CN102712616A - 制备聚合物，优选（烷基）丙烯酰基聚碳酸酯的方法，得到的聚合物和（烷基）丙烯酰基聚碳酸酯，和包含该产物的生物设备 - Google Patents

制备聚合物，优选（烷基）丙烯酰基聚碳酸酯的方法，得到的聚合物和（烷基）丙烯酰基聚碳酸酯，和包含该产物的生物设备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备聚合物的方法，其中在聚合过程中通过开环聚合在该聚合物链中引入具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯：其中R1和R2独立地为氢，甲基或乙基。优选该聚合物是一种(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯以至至少一种的第一单体环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯具有式(4)。可以改性该(烷基)丙烯酰基聚酯和用于生物设备。

Description

制备聚合物,优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的方法,得到的聚合物和(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯,和包含该产物的生物设备
技术领域
本发明涉及一种制备新聚合物的方法，其中至少一种(烷基)丙烯酰基通过环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯的开环聚合引入聚合物链中，例如新的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，涉及由这种方法得到的聚合物和(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，涉及包含该聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的生物设备或使用该聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯制备的生物设备，以及涉及环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯。
背景技术
在生物医药技术方面，存在着对于在生物条件下可使用的并且优选还是可生物降解的聚合物的需求。这种聚合物可被改性而致使生物活性分子可直接或间接地结合至该聚合物上。具有结合在其上的生物活性分子的聚合物可以直接使用或可被连接到如斯滕特固定模(stent)，植入体，血管，细胞小室(cell compartment)，制药设备，水凝胶或类似物等生物支架上。可以通过官能化，交联和/或接枝进行该聚合物改性。交联和接枝可以在官能化之前或之后，但是也可以(另外)在结合到生物支架上之前或之后进行。
脂肪族聚酯和聚碳酸酯，如聚(ε-己内酯)(PCL)，聚丙交酯(PLA)，聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)，和聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)是重要的合成生物降解性材料。这些聚合物是生物可相容的，有合适的力学性能，是在体内可降解成为无毒性产品的，并且是易于可加工成纤维，薄膜，棒，微粒，纳米粒子和多孔三维结构的。除了作为可吸收缝合线和各种医疗设备的应用以外，可降解聚酯和聚碳酸酯是使用和/或目前研究控制给药，组织工程和再生医学的关键生物材料之一。
然而，这些可降解聚合物不是理想的。在实践中，由于它们的高疏水性，不适当的降解趋向，和/或用于化学改性的聚合物链中反应中心的缺乏，经常不能满足各种生物应用的需要。在不断进步的生物医学技术中，存在有对于开发复杂的生物活性生物材料的需求。在以前的技术中描述了特别是包含侧基的官能性脂肪族聚酯和聚碳酸酯，所述侧基例如，羟基(Leemhuis，M.，et al，Macromolecules 2006，39(10)，3500-3508)，羧基(in′t Veld，P.J.A.，et al，Makromolek.Chem.1992，193(11)，2713-2730)，和胺(Zhou，Y.，et al，Macromol.Rapid Commun.2005，26(16)，1309-1314)。这些官能性聚合物一方面有提高的理化性能如增强的亲水性和生物降解性，另一方面促进药物结合或进一步衍生。然而，它们的合成通常是一个涉及聚合前后官能团的保护和脱保护的多步骤的过程，这可能导致低的总产量和发生降解。
值得注意的是，有几份关于可降解聚合物的报告提出有官能团，该官能团如，丙烯酰基(如Mecerreyes，D.et al.，Macromol.RapidComm.2000，21，779-784；Vaida，C.et al.，J.Polym.Sci.Polym.Chem.2008，46(20)，6789-6800)，烯丙基(如Pratt，R.C，et al，Chem.Comm.2008，(1)，114-116)，或炔/叠氮化物(如Lu，C.H.，et al，J.Polym.Sci.Polym.Chem.2007，45(15)，3204-3217；Riva，R.et al.，Macromolecules 2007，40，796-803)。在这些方法中不需要保护/脱保护的步骤并且它们能够很容易地通过聚合后改性转化成不同的官能度。特别地，包含丙烯酰基的官能PCL着重于(1)通过迈克尔加成化学用含巯基分子的进一步衍生反应是高度选择性的和对于包括羟基，羧基和胺的各种官能基团具有耐受性；(2)反应在非常温和的条件下进行，因此降解最小化；和(3)不需要催化剂并且不会明显生成副产物，从而排除了可能的污染。然而，已经有报导(参见Vaida，C.et al，Macromol.Symp.2008，272，28-38)，γ-丙烯酰基-ε-己内酯(ACL)的聚合伴有明显的副反应。其他的缺点是ACL不能与丙交酯(LA)单体共聚。当需要时(共)聚合物可用不饱和单体来接枝。
发明目的
本发明的目的是提供一种制备官能的，并且优选是如通过开环聚合在聚合物链中引入新的环碳酸酯单体，即丙烯酰基碳酸酯(AC)和(烷基)丙烯酰基碳酸盐(AAC)，特别是(甲基)丙烯酰基碳酸酯(MAC)的可生物降解聚合物的方法。该聚合物如(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯通过开环聚合制备。优选地可以改性这些聚合物，特别是聚碳酸酯。改性发生在侧挂(烷基)丙烯酰基处，并且包括以任何设想的顺序官能化、交联和/或接枝。可以由迈克尔加成反应进行该官能化。
