poli(ácido láctico L). Outrosmateriais úteis incluem poli(ácidos de amino),poli(anidridos), poli(ortoésteres), e poli(fosfoésteres). Aspolilactonas, tal como poli(épsilon-caprolactona),poli(delta-valerolactona), poli(gama-butirolactona) epoli(beta-hidroxibutirato), por exemplo, também são úteis.

As regiões biodegradáveis podem serconstruídas de monômeros, oligômeros ou polímeros, usandoligações suscetíveis a biodegradação, tal como ligações deéster, peptídeo, anidrido, ortoéster, e fosfoéster.

Variando-se a quantidade total de gruposbiodegradáveis, e selecionando-se a razão entre o número decarbonato ou ligações de dioxanona (os quais sãorelativamente lentos para hidrolizar) e de ligações de ácidohidróxi mais baixas (especialmente glicolido ou lactida, quehidrolizam relativamente rápido), o tempo de degradação dehidrogéis formados de macrômeros pode ser controlado.

Carbonatos e Dioxanonas

Qualquer carbonato pode ser usado para fazeros macrômeros. Os carbonatos preferidos são carbonatosalifáticos, para máxima biocompatibilidade. Por exemplo,carbonato de trimetileno e carbonato de dimetil são exemplosde carbonatos alifáticos. Os carbonatos de dialquilainferiores são unidos a polímeros centrais por remoção, pordestilação de álcoois formados por equilíbrio de carbonatosde dialquila com grupos de hidroxila do polímero.

Os carbonatos mais preferidos são oscarbonatos cíclicos, que podem reagir com polímerosterminados em hidróxi, sem liberação de água. Os carbonatoscíclicos apropriados incluem carbonato de etileno (1,3-dioxolana-2-ona), carbonato propileno (4-metil-1,3-dioxolana-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxana-2-ona) ecarbonato de tetrametileno (1,3-dioxepana-2-ona). Sob algumascondições de reação, é possível que ortocarbonatos possamreagir para dar carbonatos, ou que carbonatos possam reagircom polióis, através de intermediações de ortocarbonato, comodescrito na patente americana No. 4.330.481 de Timberlake eoutros. Desta forma, os ortocarbonatos, particularmenteortocarbonatos dicíclicos, podem ser materiais iniciaisapropriados para formarem os macrômeros ligados a carbonato.

Alternativamente, dióis ou polióisapropriados, incluindo polímeros centrais, podem ser ativadoscom fosgênio para formar cloroformatos, como é descrito natécnica, e estes compostos ativos podem ser misturados comtronco de polímeros contendo grupos apropriados, tais comogrupos de hidroxila, para formarem macrômeros contendoligações de carbonato.

Todos estes materiais são "carbonatos" comoutilizados aqui.

As dioxanonas apropriadas incluem dioxanona(p-dioxanona; 1,4-dioxana-2-ona; 2-keto-1,4-dioxana), e osmateriais proximamente relacionados de 1,4-dioxolana-2-ona,1,4-dioxepana-2-ona e 1,5-dioxepana-2-ona. As alquilasinferiores, por exemplo alquila C1-C4, derivadas destescompostos também são contempladas, tal como 2- metil p-dioxanona (éter cíclico de O- hidroxietila de ácido láctico).

Grupos Polimerizáveis.

0 termo "grupo polimerizável" é definido comoum grupo reativo funcional que tem a capacidade de formarligações adicionais covalentes, resultando em interligamentode macrômeros. Os grupos polimerizáveis especificamenteincluem grupos capazes de polimeralizar através depolimerização de radical livre e grupos capazes depolimeralizar através de polimerização catiônica ouheterolítica.

Os grupos apropriados incluem, não sendo aosmesmos limitado, grupos etilenicamente ou acetilenicamenteinsaturados, isocianatos, epóxidos (oxiranos), sulfidrilas,sucinimidas, maleimidas, aminas, iminas, amidas, ácidoscarboxílicos, ácidos sulfônicos e grupos de fosfato. (Gruposhidróxi-alifáticos não são considerados grupos reagentes paraa química exposta aqui, exceto em formulações que tambémcontenham grupos capazes de estarem em ligação cruzadacovalente com tais hidroxilas.) Os grupos etilenicamenteinsaturados incluem grupos de vinil, tais como éteres devinil, amidas de N-vinil, grupos de alila, ácidosmonocarboxílicos insaturados, ácidos dicarboxílicosinsaturados, e ácidos tricarboxílicos insaturados. Os ácidosmonocarboxílicos insaturados incluem ácido acrílico, ácidometacrílico e ácido crotônico. Os ácidos dicarboxílicosinsaturados incluem ácido maleico, fumárico, itacônico,mesacônico ou citracônico. Os ácidos tricarboxílicosinsaturados incluem ácidos aconíticos. Os grupospolimerizáveis também podem ser derivados de tais materiais,tal como acrilamida, N-isopropilacrilamida,hidroxietilacrilato, hidroxietilmetacrilato, e compostosanálogos de vinil e alila. O grupo reagente para formar oscompostos estarão disponíveis, preferivelmente, numa formaestável ativada, permitindo a incorporação simples nomacrômero. Os exemplos de tais materiais são (meti)cloreto deacrilil, anidrido acrílico, e éter de glicidil de alila. Osgrupos polimerizáveis, de preferência, são localizados em umaou mais extremidades do macrômero. Numa realização menospreferida, os grupos polimerizáveis podem ser localizadosdentro do macrômero.

A polimerização é iniciada por qualquerreação apropriada, incluindo fotopolimerização, polimerizaçãoquímica ou térmica de radical livre, reações de redox,polimerização catiônica, e reação química de grupos ativos(tal como isocianatos, por exemplo.) A polimerização, depreferência, é iniciada utilizando-se fotoiniciadores. Osfotoiniciadores que geram um radical livre ou um cation emexposição a luz UV são bem conhecidos dos especialistas natécnica. O radical livre também pode ser formado de umamaneira relativamente suave de absorção de fóton de certascorantes e compostos químicos. Os grupos polimerizáveis são,de preferência, polimerizáveis por polimerização de radicallivre. Os grupos preferidos polimerizáveis são acrilatos,diacrilatos, oligoacrilatos, metacrilatos, dimetacrilatos,oligometacrilatos, cinamatos, dicinamatos, oligocinamatos, eoutros grupos fotopolimerizáveis biologicamente aceitáveis.

Estes grupos podem ser polimeralizadosutilizando-se fotoiniciadores que geram um radical livre sobexposição à luz, incluindo luz UV (ultravioleta) e IR (infra-vermelho), de preferência, onda longa de luz ultravioleta(LWUV) ou luz visível. A LWUV e a luz visível são preferidasporque causam menos estrago ao tecido e a outros materiaisbiológicos do que a luz UV de onda curta. Os fotoiniciadoresúteis são os que podem ser utilizados para iniciarpolimerização de macrômeros sem citotoxidade e dentro de umacurta fração de tempo, minutos, quando muito, e, maispreferivelmente, segundos.

A exposição de corantes à luz visível ouLWUV, principalmente, em combinação com co-catalizadores talcomo a amina, pode gerar radical livre. A absorção da luzpela corante faz com ela assuma um estado triplo, e o estadotriplo subseqüentemente reage com a amina formando um radicallivre que inicia a polimerização, diretamente ou através deum reagente apropriado de transferência de elétron ou co-catalizador, tal como a amina. A polimerização pode seriniciada por irradiação com luz num comprimento de onda entreaproximadamente 200-1.200nm, mais preferivelmente, na faixado comprimento longo de onda ultravioleta ou faixa visível,320nm ou maior, e mais ainda preferivelmente, entreaproximadamente 365 e 550 nm.

Numerosas corantes podem ser usadas parafotopolimerização. Corantes apropriadas são bem conhecidasaos especialistas na técnica. As corantes preferidas incluemeritrosina, floxima, rose bengal (matéria corante de corvermelha), tionina, canforquinona, eosina de etila, eosina,azul de metileno, riboflavina, 2,2-dimetil-2-fenilacetofenona, 2-metoxi-2-fenilacetofenona, acetofenona2,2-dimetoxi-2-fenil, outros derivados de acetofenona, ecanforquinona. Os co-catalizadores apropriados incluemaminas, tal como dietanolamina de N-metil, benzilamina de N,N-dimetil, amina de trietanol, trietilamina, amina dedibenzil, N-benziletanolamina, benzilamina de N-isopropil. Atrietanolamina é um co-catalizador preferido.

Sistemas apropriados térmicos, químicos e deredox podem iniciar a polimerização de grupos insaturados,pela geração de radicais livres nas moléculas do iniciador,seguido pela transferência destes radicais livres aos gruposinsaturados para iniciar uma reação de corrente. Os peróxidose outro compostos de peroxigênio são bem conhecidos ao que serefere a este assunto, e podem ser considerados comoiniciadores químicos ou térmicos. A azobisbutironitrila é uminiciador químico. Uma combinação de um metal de transição,especialmente ferro, com um peroxigênio e, de preferência, umagente estabilizador, tal como o ácido glicurônico, permite ageração de radicais livres para iniciar a polimerizaçãoatravés de uma reação cíclica de redox.

A eficiência das combinações de sistemasquímicos ou de redox com sistemas fotoiniciados foidemonstrada em WO 96/29370, e são um sistema preferido deiniciação para muitas aplicações dos macrômeros da presenteinvenção.

É também possível usar os macrômeros comoutros tipos de reações de ligação. Por exemplo, um macrômeropoderia ser construído com terminação de amina, sendo a aminaconsiderada como um grupo ativo; e outro macrômero poderiaser construído com terminação de isocianato, sendo oisocianato considerado como o grupo ativo. Misturando-se, osmateriais reagirão espontaneamente para formar um gel.

Alternativamente, um macrômero terminado em isocianatopoderia ser polimeralizado e ligado de modo cruzado com umamistura de diaminas e triaminas. A tal reação é mais difícilde controlar do que uma reação fotoiniciada, mas poderia serpreferido para produção extracorpórea de alto volume de géispara implantação, talvez como sistemas de distribuição demedicamentos. Outros pares de reagentes incluem maleimidascom aminas ou, sulfidrilas, ou oxiranos com aminas,sulfidrilas ou hidroxilas.

Macrômeros preferidos

De preferência, os macrômeros contêm entreaproximadamente 0,3 % e 20% por peso de resíduos de carbonatoou de dioxanona, mais preferivelmente, entre aproximadamente0,5 % e 15% de resíduos de carbonato ou de dioxanona, e maispreferivelmente, por volta de 1% a 5% de resíduos decarbonato ou de dioxanona. Nessas realizações, onde osresíduos de ácido hidróxi são desejados, o macrômero contémentre aproximadamente 0,1 e 10 resíduos por resíduo decarbonato ou dioxanona, mais preferivelmente, entreaproximadamente 0,2 e 5, e mais pref erivelmente, um ou maisde tal resíduo por macrômero.

