CN104645356B - 一类x射线显影的热致水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。该X射线显影热致水凝胶由含碘的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成；其中，含碘的两亲性嵌段共聚物由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键键合得到，其水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变。本发明的热致水凝胶可通过注射的方式植入皮下、腹腔、关节腔以及人体其他特定部位，并且原位形成的水凝胶具有良好的X射线显影性能，能够通过X射线摄影技术对凝胶进行清晰定位和长期的跟踪观察。该热致凝胶也可作为药物缓释载体、组织修复支架、血管栓塞剂、组织标志物等，用于实现诊断和治疗的一体化。
Description
技术领域
本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。
背景技术
生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和可调的生物可降解性等诸多优点，是医用植入材料的一个重要研究方向，尤其在药物缓释、软组织修复、人工器官等领域具有重要的应用价值。特别是，基于两亲性嵌段共聚物的热致水凝胶其植入体内过程主要通过注射方式完成，在该过程中热致水凝胶快速在植入部位原位形成凝胶，具有使用方便、微创等特点，同时这类水凝胶还具有合成简单、包埋药物条件温和、结构和性能可调控等优点，因此其在生物医药领域具有良好的应用前景。
医用植入材料在药物缓释体系、人造骨修复、人造关节修复、心血管支架植入等应用中一般需要长期植入人体内，这些材料会长时间与人体组织发生相互作用，因此检测植入物在人体内的位置、形态以及降解等信息对临床诊断和治疗具有重要意义。特别对于注射植入体内的热致水凝胶，判断热致水凝胶是否在原位形成凝胶并研究其在体内的形态变化和降解情况对该材料的临床应用具有极其重要的意义。为实现原位无创地检测热致水凝胶，非侵入性的检测手段是必需的。目前常用的检测手段有荧光、生物发光、X射线显影等等，其中X射线显影是临床诊断的一个重要手段，它具有非侵入性、低成本、设备简单等特点。X射线显影是根据物质吸收X射线的程度显示物体的构造情况，但是相比于金属和陶瓷等生物医用材料，生物医用高分子材料一般只含有C、N、H、O等原子质量较低的元素，所以一般难以用X射线显影的方法对其进行检测。为了使热致水凝胶具有X射线显影特性，一般可通过下列两种方法对热致水凝胶进行改造或修饰：
(1)通过物理混合X射线造影剂获得具有X射线显影特性的热致水凝胶。该法虽然简单有效，但是根据已有文献的报道，物理混合的造影剂容易从水凝胶中快速扩散至周围组织，而高浓度的造影剂还会对周围组织产生一定的不利影响；另外，造影剂的过快释放无法在较长时间尺度内检测热致水凝胶的降解情况。
(2)通过共价键的方式在分子链中引入具有X射线显影特性的基团。根据已有文献的报道，此方法可以得到具有稳定X射线显影性能的体系，并且体系具有较好的生物相容性，但是截止目前还没有获得具有X射线显影特性的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相关报道。
本发明通过分子设计，将含碘小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键合的方式获得含碘的两亲性嵌段共聚物。含碘小分子修饰后的含碘嵌段共聚物仍然具备合适的两亲性，能够溶解于水中，并可自发形成胶束；随温度升高胶束进一步聚集成网络结构，形成物理水凝胶。该热致水凝胶体系常温下为流动性良好的溶液，可注射至体内并在体温下原位形成凝胶，同时该体系在体外和体内均具有良好的X射线显影效果，其X射线显影性能优于粉末氧化铝，使得其在体内与生物组织有较高的对比度，能够通过3D重构技术获得热致水凝胶的立体形貌、体积等物理参数，为体内原位的可视化检测热致水凝胶的形态和降解情况提供一种直观的技术手段。
发明内容
本发明的目的在于提出一类具有两亲特性，且显影效果好的X射线显影的热致水凝胶及其制备方法。
本发明提出的X射线显影的热致水凝胶，是由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含碘两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，与以水为主体的分散介质为溶媒，构成的体系；该含碘的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变成为半固体的水凝胶。
本发明的X射线显影的热致水凝胶的溶胶－凝胶相转变温度介于4-40℃之间。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段构成。
本发明的两亲性嵌段共聚物中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段。
本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物。
本发明的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物以及n-arm-(BA)或n-arm-(AB)构型的多臂嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者端基是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
本发明的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，所述含碘小分子，记作I，其种类包括但不限于下述结构式所示的化合物：
。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，所述的含碘小分子本身具有羧基或者能够与酸酐反应的羟基基团，能够得到单羧酸或多羧酸修饰的含碘小分子，记作I-(COOH)n，n=1-8；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，所述的含碘的两亲性嵌段共聚物由具有羧基的含碘小分子与两亲性嵌段共聚物上的端基通过共价键相连得到。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，将含碘小分子记作I，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含碘嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以含碘小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-I-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个含碘小分子，即I-P-I型；
（3）嵌段共聚物一端接一个含碘小分子，即P-I型；
（4）嵌段共聚物上接枝含碘小分子，即P-g-I型；
（5）多个嵌段共聚物通过含碘小分子进行扩链，即P-(I-P)n或I-(P-I)n型；