AC，AAC和MAC单体可以很容易地合成和与多种不同的共聚单体共聚，如环烷基酯，环二酯，吗啉二酮，二氧杂环己酮(dioxanones)，和环烷基碳酸酯。共聚反应可为嵌段聚合形式。得到的共聚物包括至少一种第一单体和/或至少一种共聚单体的一个或多个嵌段。此外，取决于期望的功能和/或性质，(共)聚合物可以任意合适的方法交联。
本发明(共)聚合物通用的聚合后改性得到了一系列改性的生物相容性材料。开环聚合和由迈克尔加成化学的改性的结合已表明是一种开发生物活性生物材料的高效和实用的途径。
本发明的聚合方法可以是其中至少一种环(烷基)丙烯酰基碳酸酯通过开环聚合、一种环(烷基)丙烯酰基碳酸酯的均聚、两种或更多种环(烷基)丙烯酰基碳酸酯的共聚或者至少一种环(烷基)丙烯酰基碳酸酯与至少一种第二共聚单体的共聚引入聚合物链的聚合反应。这些第二共聚单体可选自环烷基酯，环二酯，吗啉二酮，二氧杂环己酮，和环烷基碳酸酯。
具体实施方式
环(烷基)丙烯酰基碳酸酯可以直接或间接地由相应的三元醇制备得到。在本发明的第一种方法中是由三元醇1，1，1-三(羟基甲基)C1-C3烷烃形成的环(烷基)丙烯酰基碳酸酯。优选的特别是1，1，1-三(羟基甲基)乙烷和1，1，1-三(羟基甲基)丙烷因为它们很容易得到。
按直接合成方法使三元醇与(烷基)丙烯酰氯反应。形成的单(烷基)丙烯酰基衍生物与氯甲酸烷基酯反应，特别是与氯甲酸乙酯反应。这得到了式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯
其中RI和R2各自独立地是氢，甲基或乙基。如果需要，使该得到的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯纯化，如通过结晶使其纯化。
按间接合成的方法，是首先通过用三个羟基中的两个形成亚芳基缩醛而保护该三元醇。例如亚芳基缩醛是苯亚甲基缩醛(1)，见方案1。这种苯亚甲基缩醛与(烷基)丙烯酰氯反应形成单(烷基)丙烯酰基衍生物(3)。随后，通过与烷基氯甲酸酯反应进行环化反应，特别是氯甲酸乙酯。这样得到了与直接合成中相同的具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯。
总之，可优选该环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯是由(i)1，1，1-三(羟基甲基)烷烃的(烷基)丙烯酰化或(ii)芳基缩醛保护的1，1，1-三(羟基甲基)烷烃的烷基丙烯酰化，脱保护，和成环所制备。这种(烷基)丙烯酰化是例如丙烯酰化，甲基丙烯酰化，或乙基丙烯酰化。
式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯能够通过开环聚合引入聚合物链中而使用，优选地作为用于制备本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的均聚中的第一单体。显然，两种或更多种不同的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯，例如环状丙烯酰基碳酸酯，环状(甲基)丙烯酰基碳酸酯和(乙基)丙烯酰基碳酸酯可以用于制备本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。这种聚合包括或进行开环聚合，优选在催化剂，如辛酸亚锡或二[二(三甲基甲硅烷基)酰氨]锌等的存在下聚合。通常使用聚合引发剂，如甲氧基PEG，或醇，例如，异丙醇。
这些聚合物可以受控的分子量和所期望的多分散度(PDI)生产。本发明的聚合物通常具有约500至1,000,000数均分子量Mn，如1000至500,000或1000至50,000。分子量Mn可以通过1H NMR或GPC测定。PDI通常在1.0至4.0的范围内如在1.0到2.0，如1.12至1.80的范围。
因此，本发明的第一方面提供了一种制备聚合物的方法，在聚合中至少一种(烷基)丙烯酰基通过具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯的开环聚合引入到聚合物链中：
Figure BDA0000144528160000051
其中RI和R2各自独立地是氢，甲基或乙基。得到的聚合物在聚合物链中包括至少一种侧挂(烷基)丙烯酰基用于改性。
在优选的实施方案中制备(烷基)丙烯酰基聚酯的方法包括以下步骤：
i.提供至少一种具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯第一单体：
Figure BDA0000144528160000052
其中RI和R2各自独立地是氢，甲基或乙基，和
ii.聚合至少第一单体和任选地第二单体，从而制备(烷基)丙烯酰基官能化的聚碳酸酯。
根据一个实施方案，本发明还提供基于(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的共聚物。据此，上面定义的至少一种第一单体，具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯与至少一种第二单体共聚。该第二单体参与开环聚合。取决于使用的第二单体的种类，形成的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯是(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酰胺碳酸酯，或(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯。根据需要，第二单体的摩尔％可以根据共聚物的性能来调整。该摩尔％可以在0.01至99.99mol％之间改变，一般在0.1至50mol％之间，如0.5至20mol％，如1至15mol％。
这些性能通常取决于该共聚物的最终用途。例如，通过在聚合物链中引入碳酸酯或酰胺碳酸酯基团，该共聚物取决于聚合物链中可生物降解的基团的浓度变成可生物降解的至一定的程度。
显然，生产的共聚物可以包括一个或多个参与聚合的每种单体的嵌段。此外，该共聚物可以如上关于本发明其它(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯所述一样改性，如官能化、交联和/或接枝。
作为第二单体的第一个实例可以使用具有式(5)的环状C3-C14-烷基酯
Figure BDA0000144528160000061
其中m＝3-14。
形成的共聚物可具有下面结构(10)：