Numa realização preferida, o macrômero incluium núcleo, uma extensão em cada extremidade do núcleo, e umarevestimento extremo em cada extensão. O núcleo é um polímerohidrofílico ou oligômero; cada extensão é um oligômerobiodegradável abrangendo uma ou mais ligações de carbonato oude dioxanona; e cada cobertura extrema compreende um ou maisgrupos funcionais capazes de estarem em ligação cruzada comos macrômeros. Numa realização particularmente preferida, onúcleo inclui oligômeros de poli(etileno glicol) hidrofílicoscom um peso molecular entre aproximadamente 400 e 40.000 Da;cada extensão inclui 1 a 10 resíduos selecionados decarbonato e dioxanona, e opcionalmente, além disso, incluídoentre um e cinco resíduos de hidróxido de ácido, depreferência resíduos de ácido alfa-hidróxi; em que o total detodos os resíduos nas extensões é suficientemente pequenopara conservar a solubilidade em água do macrômero, sendotipicamente menor que aproximadamente 20% do peso domacrômero, mais preferivelmente 10% ou menos.

De preferência, cada cobertura extrema incluium grupo polimerizável. Os grupos preferidos são radicaislivres (homoliticamente) polimerizáveis. Mais de preferência,são etilenicamente insaturados (ou seja, contendo ligaçõesduplas de carbono-carbono), com um peso molecular preferidoentre aproximadamente 50 e 300 Da, que são capazes de ligaremde modo cruzado e/ou polimeralizarem os macrômeros. Umarealização preferida incorpora um núcleo consistido deoligômeros poli(etileno glicol) de peso molecular deaproximadamente 25.000 Da; incluindo extensões de oligômerosde policarbonato ou de poli(dioxanona) com um peso molecularde aproximadamente 200 à 1.000 D, sozinho ou em combinaçãocom as extensões formadas de oligômeros de ácido hidróxis; erevestimento de extremidade consistindo em porções deacrilato (que possuem aproximadamente um peso molecular de55Da).

Síntese do Macrômero

Os macrômeros podem ser sintetizados usandomeios bem conhecidos para os especialistas na técnica.Métodos sintéticos gerais são encontrados na literatura, porexemplo na patente americana No. 5.410.016 de Hubbell eoutros, a patente americana No. 4.243.775 de Rosensaft eoutros, e a patente americana No. 4.526.938 de Churchill eoutros.

Por exemplo, um tronco de polietileno glicolpode reagir com carbonato de trimetileno (TMC) ou umcarbonato semelhante na presença de um catalisador de ácidoLewis, tal como oitoato estanoso, para formar um terpolímerode polietileno glicol TMC. 0 polímero TMC-PEG opcionalmentepode ser posteriormente derivado com grupos degradáveisadicionais, tal como grupos de lactato. Os grupos dehidroxila terminais podem então reagir com cloreto deacriloila na presença de amina terciária para revestir aextremidade do polímero com grupos extremos de acrilato. Umaquímica semelhante de união pode ser empregada paramacrômeros que contêm outros blocos solúveis em água, blocosbiodegradáveis, e grupos polimerizáveis, particularmenteaqueles que contêm grupos de hidroxila.

Quando o polietileno glicol reage com TMC eum ácido hidroxi na presença de um catalisador acídico, areação pode ser tanto seqüencial quanto simultânea. Comomostrado nos exemplos abaixo, a reação simultânea produziráum copolímero pelo menos parcialmente casual dos trêscomponentes. Uma adição seqüencial de um ácido hidroxi depoisda reação da PEG com o TMC tenderá a produzir um copolímerointerior de TMC e uma ou mais PEGS, que conteráestatisticamente mais do que um resíduo de PEG ligado porligações derivadas de TMC, com ácido hidroxi em grande partenas extremidades da região (TMC, PEG). Há uma tendência paraTM e outros grupos de carbonato reorganizarem através de"back-biting" durante a síntese, que é porque múltiplasmoléculas de PEG podem tornar-se incorporadas no mesmomacrômero. Quando o ácido hidroxi contém uma hidroxilasecundária, como no ácido láctico, então a tendência emdireção ao rearranjo é reduzida.

Em princípio, os blocos degradáveis ouregiões poderiam ser sintetizados separadamente e entãounidas às regiões tronco. Na prática, esta reação maiscomplexa não parece ser requerida para obter materiais úteis.

Adição SeqüencialNuma realização preferida, a adiçãoseqüencial de grupos biodegradáveis a um macrômero contendocarbonato pode ser usada para aumentar a biodegradabilidadedo macrômero depois de revestir com grupos de extremidadereagentes.

Na reação de, por exemplo, carbonato detrimetileno (TMC) com polietileno glicol (PEG), as ligaçõesde TMC nos copolímeros resultantes foram mostrados paraformar espécie de extremidade ligadas de PEG, resultando emcopolímeros segmentados, ou seja unidades de PEG acopladaspor uma ou mais ligações adjacentes de TMC. 0 comprimento dossegmentos de TMC pode variar, e acredita-se exibir umadistribuição estatística.

A união também pode ser realizadaatravés da sub-unidade de carbonato de TMC. Estes copolímerosde PEG/TMC segmentados formam como um resultado de reações detransesterificação que envolvem as ligações de carbonato dossegmentos de TMC durante o processo de polimerização de TMCquando um diol de PEG é usado como um iniciador. Umcomportamento semelhante é esperado se outro iniciadorpolialquileno glicol for utilizado. A ligação final podecomeçar durante a reação do TMC com a PEG, e a fechamento daligação final e a obtenção do equilíbrio é observável pelaparada do aumento da viscosidade da solução.

Se o produto deste primeiro passo de reaçãoentão reage com um material reagente de revestimento final,tal como cloreto de acriloila, uma porcentagem significativados grupos de extremidade de macrômero podem ser hidroxilasPEG, resultando na união dos grupos reagentes diretamente auma extremidade de uma molécula não-biodegradável de PEG. Talreação dos copolímeros segmentados de PEG/TMC pode serevitada adicionando-se segmentos adicionais de outros co-monômeros hidrolizáveis (por exemplo, lactato, glicolato,1.4-dioxanona, dioxepanona, caprolactona) em qualquer uma dasextremidades dos copolímeros segmentados de PEG/TMC. Algumembaralhamento dos segmentos do comonômero com o prepolímeroPEG/TMC é esperado, mas isto pode ser reduzido usando-se ascondições adequadas de reação.

0 copolímero básico segmentadode PEG/TMC ou o terpolímero segmentado posteriormente reagidode PEG/TMC/comonômero é então posteriormente reagido paraformar macrômeros de ligações cruzadas, anexando-se gruposreagentes de extremidade (tal como acrilatos) paraproporcionar um macrômero com funcionalidade reativa. Areação subsequente do grupo final num ambiente aquoso resultanum hidrogel bioabsorvível. Estruturas segmentadassemelhantes seriam esperadas se outro polialquileno glicol(PAG) fosse utilizado, por exemplo um poloxâmero.

Os copolímeros e macrômeros podem tersolubilidade personalizável e propriedades de viscosidade desolução. Os hidrogéis podem ter módulo personalizável eíndice de degradação. Para uma dada concentração de soluçãoem água, a viscosidade é afetada pelo grau da ligação final,o comprimento dos segmentos TMC (e outra espéciehidrofóbica), e o peso molecular da PAG inicial. 0 módulo dohidrogel é afetado pelo peso molecular entre as ligaçõescruzadas. O índice de degradação de hidrogel pode sermodificado adicionando-se um segundo comonômero, maisfacilmente hidrolizado (por exemplo lactato, glicolato, 1,4-dioxanona) como um segmento nas extremidades do copolímerobásico PAG/TMC antes de adicionar o grupo final capaz deestar em ligação cruzada para formar o macrômero.

Algumas destas estruturas tratadas aqui sãodescritas abaixo. As unidades de PEG, lactato e acrilato sãousadas unicamente com propósitos de ilustração.

ALGUMAS ESTRUTURAS BÁSICAS:

(CH2-CH2-O)x = unidade de repetição PEG = (PEG) x

(CO-(CH2)3-O)y = unidade de repetição TMC = (TMC)y

(CO-CH(CH3)-O)2 = unidade de repetição Lactato = (LA) z-CO-CH=CH2 =grupo final Acrilato = AA

COPOLÍMERO PEG/TMC SEGMENTADO:

HO- (CO- (CH2) 3-0) y- [ (CH2-CH2-O)x- (CO- (CH2) 3-0) y] n-H

ou HO-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-H

TERPOLÍMERO PEG /TMC/ Lactato SEGMENTADO:

HO- (CH (CH3 ) -CO) z-0- (CO- (CH2J3-O)y- [ (CH2-CH2-O)x- (CO- (CH2)3-0)y]n- (C0-CH (CH3J-O)z-H

ou HO- (LA) z- (TMC)y- [ (PEG)x- (TMC)yJn- (LA) Z-H

MACRÔMERO PEG/TMC SEGMENTADO (acrilatado) :

CH2=CH-CO-O- (CO- (CH2) 3-0)y- [ (CH2-CH2-O)x- (CO- (CH2) 3-0)y] n-C0-CH=CH2

ou AA- (TMC)y- t (PEG)x-(TMC)yIn-AAMACRÔMERO TERPOLÍMERO PEG /TMC/Lactato SEGMENTADO<formula>formula see original document page 40</formula>

Aplicações para Macrômeros.

Métodos de Tratamento

Geralmente, qualquer condição médica querequer um revestimento ou camada selante pode ser tratadapelos métodos descritos aqui para produzir uma camada commelhor aderência. Por exemplo, tecido pulmonar pode serselado contra vazamento de ar depois da cirurgia utilizando-se a técnica "priming". Assim mesmo, os ferimentos podem serfechados; vazamento de sangue, soro, urina, fluidocerebroespinal, ar, muco, lágrimas, conteúdo do intestino ououtros fluidos corpóreos podem ser cessados ou podem serreduzidos; barreiras podem ser aplicadas para preveniraderências pós-cirúrgicas, incluindo aquelas do pélvis eabdômen, pericárdio, cordão estrutural e dura-máter, tendão ebainha do tendão.

A técnica também pode ser útil para tratarpele exposta, na restauração ou tratamento de incisões,desgastes, queimaduras, inflamação, e outras condiçõesrequerendo aplicação de um revestimento às superfíciesexteriores do corpo. A técnica é útil também para aplicarrevestimentos a outras superfícies do corpo, tal como oexterior ou interior de órgãos ocos, incluindo vasossangüíneos. Em particular, restenose de vasos sangüíneos ououtras passagens podem ser tratados. As técnicas também podemser usadas para unir matrizes contendo célula, ou células, atecidos, tal como menisco ou cartilagem.