（6）含碘小分子为中心接枝多个嵌段共聚物，即n-arm-I-P型。
本发明的溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，还可以含有其他的两亲性的嵌段共聚物。
本发明的嵌段共聚物在热致水凝胶中的重量百分含量为3-40%。
本发明的X射线显影的热致水凝胶的pH介于2.5-8.0之间。
本发明的X射线显影的热致水凝胶中，还可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
本发明的X射线显影的热致水凝胶的制备方法，可选自下列之一：
（1）对于本身具有单羧基或多羧基的含碘小分子，可直接通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝胶，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身具有羟基的含碘小分子，可先与酸酐反应，得到单羧基或多羧基修饰的含碘小分子，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝胶，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
上述方法中，低温指低于聚合物体系的溶胶－凝胶相转变温度。
上述方法中，所制备的X射线显影的热致水凝胶在温度高于溶胶－凝胶相转变温度时能够热可逆形成水凝胶。
上述方法中，X射线显影的热致水凝胶的溶胶－凝胶相转变温度介于4-40℃之间。
上述方法中，两亲性嵌段共聚物包括：
（1）10-90 wt%的平均分子量为400至5000的聚乙二醇亲水性聚合物A嵌段；
（2）90-10 wt%的聚酯或聚氨基酸疏水性聚合物B嵌段。
上述方法中，聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
上述方法中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物。
上述方法中，两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物以及n-arm-(BA)或n-arm-(AB)构型的多臂嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
上述方法中，嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
上述方法中，嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
上述方法中，所述含碘小分子，记作I，其种类包括但不限于图1所示。
上述方法中，所述的含碘小分子本身具有羧基或者能够与酸酐反应的羟基基团，得到单羧酸或多羧酸修饰的含碘分子，记作I-(COOH)n，n=1-8等；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种。
上述方法中，所述的含碘的两亲性嵌段共聚物由含碘小分子的羧基与两亲性嵌段共聚物上的端基通过共价键而相连得到。
上述方法中，将含碘小分子记作I，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含碘两亲性嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以含碘小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-I-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个含碘小分子，即I-P-I型；
（3）嵌段共聚物一端接一个含碘小分子，即P-I型；
（4）嵌段共聚物上接枝含碘小分子，即P-g-I型；
（5） 多个嵌段共聚物通过含碘小分子进行扩链，即P-(I-P)n或I-(P-I)n型；
（6）含碘小分子为中心接枝多个嵌段共聚物，即n-arm-I-P型。
上述方法中，溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
上述方法中，嵌段共聚物在热致水凝胶中的重量百分含量为3-40%。
上述方法中，热致水凝胶的pH介于2.5-8.0之间。
上述方法中，可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
上述方法中，热致水凝胶材料具备优异的X射线显影性能，可作为显影剂，应用于电子计算机X射线断层扫描、直接数字化X射线摄影等X射线摄影技术中，其X射线不透过性与体内组织有很大的对比度，可以对其进行清晰定位和长期的跟踪观察。
上述方法中，可以在热致水凝胶中进一步混合其他类型的聚合物、甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶－凝胶转变温度、材料的降解速率等参量。
本发明的X射线显影的热致水凝胶作为显影剂，可经皮下、消化道黏膜下层、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓腔内注射。
本发明的X射线显影的热致水凝胶可用于制备药物缓释载体、组织修复支架、组织标志物和血管栓塞剂。
本发明的X射线显影的热致水凝胶作为血管栓塞剂，可用于包括颅内动静脉畸形、动静脉瘘、静脉曲张、动脉性出血、静脉性出血的栓塞治疗；肝癌、多血性肝转移瘤、肾癌、肾上腺癌、盆腔内各种富血性恶性肿瘤、颌面部恶性肿瘤、四肢、脊柱及骨盆恶性肿瘤脑膜瘤、鼻咽血管纤维瘤、肾脏平滑肌脂肪瘤、骨巨细胞瘤、椎体血管瘤、症状性子宫肌瘤、肝血管瘤、脑膜瘤的肿瘤栓塞治疗；脾功能亢进或巨脾器官的栓塞治疗。
本发明优点在于：
本发明以化学键合方式将含碘小分子共价连接在嵌段共聚物中，所合成的聚合物水体系在常温下具有良好的可注射性，注射后在体内即原位凝胶化，同时所连接的含碘小分子提供了良好的X射线显影性能，其显影性能优于粉末氧化铝，使得其与体内生物组织有较高的显影对比度，形态轮廓均可通过X射线摄影技术进行清晰辨认，借助3D重构技术可进一步获得立体形貌、体积等物理参数。此X射线显影热致水凝胶可用于药物缓释载体和组织修复支架，实现载体的体内可视化，并可实时跟踪载体在体内的降解情况；也可作为X线不透过标志物，实现对目标治疗区域的准确定位，减少治疗过程中的手术误伤；还可用于血管栓塞剂，实现治疗过程对栓塞位置和栓塞效果的实时监测，并且在治疗后不需要另外使用血管造影剂即可实施临床跟踪诊断。此类X射线显影热致水凝胶可实现非侵入式的诊断和治疗，为体内原位的可视化检测热致水凝胶的形态和降解情况提供一种直观的手段，对发展热致水凝胶的诊疗一体化具有重要意义。
附图说明
图1. 实施例40中含碘的两亲性嵌段共聚物Copolymer-16水体系随温度变化的复数粘度曲线。
图2. 实施例41中含碘的两亲性嵌段共聚物水体系的体外显影效果。(从左到右依次为：粉末氧化铝、40wt% Copolymer-1、25wt% Copolymer-16、30wt% Copolymer-16、35wt%Copolymer-16和40wt% Copolymer-16)。
图3. 实施例42中含碘的两亲性嵌段共聚物水凝胶的体内显影效果。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1
