CN100427144C - 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属高分子材料技术领域，具体涉及具有功能端基的可逆温敏性的可注射、可降解的物理交联水凝胶及其制备方法。由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段，可降解的聚酯为疏水嵌段，端基接有功能基团所组成的聚合物组合物经物理交联构成，可广泛作为可注射、可降解的凝胶类缓释载体材料。
Description
技术领域
本发明属高分子材料技术领域，具体涉及一种具有功能端基的可逆温敏性、可降解的物理水凝胶及其制备方法。
背景技术
由于DNA重组技术以及其他技术的发展，促进了多肽和蛋白质药物的商业化。然而，多肽和蛋白质药物在肠胃环境中容易被降解，并且其半衰期很短，这些都限制了多肽和蛋白质药物的应用。此外，多肽和蛋白质药物的溶解性及其在水中稳定性也是多肽和蛋白质药物面临的困难。针对这些原因，长期缓释制剂可以使活性成分缓慢的释放出来，并可提供高效性、安全性、病人的方便性和依从性。
药用高分子载体和制剂已经发展多年，此类材料的一大特点是其可以降解，即伴随药物的释放而降解，或在药物释放完毕后降解。近来，以聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)为代表的固态聚合物被用作可降解的可移植的缓释载体。由于材料本身的疏水性，使得载药过程和载体构建中不可避免地用到例如氯仿、二甲基甲酰胺等有毒的有机溶剂，同时这些聚合物固体装置在其移植过程中必然会带来手术创伤。
水凝胶具有良好的生物相容性，广泛应用于生物医疗和生物技术等领域。适当的水凝胶制备方法能够预先将未成为凝胶的高分子物质与药物或细胞混合，然后注入人体或动物体内之后形成凝胶，自然地将药物或细胞固定，因而被称为可注射水凝胶。此类凝胶不使用有机溶剂，注射过程创伤小，因而在组织工程、药物控释等领域得到广泛的重视。Sawhney等(Macromolecules，1993，26，581，[美])制备了聚乙二醇(PEG)的大单体，通过紫外或可见光引发聚合，形成化学交联的水凝胶，并进一步讨论了作为可注射性药物控释载体的可能性。但是对于较大的凝胶，由于光照穿透能力的局限性，无法使其交联做到均匀。聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的缩合物(也称为波洛沙姆，Poloxamer)水溶液具有可逆的sol-gel相转变行为，也被用于研究作为可注射性药物控释载体的可能性。被研究的药物包括丝裂霉素C(Miyazaki，et al，Chem.Pharm.Bull，1992.40，2224-2226)、白细胞介素(Johnston，et al，Pharm Res，1992，9，425-434)、尿素酶(Fults，et al，J.Parenter.Sci.Technol.1990，44，58-65)等。虽然波洛沙姆可以通过注射给药，但是其在体内只能存在数天即被体液稀释，无法达到长期给药的效果，同时它们对身体器官具有或多或少的毒性并且是生物不可降解的。此外，只有相对分子量在8000以上的波洛沙姆在20-40％(重量)浓度下才具有温敏可逆的凝胶化性质。
发明内容
本发明的目的在于提出一种具有良好生物相容性和可逆温敏凝胶化性质的可注射的可降解水凝胶材料及其制备方法。
本发明提供的可注射、可降解物理水凝胶，是由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段、端基接有功能基团，所组成的聚合物组合物，通过物理交联构成。物理交联水凝胶中的水相为纯水、生理盐水或缓冲溶液，或动植物或人体的体液，或组织培养液等。
所谓物理交联或物理凝胶，指不通过化学反应而自动得到凝胶化的现象；由于未采用化学交联，该凝胶化过程是可逆的，例如：低温下为溶液，升温后形成凝胶，再降温后还可以再形成水凝胶，如此反复进行。导致凝胶化的操作简单实用。
本发明中，聚合物组合物为具有功能端基的嵌段共聚物衍生物，或者具有功能端基的嵌段共聚物衍生物同本身嵌段共聚物的共混物，或者具有功能端基的嵌段共聚物衍生物相互之间的共混物。
本发明中，聚合物组合物可以为具有功能端基的嵌段共聚物衍生物与其它物质的共混物和反应物。
本发明中，聚合物组合物进一步含有可改变所述组合物的凝胶化温度、改变凝胶的强度、提高其凝胶化速度的赋形剂。
本发明中，具有功能端基的嵌段共聚物衍生物中，其本身嵌段共聚物包括：15％至60％(重量)的的亲水聚合物嵌段(A)和40％至85％(重量)的疏水聚合物嵌段(B)；而其功能端基为亲水的端基或疏水的端基。
本发明中，亲水聚合物嵌段(A)为具有500至15000的平均分子量的聚乙二醇。
本发明中，疏水聚合物嵌段(B)为具有200至30000的平均分子量的聚酯。
本发明中，聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
本发明中，嵌段共聚物为BAB或BA嵌段构型的三嵌段共聚物或二嵌段共聚物。
本发明中，端基既可以为电中性，也可以为阴性或阳性，端基特别可以为乙酯(中性)、丙酯(中性)、羧基(中性水环境中荷负电)、氨基(中性水环境中荷正电)。