Estancagem de Vazamentos em Tecido

Uma aplicação preferida dos polímeros seencontra num método de estancar vazamentos, por exemplo,vazamentos de gases e/ou fluidos corpóreos (tal como sangue,fluido cerebroespinal, urina e bile), em tecido tal comopulmão, uretra, ureter, área gastrointestinal, áreareprodutiva, fígado, baço, dura-máter, e o cordão espinhal.

Em cirurgia torácica, as utilizações incluemestancagem de fistulas broncopleurais, redução de sangramentomediastinal, estancagem de anastomoses esofágicas, eestancagem de grampo do pulmão ou linhas de sutura. Emneurocirurgia, as utilizações incluem restaurações durais,cirurgia microvascular, e restauração periférica do nervo. Emcirurgia geral, as utilizações incluem anastomoses deintestino, resseção de fígado, restauração do canal biliar,cirurgia pancreática, resseção do nódulo linfático, reduçãode seroma e formação de hematoma, sangramento induzido porendoscopia, revestimento ou estancagem de incisões, erestauração de trauma geral, especialmente em procedimentosde emergência.

Em cirurgia plástica, as utilizações incluemenxertos de pele, queimaduras, desbridamento de escaras, eblefaroplastias (restauração da pálpebra). Emotorrinolaringologia (ENT), as utilizações incluementupimento nasal, reconstrução de cadeia ossicular,reconstrução das cordas vocais e reconstituição nasal. Emoftalmologia, as utilizações incluem laceração ou ulceraçãoda córnea, e descolamento da retina. Em cirurgia ortopédica,as utilizações incluem restauração do tendão, restauração doosso, incluindo enchimento de defeitos, e restauração domenisco. Em ginecologia/obstetrícia, as utilizações incluemcura de miotomias, restauração de adesiolises subseqüentes, eprevenção de aderências. Em urologia, estancagem erestauração de canais danificados, e cura depois denefrectomia parcial, são utilizações em potencial. Aestancagem também pode ser utilizada para parar sangramentodifuso em qualquer uma das várias situações, incluindoespecialmente o tratamento de hemofilíase. Em cirurgiadentária, as utilizações incluem tratamento de doençaperiodontal e restauração depois da extração do dente. Arestauração de incisões feitas por laparoscopia ou outrosprocedimentos endoscópicos, e de outras aberturas feitas compropósitos cirúrgicos, representa outra utilização. Os usosadicionais incluem separação de tecidos para prevenir estragopelo enrijecimento durante o tratamento. Usos semelhantespodem ser feitos em procedimentos de veterinária. Em cadacaso, componentes biologicamente ativos apropriados podem serincluídos nos materiais de estancagem ou união.

O método envolve aplicação de uma base àsuperfície do tecido com um iniciador de polimerização,aplicando uma solução de macrômero, que também contém um oumais iniciadores de polimerização, à superfície do tecido aser revestido, e então polimeralizar o macrômero. Depreferência, o iniciador de polimerização compreende umfotoiniciador.

A aplicação do iniciador à superfície dotecido, antes de adicionar a solução de macrômero,polimeraliza o macrômero na interface entre a solução e asuperfície do tecido. Esta "polimerização interfacial"proporciona excelente aderência do polímero resultante âsuperfície do tecido. A utilização de um iniciador na soluçãode macrômero possibilita que uma camada de polímero,relativamente grosso, por exemplo de Imm a IOmm, que sejaformada na superfície do tecido. Camadas relativamentegrossas de polímero podem ser necessárias eficientemente paraestancar algum tipo de tecido, por exemplo, tecido pulmonarou dura-máter, dependendo da dimensão do vazamento.

Uma vantagem dos macrômeros, quandopreparados com pelo menos um grupo de carbonato, é quedurante a síntese do macrômero, blocos curtos de polímeronão-biodegradáveis, mas excretáveis, tais como cadeias deóxido de polietileno de até aproximadamente 40.000 D, podemse tornar ligados por grupos de carbonato, de tal forma a darpesos moleculares mais altos aos macrômeros, enquantoconserva a biodegradabilidade a produtos secretáveis domacrômero. Acredita-se que os pesos moleculares mais altosaumentam a elasticidade do hidrogel final.

Isto é uma propriedade útil e importante,quando o polímero deve estar prontamente e repetidamenteesticado, como numa camada de selante aplicada ao tecidopulmonar. A elasticidade alta também pode ser proporcionadapelo ligamento dos blocos não degradáveis com outrosarticuladores polifuncionais, tais como ácidosdicarboxílicos. Entretanto, visto que a química sintéticanecessária para tornar tais macrômeros mais complexos do queas reações simples necessárias para ligamento baseado emcarbonato, este método se torna menos preferido.

Prevenção de Aderências Cirúrgicas.

Outra aplicação preferida é um método dereduzir formação de aderências depois de um procedimentocirúrgico em um paciente. O método envolve encobrirsuperfícies danificadas de tecido, num paciente, com umasolução aquosa de um iniciador de polimerização radicallivre, sensível à luz, e uma solução de macrômero, comodescrito acima. As superfícies revestidas de tecido sãoexpostas à luz o suficiente para polimeralizar o macrômero. 0iniciador de polimerização de radical livre, sensível à luz,pode ser um único composto (por exemplo, 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona) ou uma combinação de um corante e um co-catalizador (por exemplo, etil eosina ou eosina Y, etrietanolamina).

Fornecimento controlado de agentesincorporados.

Outra aplicação preferida envolve localmenteaplicar um agente incorporado, tal como um agente terapêuticoou diagnóstico profilático, às superfícies de tecido de umpaciente. 0 método inclui os passos de misturar um agente aser incorporado com uma solução aquosa que inclui uminiciador apropriado de polimerização, tal como um iniciadorde radical livre, sensível à luz, de polimerização, e ummacrômero, para formar uma mistura de camada. As superfíciesde tecido são revestidas com a mistura de camada e omacrômero é polimeralizado, por exemplo, por exposição damistura de camada a uma quantidade suficiente de luz de umcomprimento de onda apropriado.

Qualquer um dos vários agentes profiláticosou diagnósticos terapêuticos pode ser utilizado por estesmétodos. Os exemplos incluem compostos orgânicos,inorgânicos, naturais sintéticos tais como proteínas (100resíduos de ácido de amina ou mais) , peptídeos (menos que 100resíduos de ácido de amina), carboidratos, lipídeos,moléculas de ácido nucleico, e materiais sintéticos pequenostais como medicamentos éticos, para ter atividadesprofiláticas ou diagnosticas terapêuticas. As moléculas deácido nucleico incluem genes, moléculas antisenso que unem-seao DNA complementar para inibir a transcrição, aptâmeros,oligômeros formadores de hélice tripla e ribozimas. Osagentes a serem conduzidos podem ter uma variedade deatividades biológicas. Os agentes diagnósticos, tais comocompostos radio-marcados, compostos enzimicamente marcados,compostos fluorescentemente marcados, e outros agentesdetectáveis, também podem ser incorporados. Os compostos comuma larga faixa de pesos moleculares podem ser incorporados,por exemplo, entre 100 e 500.000 gramas ou mais por mole.

Compostos terapêuticos ou profiláticos ("medicamentos") de interesse particular são aqueles cujaeficácia no tratamento de uma condição médica localizada éaumentada pelo fornecimento local do composto no ou próximoao local da condição médica localizada. Os exemplos declasses de tais medicamentos são aqueles que inibem aformação ou reformação de cicatrizes ou aderências; aquelasque evitam proliferação indesejável de tecido vascular ououtro tecido luminal; e fatores de crescimento, citocinese,etc. que só necessita ser eficiente localmente.

Os agentes de imagem que podem ser utilizadosincluem agentes comercialmente disponíveis utilizados emtomografia de emissão de pósitron (PET), tomografia auxiliadapor computador (CAT), tomografia computadorizada de emissãode fóton único, raio x, fluoroscopia, e imagem porressonância magnética (MRI).

Os exemplos de materiais apropriados parautilização como agentes de contraste em MRI incluem osquelatos de gadolinium atualmente disponíveis, tal como ácidopentacético de dietileno triamina (DTPA) e dimeglumina degadopentotato, assim como ferro, magnésio, manganês, cobre ecromo.

Os exemplos de materiais úteis para GAT eraios χ incluem materiais baseados em iodina paraadministração intravenosa, tal como monômeros iônicostipificados por diatrizoato e iotalamato, monômeros nãoiônicos tais como iopamidol, isohexol, e ioversol, dímerosnão-iônicos, tais como iotrol e iodixanol, e dímeros iônicos,por exemplo, ioxaglato.

Os hidrogéis que incorporam estes agentespodem ser captados usando-se técnicas normais disponíveis natécnica e equipamento comercialmente disponível.Os macrômeros são particularmente úteis parafornecer materiais hidrofílicos e/ou lábeis. Pelo fato de omacrômero ser solúvel em água, a água pode penetrar opolímero e dissolver ou extrair os materiais hidrofílicosincorporados. Os materiais lábeis podem ser incorporados semexposição do material aos solventes orgânicos, o quedestruiria a atividade biológica. Os materiais hidrofóbicostambém podem ser incorporados, se o índice de dissolução domaterial hidrofóbico e/ou da matriz de gel forsuficientemente rápido para liberar o material a umavelocidade terapeuticamente eficiente. Em todos os casos, ohidrogel polimeralizado tenderá a proteger o materialterapêutico do ataque pelas atividades biológicas do sujeito,tal como atividade enzimática.

Numa variação do método para fornecimento demedicamentos controlados, os macrômeros são polimeralizadoscom os incorporados.

Macrômeros preferidos

De preferência, os macrômeros contém entreaproximadamente 0,3% e 2 0% por peso de resíduos de carbonatoou resíduos de dioxanona, mais preferivelmente, entreaproximadamente 0,5% e 15% de resíduos de carbonato ou dedioxanona, e mais preferivelmente, aproximadamente 1% a 5% deresíduos de carbonato ou de dioxanona. Nessas realizaçõesonde os resíduos de ácido hidróxis são desejados, o macrômerocontém entre aproximadamente 0,1 e 10 resíduos por resíduo decarbonato ou dioxanona, mais preferivelmente, aproximadamente0,2 e 5, e mais pref erivelmente, um ou mais de tais resíduospor macrômero. Numa realização preferida, o macrômero incluium núcleo, uma extensão em cada extremidade do núcleo, e umacobertura extrema em cada extensão. 0 núcleo é um polímerohidrofílico ou oligômero; cada extensão é um oligômerocompreendendo uma ou mais ligações biodegradáveis decarbonato ou dioxanona; e cada cobertura extrema compreendeum ou mais grupos funcionais capazes de estarem em ligaçãocruzada com os macrômeros.

