JP5171146B2 - 温度応答性を有する生分解性ポリマー及びその製造方法 - Google Patents
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Description
で表される化合物である項1、2又は3に記載の生分解性ポリマー。
で表される化合物、及び一般式(B):
で表される化合物を含む生分解性ポリマー混合物。
で表される化合物の製造方法であって,一般式(D):
で表される化合物体と,一般式(E):
で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする製造方法。
本発明の生分解性ポリマーは、分岐型ポリエーテルの末端及び/又は側鎖に、乳酸を含む脂肪族ポリエステルと直鎖型ポリエーテルとを含む共重合鎖が結合してなる。
で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物、及び一般式(B):
で表される化合物を含むポリマー混合物が好適である。
本発明のポリマーは,例えば,次のようにして製造することができる。
上記(1)で表される化合物は,当業者が容易に製造できるか,或いは市販されている。例えば,m=27である化合物としては,SUNBRITE HGEO-10000(日本油脂株式会社製)が挙げられる。
3.温度応答性生分解性ポリマーの性質及び用途
本発明の生分解性ポリマーは温度応答性を有している。そのうち、ポリマー混合物は,上記したように,良好な生体適合性,生分解性及び温度応答性ゾル-ゲル転移に加え,ゲル状態における十分な力学強度を有している。これにより,ハイドロゲルに生体内の臓器と同等の力学的強度を付与することができる点において有利である。
[実施例1]ポリマーaの合成
(1)重合管に1,000 mg (0.1 mmol) の8-arms PEGと1,095 mg (7.6 mmol) のL-lactideを入れ,バキュームラインに連結して12時間減圧乾燥した。次に窒素ガスで満たしたグローブボックス内で,100 μlのTHFに溶解させた3.1 mg (7.6 μmol) のオクチル酸スズを重合管内に加え,スリ付二方コックをかぶせた。その後,グローブボックスから取り出した重合管を再びバキュームラインに連結し,凍結乾燥しながら,脱気と窒素置換を10回繰り返し,封管を行なった。その重合管を160℃のオイルバスに浸しモノマーを完全に溶融した後に,115℃のオイルバス中で24時間インキュベートし,L-lactideの開環重合反応を行った。反応終了後,得られた反応混合物を溶解した少量のクロロホルムを大量のジエチルエーテル中に注ぎ,沈殿物を得た。沈殿物を回収した後に,48時間減圧乾燥を行い,1,750 mgの8-arms PEG-block-PLLA(一般式(D))を得た。
(2)250 mg (0.38 mmol) のカルボキシル基末端を有するポリエチレングリコール(一般式(E)、R=Me)を2 mlのクロロホルムに溶解した後,78 mg (0.38 mmol) のジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC) を固体で加え,氷零下で2 時間攪拌した。その後1 mlの塩化メチレンに溶解した200 mg (9.5 μmol) の8-arms PEG-block-PLLAと10 mg (0.076 mmol) のDMAP を加え,室温で 24 時間攪拌した。生じたDCUreをろ過により除去した後,回収したろ液をn-ヘキサン/エタノール (7/3) に滴下し,沈殿を生成させた。回収した沈殿物を24時間減圧乾燥し,177 mgの8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG得た (図1、R=Me)。1H NMR (CDCl3),δ (ppm); 1.56 (3H, CHCH3 ),3.64 (2H, CH2CH2O),5.18 (2H, OCH(CH3)CO)(図2)。
[実施例2] ポリマーbの合成
実施例1のL‐lactideの代わりにD‐lactideを用いた以外は同様な操作を行ない,8-arms PEG-block-PDLA-block-PEG得た。
[試験例1]分子量測定
実施例1,2により得られたポリマーの数平均分子量(Mn)と分子量分布(Mw/Mn)をゲルろ過クロマトグラフィー(GPC;TOSOH製,Tosoh GPC-8020 series system)により測定した。その結果を表1に示す。ポリマー3 mgをDMF0.5 mlに溶かし,これを0.2 μm孔のフィルターに通すことでゴミ等の固体を除去し,その後装置にシリンジを用いて打ち込んだ。
実施例1の8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG(ポリマーa)および実施例2の8-arms PEG-block- PDLA-block-PEG(ポリマーb)の等量混合物水溶液の温度応答性ゲル化挙動を異なる濃度で検討した。試験管倒置法により,行程当たりの温度上昇1℃で,ゾル−ゲル転移を測定した。サンプル管 (内径が15 mm) 中で共重合体水溶液を調製し,5〜25 wt%の共重合体水溶液の粘度変化を10℃〜70℃の温度範囲で観察した。このサンプル管を,15分間,オイルバス中に浸漬した。このバイアルを転倒することにより,そのゾル−ゲル転移温度を監視し,そして30秒流動しなかったら,それはゲルと見なされた。この転移温度は,± 1℃の精度で測定された。
[試験例3] ポリマーa(8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG)とポリマーb (8-arms PEG-block-PDLA-block-PEG)の等量混合物水溶液の動的粘弾性試験
実施例1および2の8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG(ポリマーa)および8-arms PEG-block- PDLA-block-PEG(ポリマーb)の等量混合物水溶液 (10 wt%) のゾル−ゲル転移現象を,レオメータを用いて調べた(図5)。
[試験例4]ポリマーa(8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG)とポリマーb (8-arms PEG-block-PDLA-block-PEG)の等量混合物ゲルの分解試験
(1)実施例1の8-arms PEG-block-PLLA-block-PEG(ポリマーa)および実施例2の8-arms PEG-block- PDLA-block-PEG(ポリマーb)の等量混合物水溶液 (10 wt%)を37℃に加温しゲル化させたものを取り出し,37℃(in vitro)においてリン酸緩衝液中 (pH=7.4, I=0.14) に浸漬し,所定時間毎にゲルの重量(膨潤状態)を測定することで,ゲルの加水分解挙動を調べた(図6)。
Claims (10)
- 分岐型ポリエーテル(B鎖)の末端及び/又は側鎖に、乳酸を含む脂肪族ポリエステル(A鎖)と直鎖型ポリエーテル(C鎖)とを含む共重合鎖が結合してなる生分解性ポリマーであって、
B鎖がポリグリセリンとポリアルキレングリコールとを縮合して得られるポリエーテルであり、
C鎖がポリエチレングリコールであり、
B鎖の末端及び/又は側鎖の水酸基を介してA鎖が結合し、当該A鎖がC鎖と結合してなり、かつ、
(B鎖の末端及び/又は側鎖)−(A鎖−C鎖)で表される、
前記生分解性ポリマー。 - 一般式(C)において、不斉炭素*が同一又は異なってR配置又はS配置である請求項2に記載の生分解性ポリマー。
- 前記一般式(A)で表される化合物と一般式(B)で表される化合物の重量比が、1:4〜4:1である請求項4に記載の生分解性ポリマー混合物。
- 前記一般式(A)及び(B)で表される化合物の数平均分子量(Mn)が、同一又は異なって10,000〜200,000である請求項4又は5に記載の生分解性ポリマー混合物。
- 前記一般式(A)及び(B)で表される化合物の数平均分子量に対する重量平均分子量の比(Mw/Mn)が、同一又は異なって1.05〜2.50である請求項4〜6のいずれかに記載の生分解性ポリマー混合物。
- 前記請求項1〜3のいずれかに記載の生分解性ポリマーを含む医療用材料。
- 前記請求項4〜7のいずれかに記載の生分解性ポリマー混合物を含む医療用材料。
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