CN105622903B - 一种温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的温度敏感型多元嵌段聚合物是在惰性气体保护下，将L‑丙交酯、反式泊洛沙姆按质量比0.185～1.4与催化剂混合，并于130‑160℃加热反应5‑12h，冷却，然后加入溶剂溶解反应所得物，继后沉淀、过滤、干燥、提纯即得结构式为PLA‑10R5‑PLA或PLA‑17R4‑PLA，其中PLA‑10R5‑PLA的数均分子量Mnc为2.59‑4.92×103，PLA‑17R4‑PLA的数均分子量Mnc为3.37‑5.69×103，该多元嵌段聚合物配制的温度敏感型水凝胶的浓度≥10wt％，且临界凝胶温度≥25℃。本发明公开的多元嵌段聚合物不仅可在较低的临界凝胶浓度下形成水凝胶，制备成本低，具有凝胶溶胶转变特性且可生物降解，防粘连效果和生物相容性均好，为医用防粘连材料提供了一种新的品种。

Description

一种温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于多元嵌段聚合物及其制备和应用技术领域，具体涉及一种聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆温度敏感型多元嵌段聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
术后粘连是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因，也是外科手术界长期以来一直未能解决的难题，科技工作者们一直都在努力寻找各种方法预防术后粘连。
近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料已成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势，如报道使用的防粘连薄膜，防粘连水凝胶，防粘连液等，这些材料有各自的优点，但也都有其不足之处。
对于目前公开的生物医用防粘连膜，如CN 102380121 A中公开了“一种降解可控的医用防粘连材料及其制备方法”，其中所述的防粘连材料是采用透明质酸钠与魔芋葡甘聚糖共混，乳酸作为改性添加剂来制备的膜，虽然其具有一定的机械强度与抗张强度，植入后可在创面部位有效的抑制粘连的形成，但制备过程中由于需要使用氨水与无水乙醇的混合溶液作为交联剂，因而即便氨水极易挥发，但要保证所得的膜材料中氨水及无水乙醇的含量极低的话，制备的过程中则需要严格的控制相应条件；第二由于膜材料已预先制成，厚度也不可改变，当将该膜使用在某些复杂的创面部位时与组织的契合度较低，所带来的防粘连效果必然会有所下降，并且某些部位还需要缝合固定防粘连膜，还会增加二次粘合所带来的风险。而对于另一种公开的生物医用防粘连液来说，虽然其优点在于其为液体，推注后可迅速填满创面部位，与组织的契合度较好，具有良好的阻隔效果。如CN 101879334 A公开了“含钙离子和透明质酸的复合凝胶术后防粘连材料及其制备方法”，该方法是以透明质酸作为主要成分制备的防粘连溶液，虽然透明质酸(盐)因还含有大量的羟基，具有良好的亲水性，用于防粘连部位时还可抑制出血，有止血的功效，但由于透明质酸在生物体内的半衰期仅为3天，容易被分解，因此，在发挥防粘连的作用方面受到了一定的限制。
智能型水凝胶是一类能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的三维网络或互穿网络，它能对外界刺激，如温度、pH值、磁场、电场、溶剂、光、化学物质等发生响应，产生不连续的体积变化。由于智能型水凝胶的这种独特响应性，其在药物控制释放、传感器、记忆元件开关、组织工程等方面具有很好的应用前景(Yu L,Ding JD.Injectable hydrogels asunique biomedical materials.Chem Soc Rev.2008；37(8):1473-1481)。其中以生物可降解性嵌段聚合物材料制备的水凝胶，因其具有生物可降解性及良好的生物相容性，也有着良好的发展前景，尤其是温度敏感型水凝胶。这类水凝胶为通过非共价键连结形成的物理凝胶，即为可逆凝胶，它能随温度变化发生胶-溶转变。它的两个主要特点是：①当温度低于胶-溶转变温度时，为水溶性聚合物；②一旦进入体内后，由于温度高于胶-溶转变温度则形成水不溶性凝胶。这一特点对于药物释放体系中的应用是非常重要的，它可在室温条件下以溶液形式注射或植入体内，在体温条件下转变为凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓、控释作用。加之其该制剂制备简单，既能有效包封药物，又能携带大量的水而具有良好的生物相容性，释药可控且给药方便，故可用于小分子量疏水性药物的增溶，药物的缓、控释，蛋白质、基因、抗原等不稳定生物大分子的释放，眼用、组织植入等的局部治疗(Peng Q,Sun X,Gong T,et al.Injectable and biodegradable thermosensitive hydrogels loadedwith PHBHHx nanoparticles for the sustained and controlled release ofinsulin.Acta Biomater,2013,9(2):5063–5069)。
