JP2008508414A - ゾル−ゲル遷移が可能な生分解性多重ブロック高分子組成物、及びこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔技術分野〕
本発明は、多様な薬物の放出速度を調節して向上した放出パターンを有する生分解性多重ブロック共重合体に関するものである。具体的には、本発明は、ABA-型三重ブロックセバコイル共重合体を含む多重ブロック共重合体を提供し、この時、前記Aはポリエチレンオキシドであり、前記Bはポリプロピレンオキシドまたはポリブチレンオキシドブロックであり、このようなPEO-PPO(またはPBO)-PEOブロックは、体内で加水分解できるジカルボキシル基リンカーによって連結されている。
ヒドロゲル(Hydrogel)は、生体適合性により、薬物伝達システムに幅広く利用されている。薬物は、交差結合されたヒドロゲルマトリックスに内包され、マトリックス内の隙間を通して放出されるようになる。
本発明は、ABA-型三重ブロック共重合体を含む多重ブロック共重合体を提供し、この時、前記Aはポリエチレンオキシドブロックであり、前記Bはポリプロピレンオキシドまたはポリブチレンオキシドブロックであり、このようなPEO-PPO(またはPBO)-PEOブロックは、生分解性ジカルボキシル基リンカーによって連結されている。
本発明の高分子組成物、その製造方法及び用途を開示及び説明するに先立ち、本発明では、本発明の特別な構成、進行手続、及び物質が非常に多様であり得るので、本発明に開示されたものに特に限定されるわけではなく、また本発明に使用された技術は、本発明の実施例だけを説明するためのものであり、これは本発明に添付された特許請求の範囲及びそれと同等なものにのみ限られている。
Xは、Hまたは陰イオン基であり、
nは、1乃至100の間の整数であり、
Rは、-(CH2)m-またはCm´を含むアリールであり、
mは、0乃至20の間の整数であり、
m´は、6乃至12の間の整数であり、
Mは、Hまたは陽イオン基(但し、MとXが同時にHにはなり得ず、XがHである場合にはMは存在できない)である。
Xは、-H、-SO3-、-PO3 2-、または-C(=O)-R-C(=O)-O-であり、
nは、1乃至100の間の整数であり、
Rは、-(CH2)m-またはCm´を含むアリールであり、
mは、0乃至20の間の整数であり、
m´は、6乃至12の間の整数であり、
Mは、-H、1価または2価陽イオン基(但し、MとXが同時にHにはなり得ず、XがHである場合、Mは存在できない)である。
1)予め決められた量のPEO-Y-PEOを含む反応液に、PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基1当量の0.5乃至1.0当量のジカルボン酸ジハロゲン化物(dihalid)をゆっくり添加して、予め決められた時間反応させる段階;
2)前記反応液に、前記PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基の当量を基準に1当量以上のジカルボン酸ジハロゲン化物を追加的に添加して、反応が終結するまで反応させる段階;
3)生成した多重ブロック共重合体をエーテルまたはヘキサン溶媒に沈殿させ、エタノールで前記沈殿物を溶解させる段階;及び
4)エタノール/エーテルまたはヘキサンの体積比率が1/1乃至1/20になるように、エーテルまたはヘキサンをゆっくり加えて、前記多重ブロック共重合体を沈澱させる段階。
1)予め決められた量のPEO-Y-PEOを含む反応液に、PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基1当量の0.5乃至1.0当量のジカルボン酸ジハロゲン化物をゆっくり添加して、予め決められた時間反応させる段階;
2)前記反応液に、PEO-Y-PEO末端カルボキシル基の当量を基準に1当量以上のジカルボン酸ジハロゲン化物を追加的に添加して、反応が終結するまで反応させる段階;
3)生成した共重合体をエーテルまたはヘキサン有機溶媒に沈殿させ、エタノールで溶解させる段階;及び
4)エタノールとエーテルまたはエタノールとヘキサンの体積比率が1:1乃至1:20になるように、エーテルまたはヘキサンをゆっくり加えて、共重合体を沈澱させる段階。
1)両末端に、カルボキシル基を有する高分子をアセトン、アセトニトリル、またはジオキサンのような水と混ざり合う溶媒で溶解させる段階、及び
2)前記反応液に、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化銅、硝酸銀、塩化カリウム、または塩化リチウムで中和させた後で透析する段階。