在250 mL三口烧瓶中加入10.0 g MPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去MPEG的水分，然后加入21.0 g D,L-丙交酯（LA）和30 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-1），产率约90%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1770和2530，分子量分布系数（M w /M n ）为1.43。
实施例2
在250 mL三口烧瓶中加入20.0g PEG（1000），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去PEG的水分，然后加入24.0 g D,L-丙交酯（LA），4.5 g 乙交酯（GA）和50 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥，产率约为85%。产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（Copolymer-3）置于-20℃条件保存。通过GPC（采用THF为流动相，PS作为标样）测定所述嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2830和3400，分子量分布系数（M w /M n ）为1.20。
实施例3
在250 mL三口烧瓶中加入15.0 g MPEG（550），130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入25.0 g己内酯（CL）以及60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在120℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，产率约为80 %。产物MPEG-PCL两嵌段共聚物（Copolymer-5）置于-20℃保存。通过GPC（采用THF为流动相，PS作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1890和2550，分子量分布系数（M w /M n ）为1.35。
实施例4
取PEG（1500）20.0 g于250 mL三口烧瓶中，130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 25.0 g、GA 3.5 g以及60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在150℃、氩气气氛下反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到产物PCGA-PEG-PCGA三嵌段共聚物（Copolymer-7），产率约为80 %。置于-20℃保存。通过GPC（采用THF为流动相，PS作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为3890和5135，分子量分布系数（M w /M n ）为1.32。
实施例5
在250 mL三口烧瓶中加入PEG（1000）20.0 g，130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 28.5 g、三亚甲基碳酸酯7.5 g以及50 mg辛酸亚锡，在120℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为85%。产物PCTC-PEG-PCTC三嵌段共聚物（Copolymer-8）置于-20℃保存。通过GPC（采用THF为流动相，PS作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为3360和4770，分子量分布系数（M w /M n ）为1.42。
实施例6
取5 g 一端为甲氧基另外一端为氨基的PEG（550）溶于80 mL甲苯，蒸馏至15 mL已除去聚合物中残余水份。加入体积比为2/1的无水氯仿和DMF溶剂50 mL以及3.8 g L-丙氨酸-N-羧酸酐，在40 ℃下反应24 h。接着在上述溶液中加入乙醚，沉淀得到初产物。所得初产物溶于30 mL二氯甲烷，缓慢加入乙醚以使其沉淀，产物中残余溶剂通过抽真空除去，得到MPEG-L-PA两嵌段共聚物材料，产率约为70 %。通过GPC测定所述BA两嵌段共聚物（MPEG-L-PA, Copolymer-9）的数均与重均分子量（M n，M w）分别为980和1185，分子量分布系数（M w/M n）为1.20。
实施例7
在250 mL三口烧瓶中加入10.0 g MPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去MPEG的水分，然后加入16.5 g D,L-丙交酯（LA）和30 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-10），产率约80%，置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1926和2560，分子量分布系数（M w /M n ）为1.33。
实施例8
在250 mL三口烧瓶中加入15.0 g MPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去MPEG的水分，然后加入38.0 g D,L-丙交酯（LA）和40 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-11），产率约90%，置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2070和2610，分子量分布系数（M w /M n ）为1.26。
实施例9
在250 mL三口烧瓶中加入10.0 g MPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去MPEG的水分，然后加入29.0 g D,L-丙交酯（LA）和40 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-12），产率约90%，置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2200和2910，分子量分布系数（M w /M n ）为1.32。
实施例10
在250 mL三口烧瓶中加入20.0g PEG（1000），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去PEG的水分，然后加入28.0 g D,L-丙交酯（LA）和50 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥，产率约为85%。产物PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物（Copolymer-13）置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2900和3410，分子量分布系数（M w /M n ）为1.17。