CN 101255235 B公开了一种PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物，其在正常条件下是固体或粘稠液体，可溶于水，具有温度敏感性。但是其合成方法较为复杂：首先要以辛酸亚锡为催化剂，采用MPEG在130-150℃加热反应3～12小时引发己内酯开环聚合，得到MPEG-PCL二嵌段共聚物；再将上述步骤制得的MPEG-PCL二嵌段共聚物用异佛尔酮二异氰酸酯作交联偶联剂继续反应0.5～2小时，才能得到PEG-PCL-PEG三嵌段共聚物。由于其中还加有具有一定毒性的二异氰酸酯作为交联偶联剂，且该交联偶联剂又位于共聚物分子链中，无法除去，使得其具有一定的毒性危险，且合成方法复杂也不利于放大生产。
泊洛沙姆(商品名)是一类由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的非离子型三嵌段聚合物(PEO-PPO-PEO)，不仅具有实用性、生物相容性、无毒性以及逆转肿瘤多药耐药性(MDR)等一系列优点，且已经商业化。美国药典28版共收载5种不同规格的泊洛沙姆(124，188，237，338，407)，其中泊洛沙姆188已在国外上市品种中作为静脉注射剂的乳化剂使用，其它规格的泊洛沙姆均已用于口服或外用制剂中。作为具有相反序列的另外一种三嵌段聚合物是PPO-PEO-PPO(商品名Pluronic-R)也是一种已商业化的非离子型嵌段聚合物(25R8，25R4，10R5，17R4等)，也被广泛应用于医药等领域(Wang QQ,Li L,Jiang SP.Effects of aPPO-PEO-PPO triblock copolymer on micellization and gelation of a PEO-PPO-PEOtriblock copolymer in aqueous solution.Langmuir 2005,21,9068-9075)。但是：(1)由于反式泊洛沙姆类的聚合物临界凝胶浓度较高，如其中的反式泊洛沙姆10R5在浓度大于90％以上时都依然不能形成凝胶，而反式泊洛沙姆17R4即便在浓度大于85％以上时可以形成凝胶，那么使用这种材料制备凝胶无疑会因原材料使用量很大，从而增加制备成本。(2)反式泊洛沙姆10R5末端仲羟基比常规普通表面活性剂中的伯羟基具有更低的酸性。(3)由于其中PPO链段的疏水性较小，使泊洛沙姆通常具有较高的临界胶束浓度，从而使其在注射入人体后容易遭到破坏，并很快被排出体外，失去防粘连的作用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，首先提供一种用聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆PPO-PEO-PPO温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法。
本发明的第二个目的是提供一种由上述方法制备的温度敏感型多元嵌段聚合物。
本发明的第三个目的是提供一种由上述温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种以上温度敏感型水凝胶的应用。
本发明提供的用一种聚乳酸修饰的反式泊洛沙姆PPO-PEO-PPO温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，该方法的工艺步骤和条件如下：
在惰性气体保护下，将L-丙交酯、反式泊洛沙姆按质量比0.185～1.4与以反式泊洛沙姆与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，并于130-160℃加热反应5-12h，冷却，然后加入溶剂溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥、提纯。
以上方法中所用的反式泊洛沙姆(PPO-PEO-PPO)为10R5或17R4，其中10R5的Mn为2000，17R4的Mn为2700。
以上方法中所用的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
以上方法中所用的L-丙交酯与反式泊洛沙姆10R5的质量比为0.25～1.4，L-丙交酯与反式泊洛沙姆17R4的质量比为0.185～1.185。
以上方法中所用的提纯方法是：将干燥所得物溶于去离子水中，然后使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后所得多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