1)末端に、ヒドロキシル基を有する多重ブロック高分子を溶媒に溶解させ、スルフェートトリオキシドピリジン複合体(C5H5NSO3)または酸塩化リン(POCl3)と反応させる段階;及び
2)前記高分子末端に金属塩を有する多重ブロック共重合体を製造するために、前記反応液に、選択的に炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化銅、硝酸銀、塩化カリウム、または塩化リチウムで処理して中和させる段階。
10gのPluronic(登録商標) F127(BASF;poloxamer407)を100mlのフラスコに磁石棒と共に入れ、120℃に加熱した油二重鍋で加熱及び減圧(1torr以下、)しながら、高分子に含まれている水分を2時間の間除去した。減圧を解除させ、窒素を流しながら反応温度を100℃に設定した後、100mlのアセトニトリルをフラスコに添加した。反応フラスコに、dean-starkと冷却器を設置して、dean-starkを通して蒸留されて出る20mlのアセトニトリル反応物内の水分を完全に除去した後、dean-stark装置の貯蔵容器に96μl(高分子を基準に、1当量に相応する)のコハク酸ジクロライドを添加して、24時間反応させた。24時間反応後、合成された多重ブロックポロキサマー-407の末端基をカルボキシル基に置き換えるために、再びdean-stark装置の貯蔵容器に96μlの塩化スクシニルを添加して、24時間反応させた。合成された多重ブロックポロキサマー-407を1Lのジエチルエーテルに沈殿させた後、濾過して、生成物(8.2g)を収得した。
前記実施例1で合成された多重ブロックポロキサマーの末端基がカルボキシル基に置換されたか否かを確認するために、トリメチルシリルクロライド(TMS-Cl)と前記合成された多重ブロックポロキサマーの末端基を反応させて、1H-NMRで測定した。
10gのPluronic(登録商標) F127(BASF;poloxamer407)を100ml1-口丸い底を有するフラスコに磁石棒と共に入れ、120℃に加熱した油二重鍋で加熱及び減圧(1torr以下)しながら、高分子に含まれている水分を2時間の間除去した。減圧を解除させ、窒素を流しながら、反応温度を50℃に設定した後、100mlのアセトニトリルをフラスコに添加した。フラスコ反応器に5mlのコハク酸ジクロライドを添加して、24時間反応した。生成物は過量のヘキサンに沈殿させた後に濾過し、2回精製した後、真空乾燥させた。
20mgのポロキサマー-407と、前記実験例(1)で合成された20mgのポロキサマー-407ジコハク酸エステルを、各々TMS-Cl(10ul)と反応させた後、1H-NMR分析を実施した。この時、触媒剤として10ulのピリジンを添加して分析した。
ジカルボン酸リンカーとしてシュウ酸ジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、オキサリル基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
ジカルボン酸リンカーとしてアジピン酸ジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、アジピン酸基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
ジカルボン酸リンクとしてスベロイルジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、スベロイル基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
ジカルボン酸リンクとしてセバジン酸ジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、セバジン酸基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
ジカルボン酸リンクとしてトデカノイルジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、トデカノイル基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
ジカルボン酸リンクとしてテレフタロイルジクロライドを用いたことを除いては、前記実施例1と同一な方法で、テレフタロイル基に連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。
