CN101633654B - 含有丙烯酸酯类功能基团的环碳酸酯单体及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环碳酸酯单体,所述环碳酸酯单体含有丙烯酸酯类功能基团,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:其中R1选自甲基或乙基中的一种,R2选自氢或甲基中的一种;由于该环碳酸酯单体含有丙烯酸酯类官能团,不影响开环聚合,因此上述环碳酸酯单体可开环聚合得到聚合物,并且无需保护和脱保护过程;利用本发明所述的环碳酸酯单体开环聚合得到的聚合物可进一步进行迈克尔加成反应进行侧链修饰。

Description

含有丙烯酸酯类功能基团的环碳酸酯单体及其制备和应用
技术领域
本发明属于材料科学领域,具体涉及一种生物可降解材料及其单体。
背景技术
生物可降解聚合物具有非常独特的性能,例如它们通常具有良好的生物相容性,能在体内降解,降解产物可被人体吸收或通过人体正常生理途径排出体外。生物可降解聚合物已广泛应用于生物医学的各个领域,如手术缝合线、骨固定器械、生物组织工程支架材料、和药物控制释放载体等。其中,合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性较低、其性能含如降解性能和机械性能等均可方便得到控制等而尤其受到关注。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。其中,聚碳酸酯如聚三亚甲基环碳酸酯(PTMC)和脂肪族聚酯如聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等是最常用的生物可降解聚合物,已获得美国食品药物管理部门(FDA)的许可。
但是,传统的生物可降解聚合物如PTMC、PGA、PLA、PLGA和PCL等结构比较单一,缺乏可用于修饰的官能团,往往难以满足医学需求。
近年来,文献报道了许多不同类型的功能性生物可降解聚合物。人们尤其对含有羟基(OH)、羧基(COOH)、氨基(NH2)、巯基(SH)等功能基团的生物可降解聚合物感兴趣,因为带有这些功能性基团的聚合物可以直接键接一些药物,实现药物的可控持续释放;或者一些具有生物活性的分子通过功能基团连接到聚合物上,就可以改善整个材料的生物相容性和生物活性。功能性生物可降解聚合物通常是通过开环聚合功能性的环状单体,或通过解保护或通过进一步修饰而得到。
在过去的十多年,人们报道了不同结构和功能的环状碳酸酯单体和聚合物。聚碳酸酯与脂肪族聚酯的很大区别是其生物降解产物主要是二氧化碳(CO2)和中性的二元醇,不产生酸性降解产物。功能性的环状碳酸酯单体可以和很多环酯类单体如乙交酯(GA)、丙交酯(LA)、己内酯(ε-CL)等和其它环状碳酸酯单体进行共聚,得到不同性能的生物可降解聚合物。但是,文献报道的许多功能性的聚碳酸酯及其衍生物都需要通过保护和脱保护方法制备得到。例如,公开号为CN1252125C和公开号为CN1260231C的中国发明专利申请公开说明书公开了一种用缩酮来作保护,最后脱保护在聚合链上引入酮基,从而改善聚碳酸酯的降解性能;公开号为CN1156513C和公开号为CN1746207的中国发明专利申请公开说明书公开了用苄基来作保护,最后通过氢化脱保护得到侧链含有羟基和羧基的聚碳酸酯及其共聚物;中国科学院长春应用化学研究所景遐斌老师课题组还披露了由缩醛保护的聚碳酸酯经脱保护后得到侧链含有双羟基的功能性生物可降解聚酯(参见:公开号为CN1803884的中国发明专利申请公开说明书)。
公开号为CN100999515的中国发明专利申请公开说明书公开了侧链含有烯丙基醚和炔基醚不饱和键的聚碳酸酯的合成与用途,这种聚碳酸酯材料可以直接和一些生物活性分子健连,免除了保护和脱保护的过程,制备流程简单,收率较高。但是,烯丙基醚双键的活性较低,通常需要较为苛刻的反应条件,可能导致聚合物降解;而Click反应需使用铜催化剂。
发明内容
本发明目的是提供一种含有丙烯酸酯类功能基团的环碳酸酯单体。
为达到上述目的,本发明具体技术方案是,一种环碳酸酯单体,所述环碳酸酯单体含有丙烯酸酯类功能基团,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00021
其中R1选自甲基或乙基中的一种,R2选自氢或甲基中的一种;
制备上述环碳酸酯单体的方法包括以下步骤:
包括以下步骤:
(1)
Figure G2009101819122D00022
与苯甲醛反应制备中间体1,所述中间体1的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00023
(2)中间体1和丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯中的一种反应制备中间体2,所述中间体2的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00031
(3)中间体2在酸性条件下水解,得到中间体3,所述中间体3的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00032