以上方法制备PLA-10R5-PLA和PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的简要路线如下所示：
本发明提供的由上述方法制备的温度敏感型多元嵌段聚合物，其特征在于该多元嵌段聚合物的结构式为PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA，其中PLA-10R5-PLA的数均分子量Mnc为2.59-4.92×103，PLA-17R4-PLA的数均分子量Mnc为3.37-5.69×103，其红外图谱显示二者在1750cm-1和600-800cm-1处均有新增加的吸收峰，其核磁图谱5.20ppm处显示的峰代表PLA链段中–CH(CH3)–CO–的次甲基中的氢原子，3.35-3.70ppm处显示的峰代表Pluronic-R链段中–OCH2–CH2–和–OCH2–CH(CH3)–的亚甲基中的氢原子，4.3-4.4ppm处显示的峰代表PLA-CO-OCH(CH3)-CH2-O-Pluronic-R-O-CH(CH3)-CH2-O-CO-PLA中亚甲基中的氢原子，该多元嵌段聚合物的敏感温度≥25℃。
本发明提供的由上述温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用，其特征在于该应用所得的温度敏感型水凝胶是用可降解的聚乳酸修饰而成的PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物制备而成，该水凝胶的浓度(CGC)≥10wt％，临界凝胶温度(CGT)≥25℃。即当水凝胶溶液的浓度≥10wt％时，温度升高到临界凝胶温度以上，即发生溶胶(Sol)相向凝胶(Gel)相的相转变，温度降低到临界凝胶温度以下，即发生凝胶(Gel)相向溶胶(Sol)相的相转变。
以上所述水凝胶的凝胶浓度(CGC)优选10～50wt％，更优选10～35wt％，临界凝胶温度(CGC)为25～35℃。
以上水凝胶是按照下述方法制备的：
将PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度至少10wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至50～60℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h即可作为水凝胶使用。
本发明提供的温度敏感型水凝胶的应用是在制备医用防粘连材料中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.由于本发明提供的多元嵌段聚合物是采用聚乳酸(PLA)来修饰反式泊洛沙姆后所得，其不仅具备反式泊洛沙姆所拥有的实用性、生物相容性、无毒性等一系列优点，还引入了具有优良的生物相容性、生物可吸收性、可生物降解且疏水性比泊洛沙姆链段中的PPG更强的PLA链段，因而不仅使该多元嵌段聚合物产物分子量明显减小，更容易降解，且也更容易从体内排出。
2.由于本发明采用了疏水性比泊洛沙姆链段中的PPG更强的聚乳酸链段(PLA)来修饰了反式泊洛沙姆，因而不仅使反式泊洛沙姆10R5完全改变了其基本不能形成水凝胶的现状，且使所得的两种被修饰的反式泊洛沙姆10R5及17R4多元嵌段聚合物在较低的临界凝胶浓度条件下就很容易形成水凝胶，这无疑可大大降低其制备水凝胶的成本，使其更具竞争优势。
3.由于本发明提供的多元嵌段聚合物引入的聚乳酸链段(PLA)链段的疏水性较大，因而可使降低泊洛沙姆较高的临界胶束浓度，使其在注射入人体后不容易遭到破坏，可以更好的发挥防粘连的作用。
4.由于本发明采用的能形成水凝胶的聚合物PLA-PPO-PEO-PPO-PLA具有多元嵌段性，较之未修饰前其嵌段间的相互作用更强，因而可增加所形成的水凝胶的强度。
5.由于本发明提供的制备PLA-PPO-PEO-PPO-PLA多元嵌段聚合物的方法是由反式泊洛沙姆(10R5或17R4)和丙交酯(D,L-LA)进行开环聚合反应，一步即可得到PLA-PPO-PEO-PPO-PLA多元嵌段聚合物，其中无需添加任何交联剂，因而制备简单、反应产率高、成本低廉、不仅适合于大规模生产应用，还有效克服了各种现有技术存在的缺陷，为制备医用防粘连材料的领域提供了一种新的途径。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的PLA-10R5-PLA(b)多元嵌段聚合物与纯10R5(a)的红外(FT-IR)图谱。与纯10R5的红外曲线比较，可以看出在多元嵌段聚合物的红外曲线b中1750cm-1处有一个很强的新增加的吸收峰，且在600-800cm-1也有新增加的吸收峰，说明该多元嵌段聚合物已成功合成。
图2为本发明实施例5制备的PLA-17R4-PLA(b)多元嵌段聚合物与纯17R4(a)的红外(FT-IR)图谱。与纯17R4的红外曲线比较，可以看出在多元嵌段聚合物的红外曲线b中1750cm-1处有一个很强的新增加的吸收峰，且在600-800cm-1也有新增加的吸收峰，说明该多元嵌段聚合物已成功合成。