其中RI和R2具有上面有关式(4)中给出的相同含义。式中涉及的x和y为各种单体的摩尔％，n是整数，涉及重复单元数。x，y和n的值取决于聚合条件、第一单体和第二单体的相对含量以及不同长度的嵌段是否在共聚合反应中使用。因此，x和y可以在如0.01和99.99mol％之间，如0.5和99.5mol％之间变化。而且，n可以在5到100,000之间，例如10-50,000，如100-1000之间。R3的含义取决于m。因此，R3代表(CH2)m其中m＝3-14。优选m为4，5或14。适合的环烷基酯的实例为δ-戊内酯，ε-己内酯(ε-CL)和ω-十五内酯。
作为第二单体的第二个实例可以使用具有式(6)的环二酯
Figure BDA0000144528160000071
其中Rx和Ry各自独立地为氢，甲基或乙基。一个很实际的实例是丙交酯，其中Rx和Ry均为甲基。在丙交酯的情况下，共聚物具有下面的结构(10)：
Figure BDA0000144528160000072
其中RI和R2具有上面关于式(4)给出的相同含义，并且R3具有式(11)
Figure BDA0000144528160000073
本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯是在该聚合物链中包括紧靠碳酸酯基团还有酯基的(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯。这将使本发明的(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯具有关于稳定性，生物降解和生物相容性的独特性能。
如有关作为第二单体使用的共聚物所讨论的，式(5)环状烷基酯，x，y和n的值可根据期望的性能需要进行选择，并且取决于聚合条件，第一单体和第二单体的相对用量，单体与引发剂的比例，和在聚合反应中是否使用不同长度的嵌段。因此，如上所述x和y可有所改变。
根据第三个实例，作为第二单体可以使用具有式(7)的吗啉二酮
Figure BDA0000144528160000081
其中Rx是氢，甲基或乙基，并且Rz独立地是氢，甲基，乙基，或氨基酸残基，该残基任选地被保护。氨基酸残基可能来源于任何氨基酸，这种天然氨基酸如甘氨酸，缬氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸。氨基酸残基可以被(暂时)保护，如以苄基酯的形式。
得到的共聚物具有下面结构(10)：
Figure BDA0000144528160000082
其中RI和R2具有上面关于式(4)中给出的相同含义，并且R3具有式(12)
-C(Rz)-NH-CO-C(Rx)-(12)
本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯是(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯，在聚合物链中包括紧靠碳酸酯基的，酰胺基和酯基。这将使本发明的(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯具有关于稳定性，生物降解和生物相容性的独特性能。性能可以通过适当的选择x，y，n，Rx，和Rz的值进行调节。
根据第四个实例，作为第二单体可以使用具有式(8)的二氧杂环己酮
其中Rx和Ry各自独立地为氢，甲基或乙基。
得到的共聚物具有下面结构(10)：
Figure BDA0000144528160000092
其中RI和R2具有上面关于式(4)中给出的相同含义，并且R3具有式(13)
-C(Rx)-O-CH2-C(Ry)-(13)
本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯是在聚合物链中包括紧靠碳酸酯基团还有酯基的(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯。这将使本发明的(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯具有关于稳定性，生物降解和生物相容性的独特性能。性能可以通过适当的选择x，y，n，Rx，和Ry的值进行调节。
根据第五个实例，作为第二单体可以使用具有式(9)的环状碳酸C3-C5-烷基酯
Figure BDA0000144528160000093
其中P＝3-5。优选p是3，从而使环状碳酸烷基酯为三亚甲基碳酸酯。得到的共聚物具有下面结构(10)：
Figure BDA0000144528160000101
其中RI和R2具有上面关于式(4)给出的相同含义，并且R3具有式(14)
-O-(CH2)p-(14)
本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯是(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。这将使本发明的(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯具有关于稳定性，生物降解和生物相容性的独特性能。性能可以通过适当的选择x，y，n，和p值进行调节。
一般地聚合物，特别是本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯包括聚合物链，在聚合物链中通过开环聚合引入至少一种式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯，优选由作为第一单体的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯和任选也通过第二单体形成的线性聚合物链。鉴于聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯需要的性能和/或功能而使聚合物链的结构与之相适应也是可能的。根据本发明，聚合物链具有支化形状或类似星形的形状是可能的。而且是以具有线型，支化形状，或星形的多官能聚合引发剂进行该聚合。根据优选的实施方案，该多官能聚合引发剂是具有所需的线性，支化形状或星形的多官能PEG。
聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯包括至少一种不饱和丙烯酰基。该至少一种不饱和丙烯酰基可用于改性，如交联，官能化和/或接枝。在交联的情况下提供交联聚合物链和/或(烷基)丙烯酰基聚合物链，例如本发明具有有关独特性能的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。这种交联可以通过例如与双官能试剂反应而进行，双官能试剂如二硫醇，二胺，和氨基硫醇。合适的双官能试剂的实例是1，6-己二硫醇，乙二胺，和2-巯基乙胺。可替代或另外地，交联还可以采取光交联或伽马射线照射进行。本发明中接枝后的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯与不饱和单体，如(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯进行交联也是可能的。
该聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯包括不饱和侧基。这些基团可用于交联，但是这些基团也可以用于通过与该聚合物链中不饱和基团的反应而用任何合适的官能团使本发明的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯官能化。显然，不饱和侧基一方面可用于官能化，并且另一方面用于交联。这些聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯链的改性可以在制造生物设备之前或之后进行。换句话说，可以将本发明中官能化和/或交联的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯形成为本发明的生物设备。在可替代的方面，本发明的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯可首先连接于该生物设备或形成该生物设备，然后再官能化和/或交联。
因此，根据本发明优选的实施方案，该聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯通过与对于本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的不饱和侧基具有反应性的双官能配体反应而被官能化。这种双官能配体优选为含巯基的官能配体和/或含胺的官能配体。含巯基的官能配体的优选实例是2-巯基乙醇，3-巯基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，巯基糖化物，PEG-SH，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽。含胺的官能配体的优选实例是2-氨基乙醇。显然，任何更多的显示出与本发明聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯侧基的反应性的官能配体都可使用，只要该聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的完整性和性能得到保持或维持在一个可接受的水平。
正如上面所讨论的，本发明的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯本身或通过交联和/或官能化改性后可以被接枝以使该(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯具有其它或附加的性能。而且优选该(烷基)丙烯酰基聚酯的(烷基)丙烯酰基用不饱和单体接枝。
根据本发明的另一个方面还涉及本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，例如根据本发明的方法可得到的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯、(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯和(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯。这些(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯可以任何合适的方式交联和/或官能化。一些实例是(甲基)丙烯酰基聚碳酸酯，(甲基)丙烯酰基聚酯碳酸酯，(甲基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯；任选地交联和/或接枝。这些(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯和(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯可以用含巯基的官能配体和/或含胺的官能配体进行官能化。
根据本发明的另一个方面，该(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯可用于制造生物设备。生物设备是要用于与生物系统结合的设备。优选该生物设备与生物系统暂时或持续接触。这意味着该生物设备应该是与生物系统相容，生物系统的官能或性能基本上没有改变或改性，除了以预期的方式以外。该生物设备可以按预期在生物系统如人体或动物体中加入或予以实施，虽然在植物中的应用也是预期得到的。生物设备可具有植入体，如斯滕特固定模，血管，组织支架的形式，生物分子的检测系统，如代谢产物，酶，抗体或病毒粒子，或给药系统，如与给药基质或涂层结合。这些生物设备是与它们所要使用的生物系统相容的。另一个本发明生物设备的实例是用于细胞或组织培养的系统，其中的培养系统聚合物如(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯和(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯可以形成部分或全部细胞或组织的生产。根据情况可能需要如给药系统，组织支架，伤口纤维，网和布，使得该生物系统在一定期限内或一定期限后应为可生物降解的。
聚合物，如(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯和(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯能够被如此直接地制备和/或官能化以后使聚合物给予该生物设备以需要的关于稳定性，生物相容性和/或可生物降解性的性能而制备。
因此，本发明的另一个方面涉及生物设备，如斯滕特固定模，血管，和细胞小室，包括或使用聚合物，如本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯，和/或(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯制得。