具有上述特征的嵌段共聚物可以通过热缩合或开环聚合得到。
上述方法中，开环聚合采用的催化剂为异辛酸亚锡、氢化钙或锌粉。
上述方法中，亲水的端基选自各种羧基、醛基、氰基、硝基、氨基、酰胺基中的任何一种及其它们的衍生物、类似物、共轭物、水解物、电离物；疏水的端基选自各种烷基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、三氟甲基、酯基、巯基中的任何一种及其它们的衍生物、类似物、共轭物、水解物、电离物。
上述方法中，亲水端基和疏水端基可以通过化学或物理改性形式来完成。
上述方法中，亲水端基和疏水端基通过化学改性形式选自酯化反应、卤化反应(羟基被卤原子取代的反应)、氧化反应、脱氢反应、脱水反应、醚化反应、偶联反应中的任何一种及其它们的任何组合反应；亲水端基和疏水端基通过物理改性形式选自电离、辐射、超声波、微波中的任何一种及其它们的任何组合反应。
本发明具有如下特点：
本发明提出的水凝胶具有可逆的温敏性，其聚合物组合物能够在常温或低于常温时具有水溶性，在生理条件下(即在pH值为7.0和37℃下)能够快速地凝胶化，是一种很有应用前景的可注射的水凝胶材料。
本发明提出的水凝胶中，其嵌段共聚物衍生物中具有功能端基，具有多种用途。
本发明提出的水凝胶在体内的降解速度可以通过控制共聚聚酯种类和化学组成不同及其聚酯链段的长短等因素来调节。
本发明提出的水凝胶中，其聚合物组合物反应技术成熟，后处理简单，有利于规模化工业生产。
本发明提出的水凝胶具有良好的吸水性、通透性、生物相容性，是一类新型的人工合成的高分子水凝胶材料；操作简单方便，具有广泛的生物医学和其它方面的用途。
附图说明
图1.本发明实施例1中的嵌段共聚物不同浓度水溶液随着温度变化时的相图。用小管倒置法测定。实心正方形表示为sol-gel的相转变，实心圆球表示为gel-sol的相转变；上述相转变可逆。
具体实施方式
下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1
在250ml三口烧瓶中加入10g聚乙二醇(1500)，然后加入DL-丙交酯15.6g和乙交酯3.13g，真空下加热使其完全熔融之后，加入20mg异辛酸亚锡，油浴升温到160℃反应24小时。反应完毕，把初产物溶于二氯甲烷溶液中，甲醇沉淀，产率约为85％。然后在氩气气氛下，在250ml三口瓶中加入10g的嵌段共聚物，100ml二氯甲烷溶液溶解后，加入与乙酰氯等摩尔的无水吡啶，搅拌均匀；然后冰水浴中由恒压漏斗滴加乙酰氯(同嵌段共聚物摩尔比为4/1)与二氯甲烷混合溶液30ml，几小时内滴加完毕；撤去冰水浴在室温下继续反应8小时。最后过滤，用大量无水甲醇沉淀，得到乙酯端基的嵌段共聚物衍生物，产率75％以上。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB型嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn、Mw)分别为5058和6042，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.19。
实施例2
在250ml三口烧瓶中加入10g聚乙二醇(1000)，然后加入DL-丙交酯10.22g和乙交酯4.84g，真空下加热使其完全熔融之后，加入20mg异辛酸亚锡，油浴升温到160℃反应24小时。反应完毕，把初产物溶于二氯甲烷溶液中，甲醇沉淀，产率约为81％。然后在氩气气氛下，在250ml三口瓶中加入10g的嵌段共聚物，100ml二氯甲烷溶液溶解后，加入与丙酰氯等摩尔的无水吡啶，搅拌均匀；然后冰水浴中由恒压漏斗滴加丙酰氯(同嵌段共聚物摩尔比为4/1)与二氯甲烷混合溶液30ml，几小时内滴加完毕；撤去冰水浴在室温下继续反应8小时。最后过滤，用大量无水甲醇沉淀，得到丙酯端基的嵌段共聚物衍生物，产率84％以上。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB型嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为3389和3897，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.15。
实施例3
在250ml三口烧瓶中加入10g单端甲氧基聚乙二醇(5000)，然后加入ε-己内酯18.94g，真空下加热使其完全熔融之后，加入20mg异辛酸亚锡，油浴升温到160℃反应24小时。反应完毕，把初产物溶于二氯甲烷溶液中，甲醇沉淀，产率约为82％。然后在氩气气氛下，在250ml三口瓶中加入10g的嵌段共聚物，100ml二氯甲烷溶液溶解后，加入等摩尔的丁二酸酐和无水吡啶(同嵌段共聚物摩尔比为4/1)，回流12h；反应完毕，过滤，加大量无水甲醇沉淀，得到端羧基的嵌段共聚物衍生物，产率80％左右。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BA型嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为15280和20020，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.31。