图3为本发明实施例1制备的Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物1H NMR图谱。在该图中，5.20ppm处的峰代表了PLA链段中–CH(CH3)–CO–次甲基中的氢原子，3.35-3.70ppm处的峰代表Pluronic-R链段中–OCH2–CH2–和–OCH2–CH(CH3)–中的亚甲基中的氢原子，4.3-4.4ppm处显示的峰代表PLA-CO-OCH(CH3)-CH2-O-Pluronic-R-O-CH(CH3)-CH2-O-CO-PLA中亚甲基中的氢原子。由此也证明了该多元嵌段聚合物已成功合成。
图4为本发明实施例5制备的Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的1HNMR图谱。从该图中，5.20ppm处的峰代表了PLA链段中–CH(CH3)–CO–次甲基中的氢原子，3.35-3.70ppm处的峰代表Pluronic-R链段中–OCH2–CH2–和–OCH2–CH(CH3)–中的亚甲基中的氢原子，4.3-4.4ppm处显示的峰代表PLA-CO-OCH(CH3)-CH2-O-Pluronic-R-O-CH(CH3)-CH2-O-CO-PLA中亚甲基中的氢原子。由此也证明了该多元嵌段聚合物已成功合成。
图5为本发明实施例1制备的理论分子量Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA的GPC图谱。根据该GPC图谱测得其Mwc为5.26×103，Mnc为4.33×103。
图6为本发明实施例5制备的理论分子量Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的GPC图谱。根据该GPC图谱测得其Mwc为5.84×103；Mnc为4.41×103。
图7为本发明制备的浓度为25％的Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物溶液在不同温度下的表观状态照片。从照片可见，该多元嵌段聚合物溶液在37℃呈凝胶状态，在4℃时为溶胶状态。
图8为本发明制备的浓度为25％的Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物溶液在不同温度下的表观状态照片。从照片可见，该多元嵌段聚合物溶液在37℃呈凝胶状态，在4℃时呈溶胶状态。
图9为本发明制备的浓度为25％的Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物溶液的相转变行为流变图。从该图可见，随着温度的变化，Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物水溶液的储能模量(G’)和耗散模量(G”)有着显著的变化。总体来看，在凝胶阶段G’＞G”，而在溶胶阶段G”＞G’。
图10为本发明制备的浓度为25％的Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物溶液的相转变行为流变图。从该图可见，随着温度的变化，Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物水溶液的储能模量(G’)和耗散模量(G”)有着显著的变化。总体来看，在凝胶阶段G’＞G”，而在溶胶阶段G”＞G’。
图11为本发明制备的Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA水凝胶的SEM图谱。从图中可见制备出的水凝胶呈现高的多孔性结构，且呈现较好的内部交联性。
图12为本发明制备的Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA水凝胶材料的体外细胞毒性试验，细胞系为HEK293细胞和L929细胞。从该图可见，多元嵌段聚合物PLA-10R5-PLA没有对细胞增殖产生明显抑制，可以认为制得的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物没有细胞毒性。
图13为本发明制备的Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA水凝胶材料的体外细胞毒性试验，细胞系为HEK293细胞和L929细胞。从该图可见，多元嵌段聚合物PLA-17R4-PLA没有对细胞增殖产生明显抑制，可以认为制得的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物没有细胞毒性。
图14为采用本发明制备的PLA-10R5-PLA水凝胶材料所做的大鼠腹壁-盲肠摩擦防粘连实验照片。其中A为建立的模型，箭头所示为损伤的腹壁和盲肠；B为应用水凝胶作为防粘连阻隔材料，箭头所示为防粘连阻隔材料；术后七天的实验结果：C为生理盐水组，箭头所示为粘连；D为用透明质酸作为防粘连阻隔剂，箭头所示为部分粘连；E为应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料，箭头所示为愈合的腹壁和盲肠；F为应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料：箭头所示为愈合的腹壁和盲肠。