本发明生物设备的实例是结合于水凝胶的，优选包括一种生物活性剂，如抗体，酶等的，(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。
生物设备基底的表面可以用本发明的聚合物涂布，随后暴露在表面的该聚合物的(烷基)丙烯酰基可被改性以在表面引入一合适的化学官能性，如用于水凝胶或可水膨胀的聚合物层的固定。合适的水凝胶或可水膨胀的聚合物可基于右旋糖酐和/或PEO。水凝胶或可水膨胀的聚合物固定后，该水凝胶或可水膨胀的聚合物的(剩余)化学官能可用于进一步表面改性，如提供给表面特定生物活性的生物活性分子的固定。例如可以固定抗体，提供给表面例如特定的细胞获取活性。生物活性分子的另一个实例是一种药物。不同生物活性分子的结合也可以被固定。对于药物来说可优选以这样的方式固定药物使得设备应用后以优选受控的方式释放。本发明的聚合物本身在作为涂料于第一步骤中应用之前也可以与生物活性分子(优选一种药物)结合，从而使药物在设备应用期间释放。或替代地，在第一步骤中，本发明的已经提供或用期望的化学官能改性的聚合物能够用于涂布该生物设备表面，然后直接地将水凝胶或可水膨胀的聚合物层固定于所述表面。
另一种替代方法是在第一涂布步骤以后暴露于表面的(烷基)丙烯酰基用于引发单体的接枝，从而例如通过接枝丙烯酸那样得到在所述表面上的水凝胶或可水膨胀的层的过程。这样引入的羧酸基团然后可用于生物活性分子的固定。
此外，注意到本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯可在与其他聚合物的混合物中使用。然后这种聚合物共混物被例如与上面描述的本发明的聚合物那样使用。
最后，本发明还涉及本发明的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，或用本发明的方法可以得到的该(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，和/或它们在制备生物设备和/或在医学中的使用，和涉及具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯：
Figure BDA0000144528160000141
其中RI和R2各自独立地是氢，甲基或乙基。
所提及的和其它制备(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯和(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯的方法特征，以及这样的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，和本发明的生物设备将通过多个实施例进一步举例说明，这仅仅是为了提供信息而不是要限定本发明至一定的范围。与这些方案相关的附图说明如下：
附图说明
图1.AC(A)和MAC(B)单体的1H核磁共振谱(400MHz，CDCl3)；
图2.(M)AC共聚物的1H核磁共振谱(300MHz，CDCl3)。(A)P(CL-co-AC)；(B)P(CL-co-MAC)；和(C)P(LA-co-AC)；
图3.P(CL-co-AC)8.9％用2-巯基乙醇(A)，2-巯基乙胺盐酸化物(B)，和3-巯基丙酸(C)改性的共聚物的1H核磁共振谱(300MHz，CDCl3)。
图4.P(CL-co-AC)8.9％用L-半胱氨酸(A)和RGDC肽(B)改性的共聚物的1H核磁共振谱(300MHz，DMSO-d6)。
图5.官能共聚物薄膜的接触角测量；和
图6.L929细胞(左图)和它们的用在P(CL-co-AC)(RGDC)5.2％(OH)3.7％膜(a)，P(CL-co-AC)膜(b)和组织培养塑料(c)上培养3天后的Hoechst 33258(蓝色，右图)染色的细胞核的图象(×400)。
实施例1：丙烯酰基碳酸酯(AC，4a)和甲基丙烯酰基碳酸酯(MAC，4b)的制备。
AC(4a)和MAC(4b)单体分四个步骤合成(见方案1)。以下是一个4a合成方法的实例，以类似方式合成4b。室温下将苯甲醛(21.4ml，0.21mol)滴加至搅拌的1，1，1-三(羟基甲基)乙烷(THME，24克，0.2mol)和对甲苯磺酸一水合物(TsOH，1.2克，6.3毫摩尔)的THF溶液(375毫升)中。
反应16小时后，反应混合物用氨水中和，溶剂减压蒸发，残留物溶解在150毫升的CH2Cl2中并用150mL磷酸盐缓冲液(pH值7.4)提取两次。浓缩有机相得到39克(94％)苯亚甲基缩醛(1)的无色粉末。
方案1
方案1.AC(4a)和MAC(4b)单体的合成途径。条件：(i)苯甲醛，TsOH，THF；(ii)丙烯酰氯(2a)或甲基丙烯酰氯(2b)，(iii)HCl(1.0M)，甲醇；(iv)氯甲酸乙酯，Et3N，THF，0℃。
在0℃下向溶解在150毫升无水CH2Cl2中的1(10克，48毫摩尔)和Et3N(12毫升，86.4毫摩尔)的搅拌的溶液中滴加溶解在CH2Cl2中的丙烯酰氯(5.8mL，72mmol)。0℃下反应4小时后，过渡该反应混合物。滤液用磷酸盐缓冲液(pH值7.4)洗涤两次，然后浓缩得到粗2a。将2a溶解于160毫升的CH3OH/1.0M HCl(V/V 1/1)并在室温下搅拌2小时。用2M NaOH将该溶液的pH值调节到7.0。浓缩该溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩得到粗产物单丙烯酰基THME3a，并经过柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)。产率：5.07克(61％)。1H核磁共振(400MHz，CDCl3)：δ086(s，3H)，2.96(s，2H)，3.56(q，2H)，4.26(s，2H)，5.88-6.42(m，3H)。
将溶解于THF的Et3N(7mL，50.49毫摩尔)滴加至3a(4克，22.9毫摩尔)和氯甲酸乙酯(4.6毫升，48.09毫摩尔)在干燥的THF(150毫升)中的搅拌的溶液中。0℃下反应4小时后，过滤该反应混合物，减压下浓缩该滤出液。残留物在二乙醚中结晶得到4a。产率：2.94克(64％)。1H核磁共振(400MHz，CDCl3)：δ1.14(s，3H)，4.17(d，2H)，4.19(s，2H)，4.33(d，2H)，5.91-6.45(m，3H)，见图1。元素分析计算为C9H12O5：C 54.00；H 6.04。实测为：C 53.87，H 6.06。以类似的方式，制备4b得到40％的总产率。1H核磁共振(400MHz，CDCl3)：δ1.12(s，3H)，1.96(s，3H)，4.16(s，2H)，4.18(d，2H)，4.33(d，2H)，5.64(s，1H)，6.12(s，1H)，见图1。元素分析计算为C10H14O5：C，56.07；H，6.59。实测为：C，56.18，H，6.52。