实施例11
在250 mL三口烧瓶中加入15.0 g PEG（1500），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去PEG的水分，然后加入30.5 g D,L-丙交酯（LA），5.00 g 乙交酯（GA）和50 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥，产率约为90%。产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（Copolymer-14）置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为6050和7320，分子量分布系数（M w /M n ）为1.21。
实施例12
在250 mL三口烧瓶中加入10.0 g MPEG（750），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3h，除去MPEG的水分，然后加入25.5 g D,L-丙交酯（LA）和40 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物用二氯甲烷溶解后倒出，用乙醚沉淀，再将沉淀物溶于水后冷冻干燥得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-15），产率约85%，置于-20℃条件保存。通过GPC测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2640和3930，分子量分布系数（M w /M n ）为1.49。
实施例13
按照实施例1给出的基本步骤，用不同分子量的PEG或MPEG与不同的单体合成其它嵌段共聚物，其分子参数列于下表1：
表1.
。
实施例14
将5.0 g四碘双酚A加入100 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为2:1的丁二酸酐和50 mL经干燥处理的N，N-二甲基甲酰胺（DMF），在氩气气氛和常温下下避光反应24 h，反应后用甲醇进行沉淀，过滤后沉淀产物用甲醇进行洗涤，产物置于真空干燥箱干燥48 h，得到两端羧基修饰的四碘双酚A，记作I-(COOH)n-1。
实施例15
将3.0 g碘异酞醇加入100 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为5:1的戊二酸酐和40 mL经干燥处理的N，N-二甲基甲酰胺（DMF），在氩气气氛和常温下下避光反应24 h，反应后冷冻干燥得到产物，用丙酮进行重结晶，过滤得重结晶产物，干燥后得到多羧基修饰的碘异酞醇，记作I-(COOH)n-2。
实施例16
取Copolymer-1样品8.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入30 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入2,3,5-三碘苯甲酸5.03 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.65 g和二环己基碳二亚胺（DCC）5.15 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后高速离心，过滤后冷冻干燥得到两嵌段产物MPEG-PLA-I（Copolymer-16）。
实施例17
取Copolymer-3样品10.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入50 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四碘双酚A（I-(COOH)n-1）2.10 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.80 g和二环己基碳二亚胺（DCC）3.80 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入600 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物在水中进行透析，冷冻干燥得到产物多嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA-I)n （Copolymer-17）。
实施例18
取Copolymer-5样品12.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入50 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入四碘对苯二甲酸 2.73 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）1.00 g和二环己基碳二亚胺（DCC）3.50 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物Bi（MPEG-PCL）-I（Copolymer-18）。
实施例19
取Copolymer-7样品10.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入40 mL经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入N-(3,5-二碘苯甲酸)-3,4,5-三碘苯甲酰胺2.50 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.30g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.50 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到一端含碘的三嵌段共聚物PCGA-PEG-PCGA-I（Copolymer-19）。
实施例20
取Copolymer-2样品9.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入40 mL 经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入多羧基修饰的碘异酞醇(I-(COOH)n-2) 1.0 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.40 g和二环己基碳二亚胺（DCC）2.60 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物多臂共聚物Quinqu-(MPEG-PLGA)-I（Copolymer-20）。
实施例21