图15为图14各实验组在术后7天的腹壁和盲肠的HE染色结果照片。其中A为生理盐水组，可看到粘连的腹壁和盲肠；B为透明质酸作为防粘连阻隔剂组，可看到部分粘连的腹壁和盲肠；C为应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组，可看到愈合的腹壁；D为应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组，可看到愈合的盲肠壁；E为应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组，可看到愈合的腹壁；F为应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组，可看到愈合的盲肠壁。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
值得说明的是：1)以下实施例所用反式泊洛沙姆(Pluronic-R)：R[(PPO)8(PEO)22(PPO)8]，简称10R5，Mn＝2000；R[(PPO)14(PEO)24(PPO)14]，简称17R4，Mn＝2700，且均购自美国Sigma-Aldrich公司，分析纯。2)以下实施例所得的聚乳酸-泊洛沙姆-聚乳酸多元嵌段聚合物给出的Mna是根据投料比计算的理论分子量；Mnb是根据1H-NMR计算所得分子量；Mwc和Mnc是采用凝胶渗透色谱仪(GPC)测得的分子量。3)以下实施例所得的聚乳酸-泊洛沙姆-聚乳酸多元嵌段聚合物的敏感温度≥25℃
实施例1
在氮气保护下，将L-丙交酯、10R5按质量比1和以10R5与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至140℃反应10h，冷却至室温，然后加入二氯甲烷溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物测试的红外谱图见图1中的b；测试的核磁谱图见图3；其的理论分子量Mna为4.0×103；Mnb为4.02×103；Mwc为5.26×103；Mnc为4.33×103。采用凝胶渗透色谱仪(GPC)测得的该多元嵌段聚合物分子量的图谱，见图5，所测得的Mwc为5.26×103，Mnc为4.33×103。
实施例2
在氮气保护下，将L-丙交酯、10R5按质量比0.25和以10R5与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至130℃反应7h，冷却至室温，然后加入四氢呋喃溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的理论分子量Mna为2.5×103；Mnb为2.66×103；Mwc为3.76×103；Mnc为2.59×103。
实施例3
在氮气保护下，将L-丙交酯、10R5按质量比0.75和以10R5与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至160℃反应5h，冷却至室温，然后加入二氯甲烷和三氯甲烷(1:1，v:v)溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的理论分子量Mna为3.5×103；Mnb为3.68×103；Mwc为4.79×103；Mnc为3.61×103。
实施例4
在氮气保护下，将L-丙交酯、10R5按质量比1.4和以10R5与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至150℃反应12h，冷却至室温，然后加入三氯甲烷溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的理论分子量Mna为4.8×103；Mnb为4.76×103；Mwc为6.12×103；Mnc为4.92×103。
实施例5
在氮气保护下，将L-丙交酯、17R4按质量比0.59和以17R4与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至140℃反应12h，冷却至室温，然后加入二氯甲烷与四氢呋喃(2:1，v:v)溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物测试的红外谱图见图2中的b；测试的核磁谱图见图4；其的理论分子量Mna为4.3×103；Mnb为4.37×103；采用凝胶渗透色谱仪(GPC)测得的该多元嵌段聚合物分子量的图谱，见图6，所测得的Mwc为5.84×103；Mnc为4.41×103。
实施例6