实施例2：环状碳酸酯单体的直接合成(无保护)
分两个步骤合成AC单体4a，即无保护和脱保护。通常，在室温下将20毫升的Et3N(0.15摩尔)加入至THME(35克，0.29摩尔)在700毫升THF中的溶液中。将该溶液冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(10毫升，0.12摩尔)在THF中的溶液。0℃下反应4小时后，由旋转蒸发器除去溶剂。将残留物溶解在磷酸盐缓冲液(pH值7.4)中，用乙酸乙酯提取两次。浓缩有机相并用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1V/V)，以获得产物3a。产量：8.2克(39.2％)。1H核磁共振(400MHz，CDCl3)：δ0.86(s，3H)，2.96(s，2H)，3.56(q，2H)，4.26(s，2H)，5.88-6.42(m，3H)。
0℃下将Et3N(16.1毫升，115.9毫摩尔)在THF中的溶液滴加至3a(8.2克，46.95毫摩尔)和氯甲酸乙酯(9.5毫升，99.32毫摩尔)于干燥THF(350毫升)中的搅拌溶液中。0℃下反应4小时后，将反应混合物过滤，减压浓缩滤出液。残留物在二乙醚中结晶得到4a。产量：5.75克(62％)。1H核磁共振(400MHz，CDCl3)：δ1.14(s，3H)，4.17(d，2H)，4.19(s，2H)，4.33(d，2H)，5.91-6.45(m，3H)。
可以类似的方式生产MAC(4b)。
实施例3：聚(CL-co-AC)，聚(CL-co-MAC)，聚(LA-co-AC)，聚(LA-co-MAC)，和聚(TMC-co-AC)的开环共聚合。
以异丙醇为引发剂和Sn(Oct)2为催化剂在110℃下于甲苯中进行该聚合。P(CL-co-AC)8.9％的合成如下所述(也见方案2)。在氮气气氛下于手套箱中，将异丙醇储备溶液(0.26毫升，0.75M)和Sn(Oct)2储备溶液(1毫升，0.1M)快速加入至搅拌的ε-CL(1.539克，13.5毫摩尔)和AC(0.3克，1.5毫摩尔)的甲苯(20毫升)的溶液中。单体与引发剂摩尔比设定为80/1，单体进料为10摩尔％。将反应容器密封并放置在110℃下恒温的油浴中。聚合24小时后，加入两滴醋酸终止反应。得到的聚合物P(CL-co-AC)8.9％在冷二乙醚中经沉淀分离，并在室温下真空干燥。
方案2
方案2.(M)AC与ε-CL和LA，(a)ε-CL和(M)AC；(b)LA和AC的开环共聚合。
分别在400和300MHz下工作的Unity Inova 400和NMR系统(瓦里安)上记录1HNMR谱。用CDCl3和DMSO-d6作为溶剂和化学位移用残留溶剂信号校准。共聚物的分子量和多分散性用Waters 1515凝胶渗透色谱(GPC)仪测定，该凝胶渗透色谱仪配有两个线性PL凝胶柱(500A和混合-C)，后面有一个保护柱和示差折光率检测器。使用THF作为洗提液在30℃以1.0mL/min的流速以及一系列窄的聚苯乙烯标准用于柱校准进行测量。接触角由POWEREACH仪器(Micaren，JC2000C/X)测定。
以类似的方式使用MAC代替MA，和/或LA代替ε-CL生产共聚物聚(CL-co-MAC)，聚(LA-co-AC)，聚(LA-co-MAC)(也见方案2)。
进一步，使用三亚甲基碳酸酯(TMC)作为第二单体合成另一(烷基)丙烯酰基聚酯。
(M)AC与ε-CL，LA和/或TMC的共聚合顺利完成，给予共聚物以受控的在8000至20,000(取决于方法)范围内的分子量(Mn)，和中等多分散性(PDI＝1.26-1.60)，见表1。
表1.由开环共聚合合成(甲基)丙烯酰基官能化的可生物降解的共聚物
Figure BDA0000144528160000181
a进料的(M)AC单体的摩尔分数；b由1HNMR测定的所得共聚物中(M)AC单元的摩尔分数；c基于单体与引发剂比例和单体转化率(由1HNMR测定)计算的理论分子量；d由1HNMR端基分析估计；e由GPC(洗脱液：THF，流速：1.0mL/min，标准：聚苯乙烯)测定。
注意到对于AC和MAC共聚物，1HNMR分别在δ5.6-6.4显示清晰的共振，这可归因于完整的丙烯酰基质子(图2A和2B)和在δ5.6-6.1显示清晰的共振，归因于完整的甲基丙烯酰基质子(图2C)。
共聚物的组成可以通过比较(甲基)丙烯酰基质子的信号积分值和在δ2.30的PCL亚甲基质子、在δ5.16的PLA次甲基质子，和在δ2.05PTMC亚甲基质子的积分值来测定。值得注意的是，聚(CL-co-MAC)链包含8.9摩尔％的AC单元，接近进料10摩尔％(表1，项目1)。将该共聚物相应表示为P(CL-co-AC)8.9％。AC与LA的共聚合生成具有6.1摩尔％AC的共聚物(表1，项目2)。
与LA的共聚能力使这些官能的环状碳酸酯单体在不同的生物医学应用中具有高度的吸引力。同样，MAC与ε-CL的共聚合得到含7.6摩尔％MAC(表1，项目3)的P(CL-co-MAC)。在更高的20摩尔％AC单体的进料比下，可得到16摩尔％AC单元的聚(CL-co-AC)(表1，项目4)。TMC和AC在10摩尔％AC的摩尔进料比下的共聚合生成含8.3摩尔％AC单元的共聚物(表1，项目5)。此外，1HNMR端基分析显示，所有共聚物分子量接近理论值(见表1)。因此，可以很容易地控制这些官能共聚物的这两种(甲基)丙烯酰基官能以及分子量。
实施例4：(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯嵌段共聚物的合成。
实施例4a：PEG5k-P(TMC157-co-AC6)的合成
在CH2Cl2中40℃下，以二[二(三甲基甲硅烷基)酰胺]锌作为催化剂和以甲氧基PEG(Mn＝5000)作为聚合引发剂，进行开环聚合反应。在氮气气氛下在手套箱中，将二[二(三甲基甲硅烷基)酰胺]锌(11毫克，0.03毫摩尔)快速加入至搅拌的PEG(0.28克，0.056毫摩尔)，AC(0.1克，0.5毫摩尔)和TMC(0.9克，8.82毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液中。将反应容器密封并放置在40℃的恒温油浴中。在磁力搅拌下进行聚合1天。得到的聚合物在冷二乙醚中两次沉淀分离，并在室温下真空干燥。PEG5k-P(TMC157-co-AC6)共聚物的1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06(s，-CCH3)，2.05(m，-CH2CH2CH2-)，3.38(s，PEG-OCH3)，3.64(s，-CH2OCH2-)，4.11(s，-OCH2CCH2O-，-CH2OCOCH＝CH2)，4.24(t，-CH2CH2CH2-)，5.6-6.4(m，CH2＝CH-)。GPC的表征(洗脱液：THF，流速：1.0mL/min，标准：聚苯乙烯)：Mn＝24900，PDI＝1.54。