实施例4
在250ml三口烧瓶中加入10g聚乙二醇(2000)和23g聚L-乳酸(Mn4580，Mw5970)的混合物，真空下加热使其完全熔融之后，油浴升温到160℃缩合反应18小时。反应完毕，把初产物溶于二氯甲烷溶液中，用大量甲醇沉淀，产率约为85％。然后在氩气气氛下，在250ml三口瓶中加入10g的嵌段共聚物，100ml二氯甲烷溶液溶解后，加入等摩尔的对硝基苯甲酸，N，N`-二环己基碳化二亚胺(DCC)和二乙基氨基吡啶(DMAP)(均同嵌段共聚物摩尔比为4/1)搅拌均匀；然后冰水浴中反应2小时，撤去冰水浴在室温下继续反应8小时。过滤，用大量无水甲醇沉淀，得到端硝基的嵌段共聚物衍生物，产率75％以上。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为6924和8793，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.27。
实施例5
在250ml三口烧瓶中加入10g聚乙二醇(6000)，然后加入ε-己内酯10g和L-丙交酯8.58g，真空下加热使其完全熔融之后，加入3.2g氢化钙，油浴升温到160℃反应48小时。反应完毕，把初产物溶于二氯甲烷溶液中，甲醇沉淀，产率约为80％。然后在氩气气氛下，在50ml支口瓶中加入10g的嵌段共聚物，其与过量的二氯亚砜回流16h；反应完毕，除去二氯亚砜，在60℃继续同过量的30％氨水反应四天；最后冷冻干燥得到端氨基的嵌段共聚物衍生物。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为17500和22000，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.26。
实施例6
在氩气气氛下，在250ml三口瓶中加入聚乙二醇(4000)10g、L-丙交酯5.6g、1，4-二氧六环-2-酮(PDO)4.4g及异辛酸亚锡20mg，100ml无水甲苯溶液溶解，搅拌下于120℃反应24小时。反应完毕，减压除去甲苯，初产物溶于二氯甲烷溶液中，甲醇沉淀，产率约为85％。然后在装有分水器和回流冷凝管的250ml三口瓶中加入10g嵌段共聚物，100ml无水甲苯溶液溶解后，加入同嵌段共聚物摩尔比为8/1的巯基乙酸和催化量的浓硫酸，回流分水24小时。反应完毕，浓缩溶液到30ml，用大量无水甲醇沉淀，得到端巯基的嵌段共聚物衍生物，产率80％以上。通过1H-NMR和13C-NMR测定共聚物组成和嵌段的相对分子量；通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量(Mn，Mw)分别为4215和5100，分子量分布系数(Mw/Mn)为1.21。
实施例7
研究了例1中的嵌段共聚物不同浓度水溶液的凝胶化行为。制备了从10％到30％的不同重量百分比浓度的共聚物水溶液，测定了其在0℃到60℃之间的粘度变化。观察试管倒置时在20秒内不发生流动来定义是否凝胶化。图1为例1中的嵌段共聚物不同浓度水溶液随着温度变化时的相图。明显可见其凝胶化过程的可逆性，同时其在人体温度下凝胶化对可注射药物缓释体系非常有用。
实施例8
在pH为7.4的PBS中测定了例1中的嵌段共聚物百分比浓度为25％水溶液或凝胶(1ml)在37℃时体外降解情况。其通过酯键的水解发生降解，其降解周期约为10周，最后的产物为乳酸、羟基乙酸，乙酸和聚乙二醇。
Claims (3)
1、一种具有可逆温敏性的可注射、可降解水凝胶，其特征为：由具有功能端基的嵌段共聚物在水相中通过物理交联形成，其中：
所述水相为纯水、生理盐水或缓冲液，或动植物或人体的体液，或组织培养液；
所述具有功能端基的嵌段共聚物包括：
(a)15％至60％重量的亲水聚合物嵌段；
(b)40％至85％重量的疏水聚合物嵌段；
(c)亲水或疏水的功能端基；
其中，亲水聚合物嵌段为有500-15000平均分子量的聚乙二醇，疏水聚合物嵌段为具有200至30000的平均分子量的聚酯；所述亲水的功能端基选自羧基、醛基、氰基、硝基、氨基、酰胺基中的任何一种；所述疏水的功能端基选自各种烷基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、三氟甲基、酯基、巯基中的任何一种。
2、根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于所述的聚酯选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
3、根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于所述具有功能端基的嵌段共聚中嵌段共聚物为BAB嵌段构型的三嵌段共聚物或BA嵌段构型的二嵌段共聚物，这里A为亲水聚合物嵌段，B为疏水聚合物嵌段。
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