在氮气保护下，将L-丙交酯、17R4按质量比0.185和以17R4与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至145℃反应5h，冷却至室温，然后加入三氯甲烷与四氢呋喃(1:2，v:v)溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的理论分子量Mna为3.2×103；Mnb为3.42×103；Mwc为4.56×103；Mnc为3.37×103。
实施例7
在氮气保护下，将L-丙交酯、17R4按质量比1.185和以17R4与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，搅拌升温至160℃反应12h，冷却至室温，然后加入二氯甲烷和三氯甲烷(3:1，v:v)溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥；将干燥所得物溶于去离子水中，再使用透析袋透析除去小分子单体及过量的催化剂，透析后的多元嵌段聚合物冷冻干燥后密封保存。
本实施例所得PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的理论分子量Mna为5.9×103；Mnb为5.78×103；Mwc为7.76×103；Mnc为5.69×103。
以下实施例为制备医用防粘连材料的实施例。
实施例8
将实施例1制备的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为25wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至50℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
对所得水凝胶溶液进行了以下观察和测试：
1)观察了该水凝胶溶液在不同温度下的表观状态，见图7。其中左侧为4℃时，其表观状态呈透明的流动状态，右侧为37℃时，其表观状态呈白色凝固状态。
2)通过流变法测试了该水凝胶溶液的温度依赖性相转变过程，结果见图9【测试仪器为HAAKE Rheostress6000流变仪(Thermo Scientific公司)，夹具直径为40毫米，夹具与样品台距为31毫米；在保持恒定应力(4.0dyn/cm2)、恒定频率(1.0rad/s)和恒速升温(1℃/min)下采集数据)】。从图9中可以看出，随着温度的变化，Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物水溶液的储能模量(G’)和耗散模量(G”)有着显著的变化。总体来看，在凝胶阶段G’＞G”，而在溶胶阶段G”＞G’。
3)采用扫描电镜(SEM)对样品横截面微观形态进行观察，见图11，制备的水凝胶样品经液氮脆断和冷冻干燥后通过扫描电镜观察。从图中可以看出制备出的水凝胶呈现出很高的多孔性结构和较好的内部交联性，且水凝胶孔径较小的为2微米，较大的为30微米。
实施例9
将实施例2制备的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为50wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至50℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
所得水凝胶溶液按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为1微米，较大的为20微米。
实施例10
将实施例3制备的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为35wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至55℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
所得水凝胶溶液按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为1微米，较大的为25微米。
实施例11
将实施例4制备的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为10wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至60℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
所得水凝胶溶液按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为4微米，较大的为30微米。
实施例12
将实施例5制备的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为25wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至55℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