实施例4b：PEG5k-PAC1.4k-PDLLA4.8k三嵌段共聚物的合成
以二[二(三甲基甲硅烷基)酰胺]锌作为催化剂和以甲氧基PEG(Mn＝5000)作为引发剂分两个步骤进行开环聚合反应。在氮气气氛下在手套箱中，将二[二(三甲基甲硅烷基)酰胺]锌(18毫克，0.05毫摩尔)快速加入至搅拌的PEG(0.34克，0.068毫摩尔)和AC(0.15克，0.75毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液中。在室温下在手套箱中反应2天后，将溶解在CH2Cl2(2毫升)中的DLLA(0.3克，2.08毫摩尔)加入到该反应溶液中，然后将反应容器密封并放置在40℃的恒温油浴中。使聚合在磁力搅拌下进行另外2天。使得到的聚合物在冷二乙醚中沉淀分离，并在室温下真空干燥。PEG5k-PAC1.4k-PDLLA4.8k共聚物的1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06(s，-CCH3)，1.58(d，CH3CHCO)，3.38(s，PEG-OCH3)，3.64(s，-CH2OCH2-)，4.10(s-OCH2CCH2O-，-CH2OCOCH＝CH2)，5.20(m，-CH(CH3)CO-)，5.6-6.4(m，CH2＝CH-)。GPC的表征(洗脱液：THF，流速：1.0mL/min，标准：聚苯乙烯)：Mn＝14300，PDI＝1.17。
实施例5：(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的官能化
经在侧(烷基)丙烯酰基上的加成反应，如由迈克尔加成反应使1(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯进行官能化。在室温和氮气气氛下在DMF中进行迈克尔加成反应。以P(CL-co-AC)8.9％的官能化为例。P(CL-co-AC)8.9％用含巯基的分子(R-SH：2-巯基乙醇，2-巯基乙胺盐酸化物，3-巯基丙酸或L-半胱氨酸)官能化。反应在DMF中在室温下以AC/R-SH/吡啶为1/10/10的摩尔比进行，见方案3。使反应进行2至3天。得到的官能聚合物在冷二乙醚/乙醇中沉淀分离，并在室温下真空干燥。
对于用RGDC改性，使P(CL-co-AC)8.9％，RGDC和吡啶在DMF中在室温下以AC/RGDC/吡啶为1/1/10的摩尔比反应，见方案3。使反应进行7天。然后，将2-巯基乙醇(相对AC单元5倍的量)加入与剩余的AC基团反应。反应持续另外的2天。得到的RGD官能化聚合物在冷乙醇中沉淀分离，并在室温下真空干燥。
Figure BDA0000144528160000201
Figure BDA0000144528160000211
aAC/SH进料摩尔比；b由1HNMR测定的AC单元的转化率；c由官能配体的摩尔百分数定义的官能性。
方案3.P(CL-co-AC)8.9％共聚物用含巯基分子通过迈克尔加成反应的改性。
作为官能化反应的结果，1HNMR分别显示了丙烯酰基峰的完全消失和对应于2-巯基乙醇和半胱氨基的新的信号的产生(图3A和3B)，表明2-巯基乙醇和半胱胺的100％官能化(分别表示为P(CL-co-AC)(OH)8.9％和P(CL-co-AC)(NH2)8.9％)。用3-巯基丙酸对P(CL-co-AC)8.9％官能化生成30％的丙烯酰基转化率，得到P(CL-co-AC)(COOH)2.7％(图3C)。值得注意的是，所有改性共聚物的GPC曲线保持了具有与母体共聚物相似的PDI的单峰，表明在改性过程中最小的降解。
迈克尔加成反应允许在温和的条件下聚合后官能化。因此，包括肽和蛋白质的精确的生物活性分子可以通过它们的半胱氨酸部分官能化(烷基)丙烯酰基聚酯。具有半胱氨酸或RGDC肽的P(CL-co-AC)8.9％的官能化在与上述制备P(CL-co-AC)(cys)8.9％相同的反应条件下显示出100％的官能化，如1HNMR所示(图4A)。用半胱氨酸对P(LA-co-AC)6.1％的改性也得到了定量官能化，生成P(LA-co-AC)(cys)6.1％。与RGDC肽的反应略有不同，其中AC/RGDC/吡啶摩尔比设定在1/1/10，反应7天后加入2-巯基乙醇(相对于AC单元5倍的量)消耗剩余的AC基团。明显地，1HNMR显示RGDC已成功与具有58％RGDC官能化的共聚物共轭(图4B)。其余的AC单元用2-巯基乙醇完全衍生，得到P(CL-co-AC)(RGDC)5.2％(OH)3.7％。
实施例6：生物设备-组织培养体系
官能共聚物膜的制备
通过将DMF(0.5wt％)中的官能化共聚物溶液浇铸在显微镜玻片上制备薄膜。玻片上的薄膜通过置于干燥器中18小时再经真空干燥3天进行干燥，以彻底除去DMF。得到的薄膜均匀。静态接触角测量(使用POWEREACH仪器)显示P(CL-co-AC)8.9％用2-巯基乙醇，半胱胺，半胱氨酸和RGDC改性，所有都显示出与母体共聚物相比亲水性增加(图5)。用3-巯基丙酸改性的P(CL-co-AC)8.9％的亲水性的微小变化最有可能是因为其中度官能化。以类似的方式，也观察到半胱氨酸改性的P(LA-co-AC)6.1％共聚物增加的亲水性(图5)，虽然接触角的降低比半胱氨酸改性的P(CL-co-AC)8.9％有更低的程度。
细胞培养研究
将上述制备的官能化共聚物涂布的显微镜玻片置于24孔组织培养板中。整个板经辐射消毒后使用。将L929成纤维细胞5×105细胞/井的密度在湿润的5％CO2的氛围于37℃下接种。培养介质每天更换。经过3天的培养，移走介质，在显微镜观察前用新鲜的介质冲洗细胞两次。用荧光显微镜，目视细胞核，用PBS洗涤细胞3次，用4％多聚甲醛固定，并用Hoechst 33258(凯基，中国)染色。在倒置显微镜(尼康Eclipse 8Oi显微镜，配备有DS照像机电缆)下观察细胞。