取Copolymer-9样品2.0 g于100 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入2,3,5-三碘苯甲酸 0.8 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.15 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.8 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入200 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到两嵌段产物MPEG-L-PA-I（Copolymer-21）。
实施例22
取Copolymer-10样品8.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入40 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入3,4,5-三碘苯甲酸3.00 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.70 g和二环己基碳二亚胺（DCC）3.50 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后高速离心，过滤后冷冻干燥得到两嵌段产物MPEG-PLA-I（Copolymer-22）。
实施例23
取Copolymer-11样品6.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入30 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入2,3,5-三碘苯甲酸2.00 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.40 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.90 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后高速离心，过滤后冷冻干燥得到两嵌段产物MPEG-PLA-I（Copolymer-23）。
实施例24
取Copolymer-13样品7.0 g于250 mL单口烧瓶中用甲苯溶解，对甲苯进行常压蒸馏，除去聚合物中水分。然后加入30 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入2,3,5-三碘苯甲酸3.60 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.70 g和二环己基碳二亚胺（DCC）3.60 g，在氩气保护下室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚沉降，接着置于-20℃放置48 h，产物溶于水后高速离心，过滤后冷冻干燥得到三嵌段产物I-PLA-PEG-PLA-I（Copolymer-24）。
实施例25
按照实施例17给出的基本步骤，用不同结构的含碘分子与上述嵌段共聚物反应，合成其他各种含碘嵌段共聚物，其性能列于下表2：
表2.
。
实施例26
称取适量嵌段共聚物Copolymer-16，用去离子水配制40 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，随温度升高能够自发形成凝胶。通过试管倒置法测定其溶胶-凝胶相转变温度，即将载有0.5 mL样品的试管置于水浴中平衡10 min后180°倒置，若30 s内观察不到样品明显流动，则判断为凝胶状态。结果测得其凝胶转变温度为32℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例27
称取适量嵌段共聚物Copolymer-17，用磷酸缓冲溶液配制25 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为30℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例28
称取适量嵌段共聚物Copolymer-18，用生理盐水溶液配制30 wt%的溶液，该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为32℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例29
称取适量嵌段共聚物Copolymer-19，用组织培养液配制得到23 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为23℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例30
称取适量嵌段共聚物Copolymer-20，用细胞培养液配制得到18 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为36℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例31
称取适量嵌段共聚物Copolymer-21，用生理盐水溶液配制得到15 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为22℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例32
以质量比1:1称取嵌段共聚物Copolymer-10和嵌段共聚物Copolymer-22组成共混物，用磷酸缓冲溶液配制得到40 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为30℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例33
以质量比2:1称取嵌段共聚物Copolymer-23和嵌段共聚物Copolymer-11组成共混物，用去离子水配制得到30 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为33℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例34
以质量比1:1称取嵌段共聚物Copolymer-24和嵌段共聚物Copolymer-10组成共混物，用生理盐水配制得到40 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为24℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例35
以质量比3:1称取嵌段共聚物Copolymer-16和嵌段共聚物Copolymer-14组成共混物，用去离子水配制得到40wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为34℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例36