对所得水凝胶溶液进行了以下观察和测试：
1)观察了该水凝胶溶液在不同温度下的表观状态，见图8。其中右侧为4℃时，其表观状态呈透明的流动状态，左侧为37℃时，其表观状态呈白色凝固状态。
2)通过流变法测试了该水凝胶溶液的温度依赖性相转变过程，结果见图10【测试仪器为HAAKE Rheostress6000流变仪(Thermo Scientific公司)，夹具直径为40毫米，夹具与样品台距为31毫米；在保持恒定应力(4.0dyn/cm2)、恒定频率(1.0rad/s)和恒速升温(1℃/min)下采集数据)】。从图10中可以看出，随着温度的变化，Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物水溶液的储能模量(G’)和耗散模量(G”)有着显著的变化。总体来看，在凝胶阶段G’＞G”，而在溶胶阶段G”＞G’。
3)按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为2微米，较大的为20微米。
实施例13
将实施例6制备的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为50wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至50℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
所得水凝胶溶液按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为2微米，较大的为25微米。
实施例14
将实施例7制备的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物按配置后浓度为10wt％的量加入生理盐水中混合均匀，然后升温至60℃搅拌形成溶液，将所得溶液于4℃处理24h后即可作为水凝胶使用。
所得水凝胶溶液按照实施例8的方式制样进行扫描电镜(SEM)观察，其孔径较小的为1微米，较大的为25微米。
作为医用防粘连材料的使用方法有两种：一种是将溶胶状水凝胶直接注入创面周围，通过人体温度来升高形成凝胶，第二种方法是将防粘连水溶胶在高于其相转变温度的条件下放置约30分钟，使其通过温度的升高而形成水凝胶，应用时，直接将水凝胶涂抹在腹腔创面上。
另外，考虑到多元嵌段聚合物溶液保存的方便和稳定性，本发明选择采用-20℃保存，材料呈固体状态，在此温度下保存易于放置，且降解速度较慢。使用时先于4℃解冻，使之成为溶液状态，再根据实际应用的需要选择不同的使用方法。
为了考察本发明制备的水凝胶是否能作为医用防粘连材料使用，本发明对其作了以下试验：
1、细胞毒性试验
本发明用实施例1和5不同浓度的PLA-10R5-PLA和PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的生理盐水溶液与肾上皮细胞HEK293和成纤维细胞L929作用，结果见图12和图13。从图12和图13结果表明多元嵌段聚合物PLA-10R5-PLA和PLA-17R4-PLA几乎无细胞毒性。
2、防粘连效果评价
本发明将实施例1和5的多元嵌段聚合物溶于生理盐水中，配成25％水溶液，再将该溶胶状水凝胶在4℃以下冷藏处理24小时，应用时，直接将水凝胶均匀涂抹在腹腔创面周围。
腹壁-盲肠摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将盲肠用干纱布摩擦，使表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(小鼠：1×1cm；大鼠：2×2cm)，然后在损伤面应用PLA-PPO-PEO-PPO-PLA水凝胶(小鼠：0.2ml；大鼠：1ml)涂抹均匀，关腹腔。本试验采用的是SD大鼠。
大鼠腹壁-盲肠摩擦试验结果见图14：其中A为大鼠腹壁-盲肠摩擦模型初建图；B为鼠腹壁-盲肠摩擦模型建立后涂抹Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA水凝胶后的初步图；C为对照组(生理盐水组)术后七天的照片，可见大鼠盲肠与腹壁间发生粘连；D为对照组(用透明质酸钠作为防粘连阻隔剂组)术后七天的照片，可见大鼠盲肠与腹壁间发生部分粘连，同时水凝胶已经完全被降解吸收；E为治疗组1(应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％溶液作为防粘连阻隔剂的水凝胶)术后七天的照片，可见盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收；F为治疗组2(应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％溶液作为防粘连阻隔剂的水凝胶)术后七天的照片，可见盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