(4)中间体3与氯甲酸乙酯反应制备环碳酸酯单体,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:
其中R1选自:甲基或乙基中的一种,R2选自:氢或甲基中的一种。
在实际制备过程中,上述技术方案包括以下步骤:
(1)以
Figure G2009101819122D00034
和苯甲醛为反应物,以对甲苯磺酸为催化剂,以四氢呋喃为溶剂,室温条件下反应12~20小时,得到中间体1,所述中间体1的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00035
(2)中间体1与三乙胺溶解在二氯甲烷中,丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯用恒压滴液漏斗缓慢滴加,在0~5摄氏度中反应4~6小时,得到中间体2,所述中间体2的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00036
(3)中间体2用甲醇溶解,然后在室温酸性条件下水解1~3小时,得到中间体3,所述中间体3的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00037
所述酸性条件指:氢离子浓度为0.4~0.6mol/L;
(4)中间体3与氯甲酸乙酯溶解在四氢呋喃中,三乙胺用恒压滴液漏斗缓慢滴加,在0~5摄氏度中反应4~6小时,得到环碳酸酯单体,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00041
本发明同时要求保护上述环碳酸酯单体在制备生物可降解聚合物材料的应用。
上述环碳酸酯单体可开环聚合得到聚合物,由于丙烯酸酯基团不影响开环聚合,无需保护和脱保护过程。
本发明的实施例中,以异丙醇为引发剂,甲苯作溶剂,辛酸亚锡为催化剂,上述环碳酸酯单体和其他环酯单体进行开环共聚反应,制备无规共聚物;
所述其他环酯单体可选自但不限于:六元环碳酸酯三亚甲基环碳酸酯(TMC)、己内酯(ε-CL)或丙交酯(LA)中的一种;
所述共聚物的化学结构式如下所示:
Figure G2009101819122D00042
其中,R3可选自但不限于:
Figure G2009101819122D00043
Figure G2009101819122D00044
中的一种;所述环碳酸酯单元在聚合物链上的摩尔百分数为4%~30%;共聚物的分子量为3000~40000。
由于上述无规共聚物中含有环碳酸酯单体,而且本发明中所述环碳酸酯单体含有丙烯酸酯类官能团,因此,可以通过迈克尔加成进行侧链修饰。
本发明的实施例中,在氮气气氛中,将上述无规共聚物溶在DMF中,加入巯基化合物,然后用吡啶将溶液pH调至8,在室温条件下进行迈克尔加成反应,进行侧链修饰。
侧链修饰后的聚合物的化学结构式如下:
Figure G2009101819122D00051
其中R4可选自本领域技术人员所需的官能团,本发明的实施例中R4选自:
Figure G2009101819122D00052
或—S——RGD中的一种。
上述聚合物在制备生物组织工程支架和药物释放体系中的应用。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明的环碳酸酯单体
Figure G2009101819122D00053
含有丙烯酸酯类官能团,由于丙烯酸酯基团不影响开环聚合,因此上述环碳酸酯单体可开环聚合得到聚合物,无需保护和脱保护过程;
2、利用本发明所述的环碳酸酯单体开环聚合得到的聚合物可进一步进行迈克尔加成反应进行侧链修饰。
附图说明
图1.实施例一中丙烯酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯(AEC)单体的合成;
图2.实施例一中丙烯酸酯三羟基乙烷碳酸酯(AEC)单体的氢核磁图谱;
图3.实施例二中甲基丙烯酸酯三羟基乙烷碳酸酯(MAEC)单体的氢核磁图谱;
图4.实施例四中丙烯酸酯类碳酸酯单体与其它环酯的开环共聚反应示意图;
图5.实施例四中共聚物PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9.%)的氢核磁图谱;
图6.实施例五中丙烯酸酯类碳酸酯共聚物侧链修饰改性反应示意图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例一,丙烯酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体(AEC)的合成,过程参见图1:
1,1,1-三羟基乙烷(24g,0.2mol)与对甲苯磺酸(1.2g,6.3mmol)溶在375mL四氢呋喃(THF)中,加热至完全溶解,然后冷却到室温,逐滴加入苯甲醛(21.4mL,0.21mol),过夜反应。反应物减压浓缩,然后用150mL二氯甲烷(CH2Cl2)稀释,用pH7.4的缓冲溶液萃取两次,最后有机相旋蒸得到白色固体化合物1,产率:94%。