Numa realização particularmentepreferida, o núcleo inclui oligômeros hidrofílicos depoli(etileno glicol) com um peso molecular entreaproximadamente 400 e 40.000 Da; cada extensão inclui 1 a 10resíduos selecionados de carbonato e dioxanona, eopcionalmente posteriormente inclusos entre um e cincoresíduos de ácido hidróxi, de preferência resíduos de ácidoalfa-hidróxi; em que o total de todos os resíduos nasextensões é suficientemente pequeno para conservarsolubilidade em água do macrômero, sendo tipicamente menor doque aproximadamente 2 0% do peso do macrômero, mais depreferência 10% ou menos.

De preferência, cada cobertura extrema incluium grupo polimerizável. Os grupos preferidos são radicaislivres (homoliticamente) polimerizáveis. Maispreferivelmente, eles são etilenicamente insaturados (ouseja, ligações duplas contendo carbono-carbono), com um pesomolecular preferido entre aproximadamente 50 e 300 Da, quesão capazes de polimeralizar e/ou se ligarem de modo cruzadocom os macrômeros. Uma realização preferida incorpora umnúcleo consistindo em oligômeros de poli(etileno glicol) depeso molecular de aproximadamente 25.000 Da; extensõesincluindo oligômeros de policarbonato ou poli(dioxanona) comum peso molecular de aproximadamente 200 a 1.000 D, sozinhoou em combinação com extensões formadas de oligômeros deácido hidróxi; e revestimento de extremidade consistindo emporções de acrilato (que possuem aproximadamente 55 Da depeso molecular).

Adesivos de Tecido

Os macrômeros, e hidrogéis formados dosmesmos, também podem ser usados para aderirem superfícies detecido num paciente. 0 macrômero é misturado com um sistemaapropriado iniciador de polimerização, tal como umfotoiniciador ou mistura de fotoiniciador/amina, para formaruma mistura aquosa. A mistura é aplicada a uma superfície detecido cuja aderência de tecido é desejada. A superfície detecido entra em contato com o tecido com qual a aderência édesejada, para formar uma junção de tecido. Os macrômerosentão são polimeralizados na junção de tecido.

Tal técnica pode ser utilizada para segurar otecido cirurgicamente cortado em aposição durante o processode cura, repondo ou suplementando, assim, o uso de suturas,grampos, etc. Além do mais, tal gel também pode ser usadopara formar uma barreira protetora.

Revestimento de Superfícies

As superfícies a serem revestidas incluemsuperfícies de todas as espécies, relacionadasbiologicamente, e incluem a superfície de dispositivos defornecimento de medicamentos, tais como implantes catéteresou de prótese. Qualquer tecido ou superfície de célula écontemplado, assim como a superfície de um dispositivo a serusado no corpo ou em contato com fluidos corpóreos. Umacamada pode ser aplicada â superfície de qualquer destes,numa quantidade efetiva para melhorar a tenacidade daaderência. Além do mais, a técnica pode ser utilizada paraaderir as superfícies uma à outra. Por exemplo, ferimentos emtecido vivo podem ser ligados ou selados usando-se estatécnica ou os instrumentos médicos pré-formados podem serligados ao tecido. Exemplos de tais aplicações são enxertos,tais como enxertos vasculares; implantes, tal como válvulasde coração, marca-passos, córneas artificiais, e reforçosósseos; materiais de apoio, tais como malhas para estancar oureconstruir aberturas; e outras interfaces tecido-não-tecido.Uma classe particularmente importante de superfícies detecido é a dos tecidos friáveis, e portanto não suportarãobem as suturas. Os revestimentos aderentes podem estancar aslinhas de sutura, as áreas suturadas de apoio contra tensãomecânica, ou substituto pleno para suturas quando a tensãomecânica for baixa. Os exemplos de tais situações incluemanastomose vascular, restauração do nervo, restauração dacórnea ou da cóclea, e restauração do pulmão, fígado, rim ebaço.

A técnica "priming" também pode ser utilizadaem superfícies não-tecidas em geral, onde ligações úteispodem ser formadas entre substâncias semelhantes oudiferentes, e camadas sólidas ou gel são aderidas fortementeàs superfícies. Em particular, um gel pré-formado, ou outromaterial frágil, podem ser aderidos fortemente a um materialde apoio por este método.

0 método "priming" é vantajoso porque podeser usado para revestir e ou ligar conjuntamente qualquer umanuma grande variedade de superfícies. Estas incluem todas assuperfícies do corpo vivo, e superfícies de instrumentosmédicos, implantes, curativos de ferimento e outrassuperfícies artificiais ou naturais de contato com o corpo.Estas incluem, mas não são limitados a, pelo menos umasuperfície selecionada do seguinte: uma superfície da árearespiratória, a meninge, os espaços sinoviais do corpo, operitôneo, o pericárdio, a sinovia do tendão e em conjunto, acápsula renal e outras serosas, a derme e a epiderme, o localde uma anastomose, uma sutura, um grampo, uma punção, umaincisão, uma laceração, ou uma aposição de tecido, uma ureterou uretra, um intestino, o esôfago, a rótula, um tendão ouligamento, osso ou cartilagem, o estômago, o canal da bile, abexiga, as artérias e veias; e dispositivos tais comocatéteres percutâneos (por exemplo, catéteres venososcentrais), cânula percutânea (por exemplo, para dispositivosde assistência ventricular), catéteres urinários, fioselétricos percutâneos, instrumentos de ostomia, eletrodos (desuperfície e implantados), e implantes incluindo marca-passos, defibriladores e crescimento de tecido.

Numa aplicação particularmente preferidadestes macrômeros, uma camada ultra delgada é aplicada àsuperfície de um tecido, mais preferivelmente à superfícieinterna de um vaso sangüíneo. Tais camadas podem ser usadaspara tratar ou prevenir estenosis ou restenosis de vasossangüíneos. Um iniciador de polimerização, de preferência umfotoiniciador, é aplicado à superfície do tecido, permitindomanchar o tecido, e, opcionalmente, o fotoiniciador deexcesso é removido por diluição ou enxágüe. Depois que oiniciador foi aplicado ao tecido, a solução de macrômero éaplicada e o macrômero é polimeralizado. Como demonstradoabaixo, este método é capaz de criar uma camada poliméricauniforme de entre aproximadamente um e 300 micros emespessura, mais preferível aproximadamente dez a 200 micros,mais preferivelmente 20 a 80 microns, que não evoca trombosedurante sua permanência no local.

A superfície dos instrumentos médicos podeser revestida com os macrômeros usando-se polimerizaçãointerfacial, polimerização em massa, ou ambos, como discutidoacima. As camadas de revestimento aplicadas usando-sepolimerização interfacial ou uma combinação de polimerizaçãointerfacial e em massa, aderem tipicamente mais fortementeaos instrumentos médicos que aqueles preparados usando-sesomente polimerização em massa.

TÉCNICAS DE APLICAÇÃO E DISPOSITIVOS

Tanto o "priming" quanto a adição de polímeropodem ser realizados pelo simples gotejamento do materialsobre a superfície a ser revestida. Isto pode ser realizadousando-se dispositivos comuns, como uma seringa, uma pipeta,ou uma mangueira, dependendo da escala. As aplicações maisuniformes podem ser obtidas usando-se um aplicador, tal comouma escova, uma almofada, uma esponja, um pano, ou umdispositivo que espalha, como um dedo, uma lâmina derevestimento, um balão, ou um dispositivo de escuma. Elespodem ser utilizados, mais ainda, para esfregarem asuperfície para melhorar penetração do "primer" ou o domonômero, ou misturar o "primer" e o monômero in si tu nasuperfície. Em aplicações de larga escala, as camadas defluídos podem ser aplicadas com máquinas de revestimento emlarga escala, incluindo revestidores de rolo, revestidores decortina, dispositivos de gravura e gravura invertida, equalquer dos dispositivos de revestimento conhecidos natécnica. Os pulverizadores podem ser usados em qualquerescala, especialmente para "primers" de viscosidade maisbaixa ou camadas de monômero polimerizável.

As técnicas de aplicação e dispositivos podemser combinadas, como em fluido de aplicação de uma seringa, eentão esfregá-lo na superfície com a ponta do dedo. Taisoperações podem ser repetidas, como na aplicação de gotas deiniciador de base; esfregando-os na superfície com umaescova; repetindo esta operação; adicionando solução demonômero; esfregá-lo; e finalmente aplicando camadasadicionais de monômero antes de ou durante a aplicação demeios de cura, tal como luz, calor, ou lenta liberação deradicais de peróxido.

Um meio de aplicação adicional que énecessário em muitas técnicas de revestimento descritas aqui,e em particular no método preferido de camada que usafotoiniciação para curar o monômero, é uma fonte de luz. Paraaplicação em larga escala, olofotes e dispositivossemelhantes são úteis. Em aplicações pequenas localizadas,tal como estancagem de tecido e revestimento, podem serpreferível usar uma fonte localizada tal como um guialuminoso ou fibra ótica, que pode projetar radiação docomprimento apropriado de onda sobre o local a ser tratadopara causar polimerização do monômero. Também, um emissor deluz poderia ser carregado por um dispositivo, como umalâmpada em miniatura. Um feixe focalizado de uma fonte remotapoderia ser apropriado se, por exemplo, a superfícieestivesse exposta. Em superfícies expostas, é possível que aluz de ambiente possa ser suficiente para polimeralizar orevestimento, especialmente em níveis altos de iniciador.

Cada um dos meios de aplicação pode separar,de modo que um estojo de meio de aplicação pode conter, porexemplo, uma ou mais vasilhas ou reservatórios, uma ou maisalmofadas ou escovas, e se necessário pelo menos uma luzguia. 0 meio de aplicação também pode ser combinado no totalou em parte. Por exemplo, um dispositivo de gotejamento, talcomo um tubo, pode ser combinado com um dispositivo degotejamento, tal como uma escova. Estes poderiam sercombinados mais ainda com uma luz guia. Tais dispositivos decombinação são especialmente desejáveis em tratamento deorganismos vivos, e especialmente humanos, para maximizar asimplicidade de um procedimento e a probabilidade de oconduzir corretamente.