图6显示了培养3天后的细胞图象。细胞核用Hoechst 33258(蓝色)染色。感兴趣的是注意到与母体共聚物以及组织培养塑料相比，RGD改性P(CL-co-AC)的薄膜具有更好的细胞粘附性和生长。重要的是，在RGD改性共聚物膜上的细胞和它们的细胞核的形态是在本来的组织中典型的成纤维细胞。此外，不像P(CL-co-AC)薄膜和组织培养塑料，不健康的圆形细胞在官能化的P(CL-co-AC)(RGDC)5.2％(OH)3.7％膜上实际上不存在。这些结果表明，RGDC肽的活性在温和的Michael加成反应中有所保持。RGD肽已被广泛应用于刺激细胞粘附(例如，在组织工程应用中)。这些(烷基)丙烯酰基环状碳酸酯单体提供了通过使肽和蛋白质固着在用于多种生物医学设备以及包括医疗设备，组织工程和给药系统的应用的合成的可生物降解聚合物上进行官能化的新途径。

Claims (16)

1.制备聚合物的方法，其中在聚合过程中通过具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯开环聚合在该聚合物链中引入至少一种(烷基)丙烯酰基：
Figure FDA0000144528150000011
其中R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基。
2.根据权利要求1的方法，其中聚合物是(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，包括如下步骤：
i.提供至少一种具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯第一单体：
Figure FDA0000144528150000012
其中RI和R2各自独立地是氢、甲基或乙基，
ii.任选地提供至少一种第二单体，
-具有式(5)的环状C3-C14-烷基酯
Figure FDA0000144528150000013
其中m＝3-14
例如δ-戊内酯，ε-己内酯和ω-十五内酯；
-具有式(6)的环二酯，
Figure FDA0000144528150000021
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基，例如丙交酯，
-具有式(7)的吗啉二酮
其中Rx是氢、甲基或乙基，并且Rz独立地是氢，甲基，乙基，或氨基酸残基，该残基任选地被保护；
-具有式(8)的二氧杂环己酮
Figure FDA0000144528150000023
其中Rx和Ry各自独立地为氢、甲基或乙基；和/或
-具有式(9)的环状C3-C5-烷基碳酸酯
其中p＝3-5，例如三亚甲基碳酸酯；和
iii.聚合所述至少第一单体和任选的第二单体，由此制备(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中聚合是包括至少两种聚合物嵌段的嵌段共聚合。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中聚合采用具有线型形状，支化形状，或星形形状的多官能聚合引发剂进行，和优选该多官能聚合引发剂是多官能的PEG。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中使该聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的所述至少一种(烷基)丙烯酰基改性。
6.根据权利要求5的方法，其中聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯通过交联，优选通过与二硫醇，二胺，氨基硫醇如1，6-己二硫醇，乙二胺，2-巯基乙基胺反应、通过光交联或通过伽马射线照射而改性。
7.根据权利要求5或6任一项的方法，其中所述聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，通过与官能配体的反应进行官能化而改性，优选通过与含硫醇的官能配体和/或含胺的官能配体进行反应而改性，优选该含硫醇的官能配体是2-巯基乙醇，3-巯基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽，巯基糖，PEG-SH和/或优选含胺的官能配体是2-氨基乙醇。
8.根据权利要求5-7任一项的方法，其中该聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，通过用不饱和单体，例如(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯接枝进行改性。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯由(i)1，1，1-三(羟基甲基)烷烃的(烷基)丙烯酰化或(ii)芳基缩醛保护的1，1，1-三(羟基甲基)烷烃的(烷基)丙烯酰化，脱保护和成环来制备。
10.由根据权利要求1-9任一项的方法可得到的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，任选地经改性，优选地经官能化、交联和/或接枝。
11.根据权利要求10的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，具有(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的形式，(烷基)丙烯酰基聚酯碳酸酯的形式，或(烷基)丙烯酰基聚酯酰胺碳酸酯的形式。
12.根据权利要求11的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，经采用含硫醇的官能配体和/或含胺的官能配体官能化。
13.一种生物设备，例如斯滕特固定模，血管，和细胞小室，包括或其制备中使用根据权利要求10-12任一项的聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，或根据权利要求1-9任一项制备的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。
14.根据权利要求13的生物设备，其中所述聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，与水凝胶，优选包含生物活性试剂，如抗体或酶的那些相结合。
15.根据权利要求10-12任一项的或由权利要求1-9的方法可得到的聚合物，优选(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，和/或它们在制备生物设备中，和/或在医药中的用途。
16.具有式(4)的环状(烷基)丙烯酰基碳酸酯：
Figure FDA0000144528150000041
其中R1和R2各自独立地为氢、甲基或乙基。
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