化合物1(10g,48mmol)与三乙胺(Et3N)(12mL,86.4mmol)溶在干燥过的CH2Cl2(150mL)中,待固体完全溶解,体系冷却到0℃,逐滴加入丙烯酰氯(5.8mL,72mmol)。待丙烯酰氯滴加完毕,该溶液在冰水浴条件下继续反应4小时。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,接着用缓冲溶液(pH 7.4)洗涤两次,最后把有机相减压浓缩得到化合物2。
化合物2直接用80mL甲醇溶解,并加入80mL盐酸(1mol/L)反应2小时,接着用氢氧化钠溶液将体系的pH值调到7.4。然后旋转蒸发除去甲醇后,用乙酸乙酯萃取、浓缩,最后用柱层析法(洗提液:乙酸乙酯/石油醚=1∶1)提纯,得到透明的粘稠液体化合物3,产率:61%。
在氮气保护下,化合物3(4g,22.9mmol)溶于干燥过的THF(150mL)中,搅拌至完全溶解。接着冷却到0℃,加入氯甲酸乙酯(4.6mL,48.1mmol),然后逐滴加入Et3N(7mL,50.5mmol)。待滴加完毕后,该体系在冰水浴条件下继续反应4h。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,滤液经减压浓缩,最后用乙醚进行重结晶,得到白色固体,即丙烯酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯(AEC),产率:64%。
AEC的核磁表征见附图2,1H NMR(400MHz,CDCl3):
Figure G2009101819122D00061
1.14(s,3H),4.17(d,2H),4.19(s,2H),4.33(d,2H),5.91-6.45(m,3H)。AEC的元素分析为:C:53.87%,H:6.06%,O:40.07%(理论:C:54%,H:6.04%,O:39.96%),质谱:MS:200.07(理论分子量:200.19)。
实施例二:甲基丙烯酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯单体(MAEC)的合成
实施例一中,白色固体化合物1与Et3N溶在干燥过的CH2Cl2中,待固体完全溶解,体系冷却到0℃,逐滴加入甲基丙烯酰氯。待甲基丙烯酰氯滴加完毕,该溶液在冰水浴条件下继续反应4小时。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,滤液用缓冲溶液(pH 7.4)洗涤两次,最后把有机相减压浓缩得到甲基丙烯酸酯三羟甲基乙烷苯甲缩醛。然后直接加入甲醇溶解,并加入盐酸(1mol/L)反应2小时,接着用氢氧化钠溶液将体系的pH值调到7.4。然后旋转蒸发除去甲醇,用乙酸乙酯萃取、浓缩,最后用柱层析法(洗提液:乙酸乙酯/石油醚=1∶1)提纯,得到透明的粘稠液体,1,3-二醇甲基丙烯酸酯,产率:58%。
在氮气保护下,1,3-二醇甲基丙烯酸酯溶于干燥过的THF中,搅拌至完全溶解,接着冷却到0℃,加入氯甲酸乙酯,然后逐滴加入Et3N。待滴加完毕后,该体系在冰水浴条件下继续反应4h。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,滤液经减压浓缩,最后用乙醚进行重结晶,得到白色固体,甲基丙烯酸酯三羟甲基乙烷环碳酸酯(MAEC),产率:64%。
MAEC的核磁表征见附图3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,3H),1.96(s,3H),4.16(s,2H),4.18(d,2H),4.33(d,2H),5.64(s,1H),6.12(s,1H)。AEC的元素分析为:C:56.18%,H:6.52%,O:37.3%(理论:C:56.07%,H:6.59%,O:37.34%),质谱:MS:214.08(理论分子量:214.08)。
实施例三:丙烯酸酯三羟甲基丙烷环碳酸酯单体(APC)的合成
1,1,1-三羟甲基丙烷与对甲苯磺酸溶在THF中,加热至完全溶解,然后冷却到室温,逐滴加入苯甲醛,过夜反应。反应物减压浓缩,然后用CH2Cl2稀释,用pH 7.4的缓冲溶液萃取两次,最后有机相旋蒸得到白色固体三羟甲基丙烷苯甲缩醛,产率:93%。
三羟甲基丙烷苯甲缩醛与Et3N溶在干燥过的CH2Cl2中,待固体完全溶解,体系冷却到0℃,逐滴加入丙烯酰氯。待丙烯酰氯滴加完毕,该溶液在冰水浴条件下继续反应4小时。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,滤液用缓冲溶液(pH 7.4)洗涤两次,最后把有机相减压浓缩得到丙烯酸酯苯甲缩醛。丙烯酸酯苯甲缩醛直接用甲醇溶解,并加入盐酸(1mol/L)反应2小时,接着用氢氧化钠溶液将体系的pH值调到7.4。然后旋蒸除去甲醇后,用乙酸乙酯萃取、浓缩,最后用柱层析法(洗提液:乙酸乙酯/石油醚=1∶1)提纯,得到透明的粘稠液体,1,3-二醇丙烯酸酯,产率:58%。