术后7天各实验组的大鼠腹壁和盲肠的HE染色结果见图15：其中A为生理盐水组粘连的腹壁和盲肠；B为透明质酸作为防粘连阻隔剂组部分粘连的腹壁和盲肠；C为治疗组1应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组愈合的腹壁；D为治疗组1应用Mn＝4.0×103的PLA-10R5-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组愈合的盲肠壁；E为治疗组2应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组愈合的腹壁；F为治疗组2应用Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组愈合的盲肠壁。从生理盐水组和透明质酸组的HE染色结果可以看出受损盲肠的平滑肌与缺损的腹壁粘连在一起，从Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物和Mn＝4.3×103的PLA-17R4-PLA多元嵌段聚合物的25％水凝胶作为防粘连阻隔材料组的HE染色结果可以看出，受损的盲肠和腹壁完全分离，且形成新生间质层。
同时，本发明其他水凝胶材料的同类试验也表明具有接近的防粘连效果。结果表明其防粘连效果良好，未见水凝胶有任何毒副作用，故而不会影响创面愈合；其抗粘连效果优于生理盐水对照组和透明质酸钠对照组。本领域技术人员可以根据手术创面大小、手术创面愈合时间及手术所需凝胶强度高低等实际需求进行防粘连材料的选择。
上述试验结果综合表明，本发明PLA-PPO-PEO-PPO-PLA多元嵌段聚合物溶于生理盐水中制得的医用防粘连材料无毒无害，是一种防粘连效果好、生物相容性好的医用防粘连材料。

Claims (10)

1.一种温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：
在惰性气体保护下，将L-丙交酯、PPO-PEO-PPO嵌段聚合物按质量比0.185～1.4与以PPO-PEO-PPO嵌段聚合物与L-丙交酯的总质量计0.3％的辛酸亚锡催化剂混合，并于130-160℃加热反应5-12h，冷却，然后加入溶剂溶解反应所得物，继后再放入在-20℃的石油醚中沉淀，过滤，反复操作2～3次后干燥、提纯。
2.根据权利要求1所述的温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，该方法中所用的PPO-PEO-PPO嵌段聚合物为10R5或17R4。
3.根据权利要求1或2所述的温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该方法中所用的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该方法中所用的L-丙交酯与PPO-PEO-PPO嵌段聚合物10R5的质量比为0.25～1.4，L-丙交酯与PPO-PEO-PPO嵌段聚合物17R4的质量比为0.185～1.185。
5.根据权利要求3所述的温度敏感型多元嵌段聚合物的制备方法，其特征在于该方法中所用的L-丙交酯与PPO-PEO-PPO嵌段聚合物10R5的质量比为0.25～1.4，L-丙交酯与PPO-PEO-PPO嵌段聚合物17R4的质量比为0.185～1.185。
6.一种由权利要求1所述方法制备的温度敏感型多元嵌段聚合物，其特征在于该多元嵌段聚合物的结构式为PLA-10R5-PLA或PLA-17R4-PLA，其中PLA-10R5-PLA的数均分子量Mnc为2.59-4.92×103，PLA-17R4-PLA的数均分子量Mnc为3.37-5.69×103，其红外图谱显示二者在1750cm-1和600-800cm-1处均有新增加的吸收峰，其核磁图谱5.20ppm处显示的峰代表PLA链段中–CH(CH3)–CO–的次甲基中的氢原子，3.35-3.70ppm处显示的峰代表Pluronic-R链段中–OCH2–CH2–和–OCH2–CH(CH3)–的亚甲基中的氢原子，4.3-4.4ppm处显示的峰代表PLA-CO-OCH(CH3)-CH2-O-Pluronic-R-O-CH(CH3)-CH2-O-CO-PLA中亚甲基中的氢原子，该多元嵌段聚合物的敏感温度≥25℃。
7.一种由权利要求6所述温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用。
8.根据权利要求7所述的温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用，其特征在于应用所得水凝胶的浓度≥10wt％，临界凝胶温度≥25℃。
9.根据权利要求7所述的温度敏感型多元嵌段聚合物在温度敏感型水凝胶中的应用，其特征在于应用所得水凝胶的浓度为10～50wt％，临界凝胶温度为25～35℃。
10.一种权利要求7所述温度敏感型水凝胶在制备医用防粘连材料中的应用。
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