PROPRIEDADES DE CONFORMIDADE

As propriedades de conformidade do material aqui descrito são aquelas do material depois que polimerizadopara formar um material polimeralizado. Como aqui utilizado,"material polimeralizado" inclui material que forma, pelareação iônica ou covalente, moléculas precursoras demonômero. De preferência, o material polimeralizado é formadopor reações covalentes dos monômeros. Pode ser muito difícilmedir as propriedades elásticas do material quando aderido aotecido. As propriedades mecânicas estão, portanto, quandomedidas apropriadamente em amostras feitas in vitro, tanto emmolde, ou como no teste "lap-shear", em contato com o tecidopadronizado. Tais medidas devem ser corrigidas a condiçõesaplicáveis ao tratamento do tecido, incluindo os efeitos dediluição de reagentes de polimerização, ou de fluidos notecido. Assim, uma solução de estancagem pode ser aplicada aotecido numa concentração de 3 0%, mas no processo derevestimento diluído a uma concentração eficaz de 15% peladiluição com sangue ou plasma. Semelhantemente, especialmenteno caso de selante de fibrina, a concentração de polímeropode ser reduzida misturando-se com reagentespolimeralizantes, tanto em massa, como por pulverização. Ondefor apropriado, tais correções foram levadas em conta nasdescrições aqui. Os materiais podem ser equilibrados com águaantes de se testar qualquer um por absorção ou sinerese.

À luz destas observações, um materialeficiente para formar uma camada conforme ou selante, depreferência, tendo uma tensão ou alongamento antes defraturar substancialmente semelhante a ou pelo menos tãogrande quanto a tensão esperada durante uso normal do tecidoao qual é aplicado, e o alongamento do materialpolimeralizado é, de preferência, reversível. Isto é paraevitar qualquer um desprendimento ou fratura do tecido, oulimitação da expansão natural do tecido. De preferência, omaterial conforme e eficiente terá um alongamento reversívelpelo menos aproximadamente 150%, mais preferivelmente, pelomenos aproximadamente 200%, e ainda mais preferivelmente pelomenos aproximadamente 300% tão grande quanto a tensãoesperada do tecido.

0 material polimeralizado assim pode serprojetado e pode ser selecionado para aplicação a um tecidodiferente, tendo um alongamento na ruptura que é semelhante aou maior que o alongamento do tecido in vivo durante suafunção. O alongamento na ruptura do material polimeralizadopode ser, por exemplo, maior que 100% ou 200%, ouopcionalmente maior que 300% ou 400%. Em algumas realizações,o alongamento na ruptura do material polimeralizado podeestar entre por exemplo 100% e 700%, dependendo daspropriedades de tecido. Em algumas aplicações, um alongamentode ruptura maior que 700% é útil.

Além do mais, o material conforme, porexemplo em aplicações de selante, de preferência, deve teruma conformidade normalizada que é comparável, emimportância, à conformidade normalizada do tecido ao qual éaplicado. 0 material será operacional mesmo quando aconformidade normalizada do material for muito maior que aconformidade normalizada do tecido.

Em casos onde a modificação mínima daexpansão natural e contração de um tecido são desejadas, afaixa preferencial da razão de conformidade normalizada vaide aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3, de preferência,de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0, e maispreferivelmente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente1,0. Em alguns casos, por exemplo, quando o tecido é tecidopulmonar, é preferível um valor do módulo elástico menor queaproximadamente 150 kPa, preferivelmente menor que 100 kPa,mais preferivelmente menor que aproximadamente 50 kPa, e maispreferivelmente menor que aproximadamente 3 0 kPa.

Para obter-se a razão desejada daconformidade normalizada do material polimeralizado àconformidade normalizada do tecido, a força total necessáriapara esticar a camada de selante deve ser ajustada, desde quea do tecido esteja fixada. A adaptação pode ser realizada porqualquer um dos vários métodos conhecidos, incluindo aalteração da espessura da camada do material polimeralizado,ou a variação da concentração de polímero, ou da densidade deligação cruzada de polímero, ou de outras propriedades domaterial. As propriedades dos materiais precursores e ascondições de reação podem ser ajustadas para produzir outraspropriedades desejadas do material polimeralizado, tal comoselante ou propriedades adesivas, ou degradação controlada epropriedades de liberação de medicamentos.

Onde a prevenção da deformação do tecido fordesejada, por exemplo, durante um período de cura, osparâmetros do revestimento do tecido podem ser ajustados demodo que a razão de conformidade normalizada excede,significativamente, a 1.

A aderência do material polimeralizado aotecido é importante para obter os benefícios de propriedadesde conformidade adequadas. Uma aderência de pelo menosaproximadamente 2 0 gm/cm2 em um único ou duplo teste de Iapshear é preferível para muitas aplicações. O uso da técnica"priming", descrita em outra parte nesta aplicação, é ummétodo eficiente para obter tais valores. Em algumasaplicações, tal como o uso do material polimeralizado como umselante de tecido, são preferíveis os valores de aderência deaproximadamente 30 gm/cm2, e mais preferíveis os valores emou acima de 40 gm/cm2.

Em muitas aplicações, tal como estancagem detecido, a viscosidade dos materiais precursores pode serpersonalizada para se obter ótimos revestimentos. Asviscosidades mais altas podem favorecer a retenção do selantenão tratado ou não polarizado no local da aplicação, e reduzo deslocamento do selante pela presença de fluidos corpóreosna superfície. Entretanto, as viscosidades mais altas tornamo material mais difícil de ser aplicado. Uma faixa apropriadade viscosidade, por exemplo, para a porção de selante de umsistema selador está na faixa de aproximadamente 200cP(centipoise) a aproximadamente 40.000, de preferênciaaproximadamente 500 cP a aproximadamente 5.000 cP, e maispreferivelmente aproximadamente 700 a aproximadamente 1.200cP. Para o pulmão, uma faixa apropriada de viscosidade éaproximadamente 900 a 1000 cP. Uma ótima viscosidadedependerá do local de aplicação e a natureza da condição aqual deve ser aliviada pela aplicação do material.A presente invenção será mais plenamenteentendida com referência aos seguintes exemplos nãolimitantes.

Exemplo 1: Síntese geral de Macrômeros:

Método de Fusão.

Os métodos análogos àqueles descritos napatente americana No. 4.526.938 de Churchill e outros foramutilizados para formar PEG derivadas pelo método de fusão. 0polietileno glicol (PEG) foi obtido comercialmente. Definiu-se que o peso molecular listado na etiqueta é o pesomolecular do material. A PEG opcionalmente foi dissolvida emmetanol e purificada por passagem sobre uma resina de trocade íon, e secada.

A PEG purificada ou como fornecida foicarregada em um reator, opcionalmente com uma pequenaquantidade de xileno, e aquecido por cinco a seis horas emaproximadamente 110° C (nota: todas as temperaturas aquiestão em graus Celsius) a vácuo para completar a remoção deágua. Depois que esfriado a vácuo, o frasco foi colocado numasacola de luva, os materiais para formar as ligaçõesbiodegradáveis (incluindo T (carbonato trimetileno) e L(Iactida) foram adicionados à PEG, e a temperatura foielevada a, mais ou menos, 160-165°C sob uma manta de argônio.

Depois da dissolução dos reagentes na PEGderretida, um catalisador, tipicamente octoato estanoso, foiadicionado, a temperatura foi elevada a 185° C, e a adição deuma abertura em anel foi permitida para prosseguir poraproximadamente 3 horas, sendo agitada sob argônio. A PEG-(T,L) intermediária poderia ser posteriormente reagida nestaetapa, mas, tipicamente, foi liberada de monômeros nãoreagentes por precipitação em hexano, recuperação e secagem.

O intermediário purificado, por exemplo, PEG-(TnLm) , onde "n" é o número de grupos T e "m" é o número degrupos L, ou a mistura original de reação sem purificação,foi absorvido em tolueno, e um agente capaz de adicionarligações insaturadas, tal como cloreto de acriloila, foiadicionado, tipicamente em excesso, sob aquecimento moderado(por exemplo, por volta de 50°C) e na presença de um agenteácido-neutralizador, tal como trietilamina.

As relações adequadas de reagentesencontradas foram 1 ml de cloreto de acriloil e 1,8 ml detrietilamina para 3 0 gramas de PEG. O macrômero recoberto,PEG-(Τ,L)-A2, foi purificado por precipitação em hexano,recuperado e secado. Um estabilizador foi adicionado nestaetapa opcionalmente. A extensão de incorporação de monômerosfoi determinada por NMR.

Um procedimento semelhante foi usado parapreparar outros macrômeros. A PEG-PEG (Tn)-A2,- (Dn, Gm) -A2,onde D é dioxanona e G é glicolido, e materiais equivalentesforam formados por procedimentos semelhantes. A síntese demacrômeros baseada em outros blocos hidrofílicos iniciaissegue procedimentos semelhantes, com a adaptação em condiçõesde precipitação, como necessário. Numa síntese com compostosmulti-hidróxi, tal como álcool de polivinil, a água seriaremovida azeotropicamente sob refluxo moderado em, porexemplo, tolueno; e as ligações degradáveis são, depreferência, sintetizadas por polimerização sobre o compostohidroxi como descrito acima, embora tais blocos poderiam seradicionados como blocos preformados ativados acrilato, porexemplo, usando uma carbodiimida derivada de ligação deacilato poli(degradável), se um controle maior foi necessário.

Exemplo 2: Síntese de PEG-TMC e Macrômerosde PEG-TMC - Lactida.

35K(T8)A2 ("3 5KT" nos exemplos abaixo) foiproduzido de PEG purificada de um peso molecular nominal de35.000 Daltons pelo procedimento de fusão como descritoacima. 0 T foi carregado no reator numa razão molar nominalde 13:1 à PEG para obter este resultado. A incorporação realfinal de acrilato atingiu a média de 1,6 por molécula de PEG,ou aproximadamente 2 acrilatos por macrômero.

35K(T7L2) A2 ("3 5KTL") continhaaproximadamente 7 unidades T (medido 6,88) e 2 unidades delactato (medida 1,86) como sintetizados. (Note que há 2unidades de lactato por molécula de lactida.) TeL foramcarregados em razões molares nominais de 10:1 e 3:1 relativoà PEG.

2OK(T3 0L15)A2 continha aproximadamente 3 0unidades T e 15 unidades de lactida por 20.000 moléculasDalton de PEG. A razão real entre acrilato e PEG foi 1,42.

Exemplo 3 : Teste da pressão de estancagem emlátex para medir força e elasticidade

Os terpolímeros de carbonato de trimetileno-lactida-poli(etileno glicol) cobertos em sua extremidade comésteres de acrilato foram avaliados usando-se um aparelho deprova de pressão de estancagem para determinar a falha dapressão para revestimentos preparados para usar osmacrômeros.