在氮气保护下,1,3-二醇丙烯酸酯溶于干燥过的THF中,搅拌至完全溶解,接着冷却到0℃,加入氯甲酸乙酯,然后逐滴加入Et3N。待滴加完毕后,该体系在冰水浴条件下继续反应4小时。反应结束后,过滤掉产生的Et3N·HCl,滤液经减压浓缩,最后用乙醚进行重结晶,得到白色固体,丙烯酸酯三羟甲基丙烷环碳酸酯(APC),产率:62%。
实施例四:丙烯酸酯类碳酸酯单体与其它环酯的开环共聚(如图4)
丙烯酸酯类碳酸酯单体与其它环酯的开环共聚是以异丙醇为引发剂,甲苯作溶剂,辛酸亚锡为催化剂,110℃下进行的。不同的聚合物分子量是由单体与引发剂不同的摩尔比来确定的。该反应在手套箱里进行投料,采用一锅法,反应时间为1~2天。反应结束后,聚合物最终用乙醚沉淀来提纯。共聚物组成和GPC表征如表1所示。
          表1.丙烯酸酯类碳酸酯单体与其它环酯的开环共聚
Entry  polymer         f(a)    F(b)   Mn      Mn      Mn      PDI
                       (%)    (%)   theory  1H NMR  GPC     GPC
1      PAEC-PCL        10      9.2    5000    4800    6200    1.23
2      PAEC-PCL        10      8.9    9800    9700    12200   1.41
3      PAEC-PCL        10      8.4    36000   35400   37200   1.46
4      PAEC-PCL        20      16     10500   11500   19300   1.42
5      PAEC-PCL        30      27     11200   10800   12800   1.36
6      PMAEC-PCL       10      7.6    9900    11200   18500   1.27
7      PAEC-P(D,L)LA  10      6.1    12000   9900    14000   1.26
(a)丙烯酸酯类碳酸酯单体在投料时的摩尔百分数
(b)丙烯酸酯类碳酸酯单元在聚合物链上的摩尔百分数
聚合物PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)的合成(见图4a):在手套箱里,0.3g(1.5mmol)AEC单体和1.539g(13.5mmol)ε-CL溶在20mL甲苯中,加入密封反应器里,然后加入0.26mL异丙醇的甲苯溶液(0.75mol/L)和1mL辛酸亚锡的甲苯溶液(0.1mol/L),接着把反应器密封好,转移出手套箱,放入110℃油浴中反应1天后,用2滴冰乙酸终止反应,在冰乙醚中进行沉淀,最终经过过滤、真空干燥得到产物。核磁表征见附图5,1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(s,-CCH3),1.22(d,CH3CHCH3),1.40(m,-COCH2CH2CH2CH2CH2-),1.65(m,-COCH2CH2CH2CH2CH2-),2.30(t,-COCH2CH2CH2CH2CH2-),4.03(t,-COCH2CH2CH2CH2CH2O-),4.05(s,-CH2OCOCHCH2-),4.07(s,-OCH2CCH2O-),5.01(m,-CHCH3),5.60-6.40(m,CH2=CH-)。
聚合物PMAEC-PCL(甲基丙烯酸酯单元数:7.6%)的合成(见图4b):在手套箱里,0.1g(0.47mmol)MAEC单体和0.479g(4.2mmol)ε-CL溶在6mL甲苯中,加入密封反应器里,然后加入0.08mL异丙醇的甲苯溶液(0.75mol/L)和0.26mL辛酸亚锡的甲苯溶液(0.1mol/L),接着把反应器密封好,转移出手套箱,放入110℃油浴中反应1天后,用1滴冰乙酸终止反应,在冰乙醚中进行沉淀,最终经过过滤、真空干燥得到聚合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(s,-CCH3),1.22(d,CH3CHCH3),1.37(m,-COCH2CH2CH2CH2CH2-),1.65(m,-COCH2CH2CH2CH2CH2-),1.93(s,CH3C=CH2-),2.30(t,-COCH2CH2CH2CH2 CH2-),4.05(t,-COCH2CH2CH2CH2CH2O-),4.07(s,-CH2OCOC(CH3)CH2-),4.10(s,-OCH2CCH2O-),5.01(m,-CHCH3),5.58,6.10(s,-CH2=C(CH3))。