称取适量嵌段共聚物Copolymer-16，用去离子水配制35 wt%的水溶液，并加入蔗糖使其在水溶液中质量分数为5wt%。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为31℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例37
称取适量嵌段共聚物Copolymer-18，用去离子水配制28 wt%的水溶液，并加入聚乙二醇-200使其在水溶液中质量分数为3 wt%。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为28℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例38
称取适量嵌段共聚物Copolymer-21，用去离子水配制15 wt%的水溶液，并加入透明质酸使其在水溶液中质量分数为0.5 wt%。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为20℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例39
以质量比2:1称取嵌段共聚物Copolymer-23和嵌段共聚物Copolymer-11组成共混物，用去离子水配制得到30 wt%的水溶液，并加入壳聚糖使其在水溶液中质量分数为0.1wt%。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为31℃；进行Micro-CT拍摄测得其X射线显影效果优于粉末氧化铝。
实施例40
用去离子水配制25 wt%、30 wt%、35wt%、40wt%的不同重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-16溶液，图1为嵌段共聚物Copolymer-16不同浓度的去离子水溶液随温度变化的粘度变化图。测试结果表明在聚合物浓度在35wt%及以上时，聚合物水体系形成了热致水凝胶。
实施例41
用生理盐水配制得到的25 wt%、30 wt%、35wt%、40wt%的不同重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-16溶液和40 wt%的嵌段共聚物Copolymer-1溶液，分别取0.5 mL置于进样瓶中，以粉末氧化铝为对照组进行Micro-CT拍摄。所得Micro-CT拍摄图如图2所示。Copolymer-16溶液与Copolymer-1溶液和粉末氧化铝的显影灰度差异如表3：
表3.
a各个样品的显影灰度值分析都取同等范围的强度窗口；b“+”代表大于，“-”代表小于；c“+”代表大于，“-”代表小于。
实施例42
用生理盐水配制得到的35wt%、40wt%的不同重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-16溶液和40 wt%的嵌段共聚物Copolymer-15溶液，分别用注射器注射0.24 mL溶液至小鼠皮下，待形成凝胶后对小鼠进行Micro-CT拍摄。所得Micro-CT拍摄图如图3所示。Copolymer-16溶液和Copolymer-15溶液与体内软组织的显影灰度差异如表4：
表4.
a各个样品的显影灰度值分析都取同等范围的强度窗口；b “+”代表大于，“-”代表小于；c “+”代表大于，“-”代表小于。
Claims (11)
1.一类X 射线显影的热致水凝胶，其是由含碘小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含碘两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，与以水为主体的分散介质为溶媒，两者构成的水体系；该含碘的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变成为半固体的水凝胶,
所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段构成,所述的两亲性嵌段共聚物为下列共聚物之一：MPEG与D、L-丙交酯的反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PLA、MPEG与D、L-丙交酯和乙交酯的反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PLGA、PEG与D、L-丙交酯和乙交酯反应得到的三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA、PEG与己内酯反应得到的三嵌段共聚物PCL-PEG-PCL、MPEG与己内酯反应得到的两嵌段共聚物MPEG-PCL、PEG与己内酯和乙交酯反应得到三嵌段共聚物PCGA-PEG-PCGA、PEG与三亚甲基碳酸酯反应得到的三嵌段共聚物PCTC-PEG-PCTC、一端为甲氧基另一端为氨基的PEG与L-丙氨酸-N-羧酸酐反应得到的两嵌段共聚物MPEG-L-PA和PEG与D、L-丙交酯反应得到的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA；
所述含碘两亲性嵌段共聚物是两嵌段共聚物MPEG-PLA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-PLA-I、三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA与双端羧基修饰的四碘双酚化学键合得到的多嵌段产物（PLGA-PEG-PLGA-I）n、两嵌段共聚物MPEG-PCL与四碘对苯二甲酸化学键合得到的产物Bi（MPEG-PCL）-I、三嵌段共聚物PCGA-PEG-PCGA与N-(3,5-二碘苯甲酸)-3,4,5-三碘甲酰胺化学键合得到的一端含碘的三嵌段共聚PCGA-PEG-PCGA-I、MPEG-PLGA与五戊酸酐修饰的碘异酞醇化学键合得到的多臂共聚物Quinqu-（MPEG-PLGA）-I、MPEG-L-PA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-L-PA-I、MPEG-PLA与3,4,5-三碘苯甲酸化学键合得到的两嵌段产物MPEG-PLA-I，或PLA-PEG-PLA与2,3,5-三碘苯甲酸化学键合得到的三嵌段产物I-PLA-PEG-PLA-I。
2.根据权利要求1 所述的X 射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的溶胶－凝胶相转变温度介于4-40℃之间。
3.根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
4.根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述X 射线显影的热致水凝胶中还含有其他的两亲性的嵌段共聚物。
5.根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的pH介于2.5-8.0 之间。
6.根据权利要求1所述的X射线显影的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶还加入有调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15% ；调节剂选自羧甲基纤维素钠、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇。