Um dos materiais testados tinha um pesomolecular de poli(etileno glicol) de 20.000 Daltons ("20quiloDaltons"), uma incorporação de lactato de 13,8 e umincorporação de carbonato de trimetileno de 16,0, comacrilação nominal de 2 por macrômero("20KTL"). Também foramtestados 35 quilodaltons esterifiçados de PEG comaproximadamente 8 ligações TMC e então cobertos em suaextremidade com acrilatos ("35KT"), e 35 quilodaltonsesterif içados de PEG de com aproximadamente 8 TMC eaproximadamente 8 grupos de Iactato ("35 KTL"), ambos deacrilato. Os reagentes aplicados eram "primer" e "selante". 0sistema completo continha tanto um sistema de fotoiniciação(Y/trietanolamina de Eosina) como um sistema de iniciação deredox (gluconato/frutose de ferro, mais t-butilhidroperoxidadepois da mistura) o que não causou uma polimerizaçãosignificativa do macrômero até que ambos tenham sidomisturados (primer e selante) e ativados pela luz.

A solução de primer continha Eosina Y (2.000ppm, em peso), 5000 ppm de gluconato ferroso, 10.000 ppm (1%)frutose, 30.000ppm de NaCl, e 30% em peso de macrômero 3.5KL5(feito de acordo com a patente americana 5.410.016) . O primerfoi aplicado a um pedaço de película de látex de 2cm χ 2cm(de uma luva de exame de látex; aproximadamente Imm deespessura) com um orifício de 6 mm de diâmetro criado nocentro. Um modelo de fluoropolímero de Teflont toroidal comum orifício central de 1 cm de diâmetro foi colocado napelícula de látex para controlar a área de aplicação doselante, evitando que se espalhe. A solução de selantecontinha um macrômero (neste exemplo, 10% ou 20% em peso deum dos macrômeros descritos acima) dissolvido numa soluçãoaquosa contendo solução salina isotônica, 90mM detrietanolamina como tampão e componente de transferência deelétron, Eosina Y (20 ppm) como um fotoiniciador, 4.000 ppmde vinilcaprolactana como comonômero, e 125ppm de t-butilhidroperoxida como parte do sistema de iniciação redoxsensível à luz. Duas gotas de selante foram despejadas dentrodo modelo acima do orifício e, então, cuidadosamentemisturadas com o primer, usando-se uma escova. Mais trêsgotas de selante foram despejadas, e então a área foiiluminada com luz visível de um abajur de arco de xenon (450-550 nm) numa intensidade de 100 mW/cm2 por 40 segundos. Asamostras foram colocadas em solução salina de fosfatotamponado (pH 7,4) em 37° C por períodos diferentes (t=0 , 4 horas, 1 dia, 3 dias, 6 dias e 10 dias).

As amostras foram avaliadas em cada períodode tempo usando-se um aparelho de teste de pressão deestancagem para determinar a pressão de falha. 0 aparelho deteste era um detentor modificado de membrana, no qual aamostra de látex foi grampeada nas bordas entre gaxetas. Apressão foi aplicada, então, â lateral do látex, longe daestancagem de polímero, e foi medida a pressão necessáriapara a ruptura da estancagem.

A Figura 1 mostra os resultados obtidos comcinco materiais diferentes de selante. A pressão deestancagem diminui com o decorrer do tempo, presumivelmentedevido a uma combinação de expansão do hidrogel devido ahidratação e degradação programada do hidrogel.

Exemplo 4: Bioabsorção in-vivo

Foram avaliados copolímeros de carbonatopoli(etileno glicol) trimetileno, opcionalmente contendolactato, e cobertos em sua extremidade com ésteres deacrilato.

Dois dos materiais descritos no Exemplo 3foram utilizados (20KTL e 35KT). Os macrômeros forampolimeralizados usando-se iluminação leve visível de umabajur de uma lâmpada de arco xenon (4 50-550 nm) numaintensidade de 100 mW/cm2, numa solução selante contendomacrômero, eosina, trietanolamina, vinilcaprolactama, t-butilhidroperoxida e solução salina como no Exemplo 3 . Aconcentração de Macrômero era 10% para 20KTL e 20% para 3 5KT.

A absorção do selante foi determinada porimplantes subcutâneos em ratos. Cinco fêmeas de ratos SpragueDawley (250-300 g) foram utilizados neste estudo. Os animaisforam anestesiados por injeção intramuscular ("IM") com umamistura de 3,2 ml/kg de Ketarnina (52.4 mg/kg), Xilazina (2.8mg/kg), Acepromazina (0,7 mg/kg).

Quatro incisõeslongitudinais de 1 cm foram feitas na pele nas costas. Duasincisões foram feitas em cada lado da coluna espinhal, com 1cm de espaço fora da linha mediana e 2 cm ã parte. Uma bolsade 2 X 2 cm foi feita em cada local da incisão por dissecçãoobtusa. Os discos de hidrogel preformados foram preparadospara usar técnica estéril. Cem microlitros de solução deselante foram depositados no fundo de um tubo de ensaio deuma placa de cultura de tecido de 24 tubos de ensaio padrão,e foi iluminado por 40 seg sob 100 mW/cm2_ produzindo umdisco delgado com aproximadamente 18 mm de diâmetro. Um discofoi colocado em cada bolsa subcutânea. As incisões entãoforam fechadas com grampos cirúrgicos. Os animais forameutanizados em intervalos por inalação de CO2- As incisõesforam abertas e observações gerais foram registradas. Cadalocal foi colhido e foi analisado por cromatografia depermeação de gel para perda de massa.

As figuras 2A e 2B mostram que os hidrogéisbaseados em 20KTL estiveram completamente absorvidos em 20dias in vivo (figura 2A) , ao passo que os hidrogéis baseadosem 35KT foram absorvidos parcialmente(60% de perda de peso)em 154 dias (figura 2B). Isto ilustra o efeito significativode ligações de rápida degradação, tal como grupos delactatos.

Exemplo 5: Estancagem de Vazamento Durai emCraniotomia Canina

Um copolímero de carbonato-lactatotrimetileno-poli(etileno glicol) recoberto com éster deacrilato (2 OKTL, do Exemplo 2) foi avaliado pela suacapacidade de estancar vazamentos fluidos em membranas invivo. 0 peso molecular do poli(etileno glicol) usado foi de20.000 Da. A incorporação de lactato foi 13.8 e aincorporação de carbonato de trimetileno foi 16.0. Omacrômero estava plenamente acrilatado.

O desempenho do selante foi avaliado nummodelo de ferimento de incisão durai em três cachorros "vira-lata". Os animais foram pre-anestesiados, entubados emantidos em anestesia de gás isoflurano. Com a cabeçaelevada, foi feita uma craniotomia bilateral. Duas incisõesdurais, cada uma de 2 cm de comprimento, foram feitas, uma nolado esquerdo e outra no lado direito. As incisões foramfechadas usando-se 3 linhas de seda de sutura simples 4-0 a6-0 com espaço de aproximadamente 5 mm. A pressão do fluidocerebroespinal (CSF) foi elevada pela inflagem dos pulmões a20cm de H2O, e o vazamento foi avaliado. Todas as incisõesvazaram, como esperado da costura.

O lado de controle (esquerdo) não recebeucostura adicional da incisão. Para o lado de cura (direito) ,o primer (uma solução de baixa viscosidade; descrita noexemplo 4) foi aplicado e foi misturado com o fluido nainterface do tecido. O selante (solução de 10% em peso de2OKTL (descrita acima) com outros materiais como no Exemplo4) foi colocado em camada sobre o primer, e o primer e oselante foram misturados com uma escova. Para completar apolimerização, uma iluminação foi executada por 40 seg. comum abajur visível de arco de xenon (450-550 nm) numaintensidade de 100 mW/cm2.

Os vazamentos foram verificados novamente coma elevação da pressão CSF inflando-se os pulmões a 20cm deH2O. O vazamento foi observado no lado do controle, mas nãono lado experimental. As bordas de osso foram repostas e aincisão foi reparada.

Todos os animais foram eutanizados em 21 diase a craniotomia foi reaberta. As adesões entre a dura-máter ea borda de osso foram registradas e os locais de restauraçãoda dura-máter foram inspecionados para evidência dosvazamentos de fluídos CSF.

Os locais de restauração duraiforam dissecados livres do tecido subjacente cortical e apresença de adesões foi notada. Os tecidos foram colhidos,foram enxaguados em solução salina, e fixados em 10% deformalina neutra tamponada. Foram observadas seçõeshistológicas marcadas de hematoxilina e eosina.

No momento do explante, os locais de controlemostraram uma leve presença fibrosa entre a mater da dura-máter e o calvário. Nenhuma inflamação foi verificada. 0selante não era evidente em dois dos três animais e estavapresente somente em pequenas quantidades no terceiro animal.As bordas durais foram aproximadas. Os defeitos no osso(resultantes da cirurgia) foram preenchidos com tecido fibroósseo em 21 dias, tanto nos locais de controle como noslocais tratados. Uma cura normal parecia estar se iniciando,tanto visual como histologicamente.

Exemplo 6. Síntese da solução

Os macrômeros também podem ser feitos porsíntese em solução. Enquanto for necessária a disposiçãoadicional de resíduos, a síntese da solução é controlada maisfacilmente (comparado à síntese de fusão do Exemplo 1 ou 2) ,e são preferíveis para mais aplicações. Este exemplo tambémilustra a prática de adição seqüencial de monômeros; o métodoé também útil para adição simultânea de monômeros.

35KTLA foi produzido dissolvendo-se de 75 gde 35 quilodalton (nominal) de PEG em tolueno a umaconcentração de 20% em peso, e foi secado por purgação denitrogênio por 3 horas em 108°C. 3.06 G TMC(14 mol-equivalentes por PEG) e 0,024g de catalisadores de octoatoestanoso foram adicionados, e a solução foi mantida em 108°por 4 horas sob agitação. Então 0,46 g equiv a (1.5..) delactida foram adicionados, e a agitação mantida por 2 hrs.Então 3 00 ml de tolueno foram adicionados para dar umasolução de aproximadamente 10% wt/vol de polímero. Após oresfriamento da solução a aproximadamente 50°, 4,6 g detriet ilamina e 2,5 ml de cloreto de acriloila foramadicionados. A solução foi agitada por 20 min. emaproximadamente 50°. 0 macrômero de acrilato foi recuperadopor precipitação e opcionalmente filtrado como descrito noEx. 1 e 2. O polímero resultante continha 5 resíduos de TMC e1,2 resíduos de lactida por molécula de PEG, e razõesIactida/acrilato de 0,6.

Exemplo 7. Degradação In Vitro

35KTLA2 foi sintetizado como descrito noExemplo 6. O macrômero completado teve uma razão molarTMC:PEG de 3,57; uma razão acrilato:PEG de 1,52; uma razãolactida: PEG de 1,39; e continham 76 6 ppm de TMC. Emcromatografia de permeação de gel, o macrômero foi 4 8.1 % de"monômero" (uma unidade de PEG por molécula de macrômero),46,3 % de "dímero" duas unidades de PEG por molécula demacrômero), 5,4% de "trímero" e 0,1% de oligômero de nívelmais alto.

