JP5019851B2 - 温度応答性ゾル−ゲル転移を示す生分解性ポリマー及びその製造方法 - Google Patents
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で表される化合物である請求項1に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
で表される基である項6に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
で表される化合物の製造方法であって、一般式(B):
で表される化合物と、一般式(C):
X−R2 (C)
(式中、Xは脱離基を示し、R2は前記に同じ。)
で表される化合物とを反応させることを特徴とする製造方法。
で表される基である項12に記載の温度応答性生分解性ポリマーの製造方法。
本発明の温度応答性生分解性ポリマーは、親水性ポリエーテルと疎水性ポリエステルとから構成される共重合体に、共有結合を介してメソゲン基が導入された化合物である。
で表される化合物が挙げられる。
で表される基、式(C2’):
本発明のポリマーの典型例である一般式(A)で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
上記(1)で表される化合物は、当業者が容易に製造できるか、或いは市販されている。例えば、p=4、m=27である化合物としては、SUNBRIGHT HGEO-10000(日本油脂株式会社製)が挙げられる。
で表される化合物が挙げられる。
本発明のポリマーは、上記したように、良好な生体適合性、生分解性及び温度応答性に加え、ゲル状態における十分な力学強度を有している。これにより、ヒドロゲルに生体内の臓器と同等の力学的強度を付与することができる点において有利である。本発明のポリマーはメソゲン基を有するため、メソゲン基の自己組織化(自己会合)により、溶液状態ではミセル状であり,加温することによりミセル間の物理的架橋が促進され力学的強度が高いゲルを形成すると考えられる。
[実施例1]
ポリ(エステル−エーテル)共重合体 (AB 8 分岐ブロック共重合体)-コレステロールコンジュゲイトの合成
(1)化合物(B)の例として,ポリ(エステル−エーテル)共重合体 (AB8分岐ブロック共重合体)は、以下のように非特許文献6の方法に準じて合成することができる。
(2)640mg(1.3mmol)のこはく酸コレステロールモノエステルを10mlのクロロホルムに溶解した後、330mg(1.3mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を固体で加え、氷零下で2 時間攪拌した。その後5mlの塩化メチレンに溶解した2,000mg(110μmol)の8-arms PEG-block-PLLAと12 mg(0.60mmol)のジメチルアミノピリジン(DMAP)を加え、室温で24時間攪拌した。
分子量測定
実施例1のコンジュゲイトの数平均分子量(Mn)と分子量分布(Mw/Mn)をゲルろ過クロマトグラフィー(GPC;TOSOH製、Tosoh GPC-8020 series system)により測定した。その結果を表1に示す。ポリマー3mgをDMF0.5mlに溶かし、これを0.2μm孔のフィルターに通すことでゴミ等の固体を除去し、その後装置にシリンジを用いて打ち込んだ。
8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイト水溶液の温度応答性挙動
(1)実施例1の8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトの水溶液の温度応答性ゲル化挙動を異なる濃度で検討した。試験管転倒法により、工程当たりの温度上昇1℃で、ゾル−ゲル転移を測定した。
8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイト水溶液の動的粘弾性試験
(1)このコンジュゲイト水溶液(20 wt%)のゾル−ゲル転移現象を、動機械的レオメータを用いて調べた。このコンジュゲイト溶液を、直径25 mmそして間隙間隔0.5 mmの平行板の間に入れた。応力(4.0dyne/cm2)および周波数(1.0rad/sec)を制御しながらデータを収集した。加熱速度は0.5℃/minであった。
8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトの生分解性試験(分子量変化)
50mgの8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトをあらかじめ37℃に調整したPBS(pH=7.4, I=0.14)中に浸漬した。所定時間後(1、2、4、7、10、14、21、28日)にコンジュゲイトを取り出し、超純水で洗浄して凍結乾燥を行った。回収したコンジュゲイトのGPC測定(溶媒:DMF)を行ない、分子量変化を調べた。結果を図7に示す。
8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトの生分解性試験(重量変化)
50mgの8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトをあらかじめ37℃に調整したPBS(pH=7.4, I=0.14)中に浸漬した。28日後まで毎日コンジュゲイトを取り出し、重量を測定することで重量変化を決定した。結果を図8に示す。
8-arms PEG-block-PLLA-cholesterol・コンジュゲイトのインジェクタブルスキャホールドとしての検討
コンジュゲイト水溶液(10wt%、20wt%)から調製したゲル内部にL929マウス由来繊維芽細胞を封入し、所定時間後の細胞増殖率を評価し、インジェクタブルスキャホールドとしての検討を行なった。
Claims (12)
- 親水性ポリエーテルと疎水性ポリエステルとから構成される共重合体に、共有結合でメソゲン基が導入されてなる温度応答性生分解性ポリマーであって、該親水性ポリエーテルが、ポリグリセリンの水酸基にポリアルキレングリコールを脱水縮合したポリエーテルであり、該疎水性ポリエステルがヒドロキシ酸の重合体である、温度応答性生分解性ポリマー。
- 前記疎水性ポリエステルの末端水酸基と前記メソゲン基が共有結合してなる請求項1に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 前記メソゲン基が、コレステロール誘導体を含む基である請求項1又は2に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 濃度20wt%の水溶液としたときの、温度37℃において形成されるヒドロゲルの貯蔵弾性率が50〜50,000Paである請求項5に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 数平均分子量(Mn)が8,000〜100,000である請求項1〜6のいずれかに記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 数平均分子量に対する重量平均分子量の比(Mw/Mn)が1.0〜2.0である請求項1〜7のいずれかに記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 生分解挙動が、37℃に調整したpH=7.4のリン酸緩衝液中に浸漬した場合に、20日で数平均分子量が20〜100%減少する請求項1〜8のいずれかに記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 前記請求項1〜9のいずれかに記載の温度応答性生分解性ポリマーを含む医療用材料。
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