聚合物PAEC-PDLLA(丙烯酸酯单元数:6.1%)的合成(见图4c):在手套箱里,0.1g(0.5mmol)AEC单体和0.648g(4.5mmol)ε-CL溶在8mL甲苯中,加入密封反应器里,然后加入0.1mL异丙醇的甲苯溶液(0.75mol/L)和0.32mL辛酸亚锡的甲苯溶液(0.1mol/L),接着把反应器密封好,转移出手套箱,放入110℃油浴中反应2天后,用1滴冰乙酸终止反应,在冰乙醚中进行沉淀,最终经过高速离心、真空干燥得到聚合物PAEC-PDLLA。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(s,-CCH3),1.22(d,CH3CHCH3),1.56(d,CH3CHCO-),4.08(s,-CH2OCOCHCH2-),4.11(s,-OCH2CCH2O-),5.03(m,CH3CHCH3),5.16(m,-CH(CH3)CO-),5.6-6.4(m,CH2=CH-)。
实施例五,丙烯酸酯类碳酸酯共聚物侧链通过迈克尔加成修饰改性,过程参见图6:
在氮气保护下,聚合物PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入过量的巯基化合物(摩尔比:AC/SH=1/10),用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行2~8天,反应结束后用冰乙醚进行沉淀,过滤、真空干燥后得到产物。
PAEC-PCL侧链修饰成羟基:在氮气保护下,0.1g(0.01mmol)PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入70mg(0.9mmol)巯基乙醇,用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行2天,反应结束后用冰乙醚进行沉淀,过滤、真空干燥后得到产物。(见图6a)
PAEC-PCL侧链修饰成羧基:在氮气保护下,0.1g(0.01mmol)PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入95.4mg(0.9mmol)巯基乙醇,用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行3天,反应结束后用冰乙醚进行沉淀,过滤、真空干燥后得到产物。(见图6b)
PAEC-PCL侧链修饰成氨基:在氮气保护下,0.1g(0.01mmol)PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入0.102g(0.9mmol)半胱胺盐酸盐,用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行2天,反应结束后用冰乙醚加体积分数10%的乙醇进行沉淀,过滤、真空干燥后得到产物。(见图6c)
PAEC-PCL侧链修饰成氨基酸:在氮气保护下,0.1g(0.01mmol)PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入0.141g(0.9mmol)半胱氨酸盐酸盐,用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行3天,反应结束后用冰乙醇进行沉淀,过滤、真空干燥后得到产物。(见图6d)
PAEC-PCL侧链修饰成RGD:在氮气保护下,20mg(0.002mmol)PAEC-PCL(丙烯酸酯单元数:8.9%)溶在DMF中,装入密封反应器中,加入10mg(0.022mmol)RGD-C,用吡啶将溶液pH调至8,该反应在氮气保护和室温条件下进行8天,反应结束后用乙醇进行沉淀,离心、真空干燥后得到产物。(见图6e)

Claims (1)

1.一种制备环碳酸酯单体的方法,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:
其中R1选自:甲基或乙基中的一种,R2选自:氢或甲基中的一种,其特征在于:包括以下步骤:
(1)以
Figure FSB00001103387700012
和苯甲醛为反应物,以对甲苯磺酸为催化剂,以四氢呋喃为溶剂,室温条件下反应12~20小时,得到中间体1,所述中间体1的化学结构式如下:
Figure FSB00001103387700013
(2)中间体1与三乙胺溶解在二氯甲烷中,丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯用恒压滴液漏斗缓慢滴加,在0~5摄氏度中反应4~6小时,得到中间体2,所述中间体2的化学结构式如下:
Figure FSB00001103387700014
(3)中间体2用甲醇溶解,然后在室温酸性条件下水解1~3小时,得到中间体3,所述中间体3的化学结构式如下:
Figure FSB00001103387700015
所述酸性条件指:氢离子浓度为0.4~0.6mol/L;
(4)中间体3与氯甲酸乙酯溶解在四氢呋喃中,三乙胺用恒压滴液漏斗缓慢滴加,在0~5摄氏度中反应4~6小时,得到环碳酸酯单体,所述环碳酸酯单体的化学结构式如下:
Figure FSB00001103387700016
其中R1选自:甲基或乙基中的一种,R2选自:氢或甲基中的一种。
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