Os discos do macrômero foram feitos comodescrito no exemplo 4 e foram encubados em solução salinatamponada em fosfato, pH 7.4, a 37° e 57°. A 57°, metade damassa foi perdida em aproximadamente 14 0 hrs, enquanto a 37°,metade da massa foi perdida em aproximadamente 42 dias. Aperda de massa foi determinada enxaguando-se o espécime,secando-se a peso constante, e corrigindo-se para aquantidade de tampão e sal presentes.

Exemplo 8. Macrômeros contendo Dioxanona

Dioxanona (1,4-dioxan-2-ona; p-dioxanona) foisintetizada de DEG (dietileno glicol) essencialmente deacordo com a patente americana 2.807.629. Exemplo 1. Doisquilogramas de DEG foram misturados com 40 g. de cromita decobre (Aldrich) e aquecido a aproximadamente 230° por 4 horassob purgação de nitrogênio, o qual deslocou o hidrogêniogerado. A Dioxanona e o DEG foram destilados da mistura avácuo a uma temperatura de aproximadamente 50° detemperatura. 0 DEG foi removido parcialmente por extração eméter dietil frio (4o). 0 material parcialmente purificado foidissolvido em clorofórmio e aplicado a uma coluna sílicaequilibrada em clorofórmio. A Dioxanona foi recuperada nasfrações iniciais.

0 macrômero 35KDA foi produzido por secagemnoturna (à vácuo, 110° )15 g de 35 quiilodaltons de PEG, 1,7gde dioxanona, e 0,01g de catalisador (octoato estanoso). Istorepresenta uma razão de 21:1 D:PEG. Amostras também foramfeitas em outras quantidades de D (1,0 g, 18:1; 0,84 g, 15:1;1, 34 g, 24:1).

Os recipientes foram selados e aquecidos a150° por 5 hrs. As amostras foram dissolvidas em clorofórmio;opcionalmente precipitadas em éter; e acrilatadas comodescrito nos exemplos anteriores. 0 NMR mostrou razõesmolares finais no polímero sintetizado de D/PEG, 1,82;Ac/PEG, 1,64.

Macrômero 35KDLA: A uma mistura de 15 g PEG,0,84 g de Dioxanona e 0,01 g de catalisador também foramadicionadas 0,39g d,l-lactida. A mistura foi secada, depoisencubada a 185° durtante a noite; dissolvida em clorofórmio eprecipitada em éter, filtrada e secada à vácuo; e acrilatadacom excesso de cloreto de acriloila e trietilamina.

Nos Exemplos 9-10 seguintes, os seguintesmétodos e parâmetros foram utilizados. Um especialista natécnica também pode observar a PCT WO 96/29370 para outrastécnicas que podem ser aplicáveis.

Alongamento para fratura e módulo de Younq ououtro módulo elástico.

As amostras são preparadas de modo a ter aconcentração necessária de monômero e outro ingrediente. Osespécimes ficam em ligação cruzada ou contrariamente curadossão colocados numa máquina apropriada, tal como um testadorde Instron , e a força requerida para esticar a amostra aolongo de um único eixo é medida em função da distância em quea amostra é esticada (tensão). 0 alongamento pode ser mantidoaté que a amostra quebre, dando o valor para alongamento naquebra, opcionalmente depois da circulação em alongamentosinferiores para determinar o grau de qualquer deformaçãoplástica da amostra. Os dados (força vs. distância) podem serregistrados e usados para fazer um gráfico, como na Figura 3.

Porque a resposta de um material particular não énecessariamente "ideal", especialmente em alongamento alto,um módulo pode ser calculado de valores em baixos graus dealongamento onde o comportamento é próximo ao linear.

Alternativamente, os valores de força vs. tensão podem serutilizados diretamente sem extrapolação, ou sem divisão porespessura de amostra para dar a "conformidade normalizada"discutida acima.

Módulo de Compressão de massa.

A amostra de gel ou tecido é colocada numinstrumento apropriado, tal como um Perkin- Elmer DMA 7e, e omódulo é medido de acordo com um procedimento normal. Umaamostra de gel também poderia ser polimeralizada diretamenteno instrumento de teste.

Força adesiva.

Foi testada por um teste Iap shear. Omaterial selante de teste foi usado para aderir uma área deIcm χ Icm de duas partes de substrato do teste, tipicamenteum tecido padronizado tal como peritônio de rato oupericárdio de porco. Após a ligação cruzada ou cura domaterial de teste, a força requerida para romper a ligaçãoadesiva foi determinado usando-se um instrumento apropriadotal como um testador Instron™. Em uma variante do teste,três pedaços de substrato foram aderidos: um pedaço central,com uma alça estendida em uma direção, e um par de pedaçosexternos com alças estendidas na direção oposta; o selantefoi usado para unir todos os três pedaços. Qualquer arranjotambém pode ser usado para determinar as propriedadesmecânicas relativas de várias amostras (ou seja, comparadocom padrões) em pequenos deslocamentos, o qual é útil quandoapenas um volume limitado de amostra está disponível.

Aderência

A aderência da fórmula do selante in vivo êdeterminada qualitativamente, pela resistência relativa doselante ao deslocamento de seu local de depósito por umsonda.

Viscosidade

A viscosidade foi medida por métodos normais,tipicamente num viscometro de Brookfield.

Teste de Pressão de Estancacrem

O teste da pressão de estancagem foiexecutado pela punção de um orifício redondo de 3 mm numtecido normal, tal como pericárdio de porco, e montagem dotecido como fechamento numa instalação de teste. O selantefoi aplicado ao orifício e curado, tipicamente num padrãoespiralado, para obter fechamento do orifício. A pressãoentão crescente foi aplicada no lado transversal do tecidoaté que a rolha de selante fosse deslocada.

Polimerização do selante

Nos Exemplos 9-10 abaixo, uma formulaçãopreferida do sistema selador foi utilizada. Quando aplicadoao tecido ou a uma superfície a qual aderência foi requerida,a superfície foi afetada com uma mistura a qual continha porpeso, aproximadamente 65% de água, 30,4% de um macrômeropolimerizável (3,3KL5A2, uma estrutura de polietileno glicolde 3,5 kD carregando uma média de 5 grupos de lactida erecobertos com acrilato), 3% de NaCl, 1% de frutose, 0,5 % deglucanato ferroso, e 0,2 % de Eosina Υ. O primer foi aplicadoâ superfície e espalhado com uma escova. Depois, uma soluçãode aproximadamente 2 volumes de selante foi aplicada e foimisturada com uma escova.

0 selante continha aproximadamente77 % de água, 2 0,5% de macrômero polimerizável 35KTMC8A2(35kD de polietileno glicol carregando uma média de 8 grupos detrimetilenocarbonato e recoberto com acrilato), 1,1% detrietanolamina, 1% de KH2P04, 0,4 % de vinilcaprolactama,0,013 % de hidroperóxido de t-butil, e 0,002 % de Eosina Y.Quando a solução de selante foi testada em isolamento, ohidroperóxido de t-butil foi omitido. 0 sistema de selantefoi fotopolimerizado por exposição à luz verde-azulada poraproximadamente 40 seg.

Exemplo 9. Resultados de Elasticidade.

Usando os materiais descritos acima, amostrasde testes lap shear foram preparadas pela aplicação dasolução de macrômero com uma mecha de algodão em uma área de1cm χ 1cm numa faixa de 3cm χ Icm de tecido peritoneal derato, depois colocando-se a outra faixa do mesmo tamanho emcima, como um sanduíche. A amostra foi então transluminada emcima depois embaixo e por 40 seg cada. O teste de lap shearfoi executado utilizando-se um medidor de 12,5 mm decomprimento. Foi executado um ensaio de ruptura utilizando-seum tamanho de amostra de 4 5mm χ 10 mm χ 5 mm e um medidor de12,5 mm de comprimento. O teste DMA (Perkin elmer) com umaaltura de amostra de 1,6 mm foi executado em 37°C depois dehidratar por 2 horas em solução salina a 37°C. Um sistemasubjectivo de marcação foi utilizado para avaliar aaderência num modelo de pulmão de bode numa escala de 1-4 (1= aderência pobre & 4 aderência excelente).

Teste In Vitro

Este selante cirúrgico sintético pôde serrapidamente polimeralizado com luz visível para formar umhidrogel flexível. Como pode ser visto dos dados relativos àtensão, na Figura 3, este material mostrou um perfilcompletamente elástico de deformação com alongamento linear,na ruptura, com excesso de 700%. O processo de polimerizaçãodeste material e as propriedades do tecido pulmonar e dotecido muscular foram estudados utilizando-se o testadormecânico dinâmico. Foi visto que o tecido muscular, comoesperado, teve um módulo mais alto que o tecido pulmonaresponjoso parenquimatoso. O material selante foi curado em 4 0segs e alcançou um módulo final muito comparável ao do tecidopulmonar. Isto assegura uma ligação aderente, persistente emconformidade. A força da ligação foi determinada usando-se oaparelho de teste Iap shear e verificou-se que o materialformou uma ligação forte e flexível ao tecido. Esta força deligação está além dos valores encontrados na literatura paracolas de fibrina em testes comparáveis.

Teste In Vivo

Todos os bodes que tinhamsofrido o procedimento de toracotomiasobreviveram à cirurgia, sem grandesproblemas. Os bodes foram sacrificados nos períodos de 14dias, 1 mês, e 3 meses. Em todos os períodos, percebeu-se queo hidrogel se manteve firme e claro e teve uma contagem deaderência de 3,0-3,5 até 4,0. Não foi evidente a necrose detecido algum. Seções histológicas do tecido mostraramcura normal. Os resultados são mostrados abaixo naTabela 1.Tabela 1: Resumo do Teste In VitroPropriedade; Resultado

Módulo compressivo em plena cura, selante; 32,4 kPa

Módulo compressivo de tecido pulmonar, porco; 27,5 ± 3.4 kPa

Módulo compressivo de tecido pulmonar, cachorro; 28,0 ± 1,9 kPa

Módulo de tecido muscular de rato; 73,4 ± 6,8 kPa

Módulo de Young em plena cura, selante; 2 9,4 kPa

Alongamento na ruptura, selante; 788 ± 255,2 %

Força selante " Iap shear" ; 90,17 ± 18.17 g/cm'4

Exemplo 10. Resultados Comparativos.