7.一种如权利要求1-6之一所述的X 射线显影的热致水凝胶的制备方法，其特征在于选自下列之一：
（1）对于本身具有单羧基或多羧基的含碘小分子，直接通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝胶，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身具有羟基的含碘小分子，先与酸酐反应，得到单羧基或多羧基修饰的含碘小分子，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基共价相连，得到含碘的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为热致水凝胶，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；以上所述低温指低于聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度；所制备的X 射线显影的热致水凝胶在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能够热可逆形成凝胶。
8.如权利要求1 所述的X 射线显影的热致水凝胶在制备显影剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的X 射线显影的热致水凝胶的应用，其特征在于，所述热致水凝胶经皮下、消化道黏膜下层、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓腔内注射。
10.如权利要求1 所述的X 射线显影的热致水凝胶在制备药物缓释载体、组织修复支架、组织标志物或血管栓塞剂中的应用。
11. 根据权利要求10 所述的X 射线显影的热致水凝胶的应用，其特征在于，所述热致水凝胶作为血管栓塞剂时，血管栓塞包括颅内动静脉畸形、动静脉瘘、静脉曲张、动脉性出血、静脉性出血的栓塞；多血性肝转移瘤、颌面部恶性肿瘤、四肢恶性肿瘤、脊柱及骨盆恶性肿瘤、脑膜瘤、鼻咽血管纤维瘤、肾脏平滑肌脂肪瘤、骨巨细胞瘤、椎体血管瘤、症状性子宫肌瘤、肝血管瘤、脾功能亢进或巨脾器官的栓塞。
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| CN112250888B (zh) * | 2020-09-23 | 2022-04-01 | 复旦大学 | 一种x射线显影热致水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN112870428B (zh) * | 2021-01-21 | 2022-05-27 | 北京冠合医疗科技有限公司 | 一种显影清晰的栓塞材料及其制备方法 |
| CN114634632B (zh) * | 2022-03-21 | 2023-11-28 | 复旦大学 | 一种温敏性嵌段共聚物水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN114984296A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-09-02 | 复旦大学 | 一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用 |
| CN115490639B (zh) * | 2022-09-19 | 2023-05-16 | 科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司 | X射线显影化合物及其制备方法、x射线显影栓塞材料及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018821A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| CN1823726A (zh) * | 2005-12-30 | 2006-08-30 | 复旦大学 | 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 |
| CN1965802A (zh) * | 2006-11-09 | 2007-05-23 | 复旦大学 | 一种聚乙二醇化药物的可注射性水凝胶制剂及其制备方法 |
| WO2014187962A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Danmarks Tekniske Universitet | Gel formulations for guiding radiotherapy |
-
2015
- 2015-01-30 CN CN201510053193.1A patent/CN104645356B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018821A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| CN1823726A (zh) * | 2005-12-30 | 2006-08-30 | 复旦大学 | 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 |
| CN1965802A (zh) * | 2006-11-09 | 2007-05-23 | 复旦大学 | 一种聚乙二醇化药物的可注射性水凝胶制剂及其制备方法 |
| WO2014187962A1 (en) * | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Danmarks Tekniske Universitet | Gel formulations for guiding radiotherapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Biodegradable and thermoreversible PCLAePEGePCLA hydrogel as a barrier for prevention of post-operative adhesion;Zheng Zhang et al,;《Biomaterials》;20110411;第32卷;全文 * |
| Salt-induced reentrant hydrogel of poly(ethylene glycol)–poly(lactide-co-glycolide) block copolymers;Ting Li et al,;《Polym. Chem》;20130926;第5卷;全文 * |
| 无;无;《STN数据库》;20090813;L3 answer1-66 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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