O selante Tissucol™ é um selante comercialde fibrina utilizado na Europa. Não está atualmente aprovadopara uso nos Estados Unidos, em parte porque é feito de sorohumano e assim pode carregar agentes infecciosos. 0 selantede Tissucol foi utilizado de acordo com as especificações dofabricante. Em comparação à formulação preferida de selantedo exemplo anterior, os seguintes resultados foram obtidos,mostrados na Tabela 2:

Tabela 2: Propriedades de Selantes

Teste: Selante FocalSeal™ Selante Tissucol™

A. Lap Shear duplo 3 8 ± 6 kPa 10± 6 kPa

B. Módulo de compressão 32+1 kPa 3 5 ± 5 kPa

C. Viscosidade «780cP a 20% de conc. 117 cP (fibrinogênio)1,6 cP (trombina)

D. Teste de Pressão da Estancagem »380+100 «30 mm Hg +20mm de Hg

Quando aplicado a um pulmão de cachorro vivo,o selante de fibrina teve uma contagem de aderência de 1, evazado em todas linhas de grampo em 10-4 0 mm de Hg. Foidifícil aplicar o material de fibrina a um vazamento de tipopunção, porque as bolhas de ar vêm pelo vazamento tendendo aremover o material antes da polimeralização. Em contraste, oselante aderiu ao tecido afetado com uma aderência de 3,5, eresistiu tipicamente a uma pressão de 80 mm de Hg ou mais.Sua alta viscosidade retardou a penetração da bolha.

O material ótimo para pulmão, como descritoacima, tem um alongamento na ruptura de aproximadamente 700%.Outros materiais eram adequados, porém não tão bons. Para umpulmão não-danifiçado, um material (20KT8A2) com umalongamento na ruptura de 225% foi adequado, enquanto ummaterial (8KL5A2) com um alongamento na ruptura de 100% (e ummódulo elástico de 47 ±4 kPa) não foi eficiente no pulmão. Aexpansão de um pulmão de cachorro foi medida. Percebeu-se quea expansão eficiente de área durante um ciclo normal derespiração é aproximadamente 200%, enquanto a expansão apartir de um estado atelectásico a plena inflação área mudapara aproximadamente 300%. Em último caso, uma extensão(tensão) de aproximadamente 100% foi observada ao longo de umeixo, e aproximadamente 200% ao longo de um eixoperpendicular, implicando em uma não-uniformidade daestrutura do tecido.

Assim, um requisito importante para umsistema de selante neste tecido parece ser que a conformidadenormalizada do selante seja maior que a conformidadenormalizada do tecido ao qual é aplicado. Enquanto o pulmãoé, talvez, um exemplo bem dramático de elasticidade do tecidoe expansão área durante processos fisiológicos normais,outros tecidos, tais como o intestino, a bexiga e as artériasgrandes, podem mudar a área superficial substancialmentedurante os ciclos fisiológicos normais. Outros tecidos, taiscomo o coração batendo, exibem mudanças significativas naforma (shear) sem necessariamente mudar a área local.

A conformidade do selante pode serselecionada dependendo do tecido ao qual deve ser aplicado.Um selante que tem um alto valor de conformidade normalizada,ou um baixo valor da razão de conformidade normalizada(tecido /material), pode ser benéfico para certas aplicações.

Por exemplo, o material de módulo com baixo alongamento 700%,descrito acima, também é apropriado para estancar a dura-máter do cérebro, ou o cordão estrutural depois dalaminectomia, mesmo que estes tecidos sejam relativamentenão-conformes (ou seja, sejam difíceis de se esticar). Assim,o selante de alta conformidade normalizada parece ser útil namaioria dos tecidos, e desejável como um material que tem umaampla faixa de aplicações.

Claims (34)

1.) "MACRÔMERO POLIMERIZÁVEL BIODEGRADÁVEL"tendo uma solubilidade de pelo menos um grama/litro numasolução aquosa numa temperatura na faixa entreaproximadamente 0 e 500C caracterizado por compreender pelomenos uma região solúvel em água, pelo menos uma regiãobiodegradável, e pelo menos um grupo polimerizável reativo ouregião capaz de estar em ligação cruzada com outrosmacrômeros, em que as regiões polimerizáveis são separadasuma da outra por pelo menos uma região biodegradável, e emque pelo menos uma região biodegradável compreende umaligação de carbonato ou dioxanona.

2.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a região solúvel em água éunida a uma região degradável e pelo menos uma regiãopolimerizável é unida à região degradável.

3.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a região solúvel em águaforma um núcleo central, pelo menos duas regiões degradáveissão unidas ao núcleo, e pelo menos duas regiõespolimerizáveis são unidas às regiões degradáveis.

4.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a região degradável é umnúcleo central, e pelo menos uma região polimerizável é unidaa dito núcleo de modo que cada região polimerizável éseparada uma da outra região polimerizável por pelo menos umaligação degradável ou região.

5.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a região solúvel em água éum tronco do macrômero, a região degradável é um ramo ouenxerto ligado ao tronco do macrômero, e pelo menos duasregiões polimerizáveis são unidas às regiões degradáveis.

6.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por possuir duas ou mais regiõespolimerizáveis unidas ao núcleo.

7.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a região solúvel em água éum tronco em estrela, a região degradável é um ramo ouenxerto ligado ao tronco em estrela solúvel em água, e pelomenos duas regiões polimerizáveis são unidas a um ou maisramos ou enxertos degradáveis, de tal forma que cada regiãopolimerizável é separada uma da outra região polimerizávelpor pelo menos uma ligação degradável ou região.

8.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a região degradável é umtronco em estrela, a região solúvel em água é um ramo ouenxerto ligado ao tronco em estrela degradável, e dois oumais grupos polimerizáveis são unidos à estrutura degradávelde modo que cada região polimerizável é separada uma da outraregião polimerizável por pelo menos uma ligação degradável ouregião.

9.) "MACRÔMERO", de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que a região solúvel em água étambém a região degradável.

10.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a regiãosolúvel em água é também a região degradável, e uma ou maisregiões adicionais degradáveis são enxertos ou ramos sobre aregião solúvel em água.

11.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por abranger um núcleo solúvelem água, pelo menos duas extensões biodegradáveis no núcleo,e uma cobertura extrema em pelo menos duas extensões, em queo núcleo compreende poli(etileno glicol);pelo menos uma das extensões compreende umaligação biodegrádavel de carbonato ou de dioxanona; ecada cobertura extrema compreende um grupo ouregião que é polimerizável por uma reação de radical livre.

12.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menosuma das extensões compreende um poli(ácido hidroxi)biodegradável.

13.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 11, caracterizado pelo fato de que opoli(etileno glicol) tem um peso molecular entreaproximadamente 400 e 40.000 Da;os oligômeros poli(ácido hidroxi) têm um pesomolecular entre aproximadamente 200 e 2.000 Da;o grupo polimerizável ou região tem um pesomolecular entre aproximadamente 50 e 2 00 Da.

14.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 13, caracterizado pelo fato de que osoligômeros poli(etileno glicol) têm um peso molecular deaproximadamente 2 0.000 Da;os oligômeros poli(ácido hidroxi) têm um pesomolecular de aproximadamente 1.000 Da; eos grupos polimerizáveis têm um pesomolecular de aproximadamente 50 Da.

15.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os grupospolimerizáveis contêm uma ligação dupla de carbono-carbonocapaz de estar em ligação cruzada e polimeralizar macrômeros.

16.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ligaçãocruzada e a polimerização do macrômero são iniciadas por uminiciador de polimerização de radical livre sensível à luz,com ou sem co-catalisador, abrangendo mais um iniciador depolimerização de radical livre.

17.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o iniciadoré selecionado do grupo consistindo em corantes de xantina,corantes de acridina, corantes de tiazina, corantes defenazina, corantes de canforquinona, e corantes deacetofenona.

18.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o iniciadoré selecionado do grupo consistindo em eosina, eosina de etil,acetofenona 2,2-dimetil-2-fenil, e acetofenona 2-metoxi-2-fenil.

19.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ligaçõescruzadas ou polimerizações são iniciadas in situ pela luz comcomprimento de onda de 320 nm ou maior.

20.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menosuma região biodegradável é selecionada do grupo consistindoem poli(ácidos alfa-hidróxi), poli (Iactonas), poli(ácidos deamino) , poli(anidridos), poli(ortoésteres), epoli (fosfoésteres).

21.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o poli(ácidoalfa-hidroxi) é selecionado do grupo consistindo empoli(ácido glicólico), poli (ácido láctico D, L) e poli(ácidoláctico L).

22.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 20, caracterizado pelo fato de que apoli (lactona) é selecionado do grupo consistindo empoli (épsilon-caprolactona), poli(delta-valerolactona) epoli(gama-butirolactona).

23.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a regiãosolúvel em água é selecionada do grupo consistindo empoli(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poli(álcool devinil), poli(vinilpirrolidona), poli(etiloxazolina),copolímeros de bloco de poli(óxido de etileno)-co-poli(óxidode propileno), polisacaridas, carboidratos, proteínas, ecombinações dos mesmos.

24.) "MACRÔMERO", de acordo com areivindicação 1, caracterizado por abranger um agenteprofilático, terapêutico ou diagnóstico.

25.) "MÉTODO PARA AUMENTAR A ELASTICIDADE DEUM GEL DE POLÍMERO HIDROFÍLICO" caracterizado por abranger aincorporação de uma ou mais ligações de carbonato numpolímero reativo antes da gelação por reação dos gruposreativos, em que o polímero resultante tem uma solubilidadeem água de pelo menos uma grama/litro de uma solução aquosanuma temperatura na faixa entre aproximadamente 0 e 50°C, ébiodegradável, e em que cada grupo reativo é separado um dooutro por pelo menos uma ligação degradável.

26.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação-25, caracterizado pelo fato de que a ligação de carbonato épreparado de carbonato de trimetileno.

27.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação-25, caracterizado pelo fato de que dois ou mais blocos depolímeros são ligados por ligações abrangendo grupos decarbonato para obter um peso molecular mais alto de macrômeroreativo sem exigência de biodegradabi1idade.

28.) nMETODO PARA MELHORAR ABIODEGRADABILIDADE DE UM MACRÔMERO QUIMIC AMENTE REATIVOCOMPREENDO CARBONATO", método caracterizado por compreender:reação de um carbonato com um compostobiocompatível abrangendo pelo menos dois grupos de hidroxilapara formar um precursor compreendendo carbonato por um temposuficiente, para assegurar o término da reação e obtenção deequilíbrio entre espécies reativos;adição de excesso de um reativo que forma umaligação biodegradável, em que o reagente compreende uma outraporção biodegradável que não um carbonato; e entãoadição de um reagente adicional que forma umgrupo de macrômeros quimicamente reativos.

29.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o carbonato é um carbonatoalifático cíclico.

30.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que os grupos de hidroxilacontinuam um polímero biocompatível.

31.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o polímero é umpolialquileno glicol.

32.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o reagente do passo b)compreende o resíduo de um ácido hdroxicarboxílico.

33.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o resíduo de ácidohidroxicarboxílico é um ácido alfa-hidroxi.

34.) "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado deácido láctico, lactida, e cloreto de lactoila.