10gのフマル酸と22gのオキサリルクロライド(フマル酸の2倍当量)を、50mlのアセトニトリルと50℃で6時間反応させた。反応の後、過量のオキサリルクロライドを真空の条件下でフマル酸クロライドと反応させて、除去した。このように合成されたフマル酸クロライドリンカーを使用して、実施例1と同一な方法で、フマル酸基が連結された多重ブロックポロキサマーを合成した。このように得られた多重ブロック高分子の分子量は85,400ダルトン(Dalton)であった。
マレン酸を用いたことを除いては、前記実施例8と同一な方法で行った。このように得られた多重ブロック高分子の分子量は82,700ダルトン(Dalton)であった。
リンゴ酸を用いたことを除いては、前記実施例8と同一な方法で行った。このように得られた多重ブロック高分子の分子量は84,000ダルトン(Dalton)であった。
実施例1で合成された両末端基にカルボキシル基を有する10gの多重ブロックポロキサマーを50mlのアセトニトリル溶液に溶解させた。ここに、炭酸水素ナトリウム水溶液(1g/ml)をゆっくり添加して、pHが8になるように中和させた。中和した溶液を回転蒸発器(rotary evaporator)を利用して、溶媒を除去した後、残っている高分子に50mlの塩化メチレンを添加して、再び溶解させた。
実施例1の中間過程で得られた、末端にヒドロキシル基を有する10gの多重ブロック高分子を1-口フラスコに入れ、120℃で2時間真空乾燥させて、水分を除去した。反応温度を60℃まで下げ、得られた生成物を50mlのアセトニトリル溶液に溶解させた。ここに0.16gの硫黄トリオキシドピリジン複合体を添加して溶解させた。前記反応物を磁石棒でかき回しながら10時間反応させた後、得られた高分子溶液を、回転蒸発器を利用して溶媒を除去し、残っている高分子に50mlの塩化メチレンを添加して溶解させた。
10w/w%、15w/w%、及び20w/w%多重ブロック高分子水溶液3mlを製造するために、3mlの蒸溜水に、実施例1の高分子176mg、353mg、及び529mgを添加し、4℃で2時間の間完全に溶解させた。前記多重ブロック高分子水溶液の粘度はBrookfield viscometer (model: RVDV II+)を利用して測定し、これから前記高分子の相転移温度が測定された(図6)。前記15%のポロキサマー407水溶液は、体内温度の37℃以上ではゲル化されず、25%のポロキサマー407水溶液は17℃でゲル化された。反面、10%の多重ブロック高分子(約100,000ダルトンの分子量を有した)水溶液は25.9℃で、15%の多重ブロック高分子水溶液は20.5℃でゲル化された。
15MIU/mlのインターフェロン-α溶液1.2mlに、1mg/mlの酢酸亜鉛溶液0.106mlを入れ、pHを5.0乃至8.0に維持して、インターフェロン-α-亜鉛複合体を形成した。前記インターフェロン-亜鉛複合体溶液に、実施例1の多重ブロック高分子(分子量90,700ダルトン)212mg(15w/w%)を入れ、4℃で3時間以上放置して、インターフェロン多重ブロック高分子溶液を製造した。
15MIU/mlのインターフェロン-α溶液1.2mlに、1mg/mlの酢酸亜鉛溶液0.106mlを入れ、pHを5.0乃至8.0に維持して、インターフェロン-亜鉛複合体を形成した。前記インターフェロン-亜鉛複合体溶液に実施例1の多重ブロック共重合体(分子量90,700ダルトン)300mgを入れ、4℃で4時間以上放置して、インターフェロン多重ブロック高分子溶液を製造した。前記溶液は、18℃になると、固まって、注射できない形態に変わった。前記溶液を、実施例13と同一な方法で実験用ネズミに注射し、その結果、インターフェロンもまた5日以上放出されることを確認した(図7)。
凍結乾燥された2.07mgの人間成長ホルモン(HGF)粉末を、1.66mlの注射用数に溶解させて、1.25mg/mlの人間成長ホルモン溶液を製造した。前記人間成長ホルモン溶液に、実施例1の多重ブロック共重合体(分子量90,700ダルトン)293mgを入れ、4℃で3時間放置して、人間成長ホルモンを含有する15w/w%の共重合体溶液を製造した。前記溶液を0.4ml(6IU/kg)ずつ4℃で注射器に入れ、実験用ネズミ(7週齢、200〜220g)の皮下に、実施例13と同一な方法で投与した。その結果、人間成長ホルモンが6日以上放出されることを確認した(図8)。
生理食塩水または注射用水で希釈して、100μg/mlの濃度の白血球増殖因子溶液を製造した。前記白血球増殖因子溶液に、実施例1の多重ブロック共重合体(分子量90,700ダルトン)176mgを入れ、4℃で3時間放置して、G-CSFを含有する15w/w%の高分子溶液を製造した。前記溶液を4℃で0.4mlずつ注射器に入れ、実験用ネズミに、実施例13と同一な方法で投与した。その結果、白血球増殖因子(G-CSF)が6日間放出されることを確認した(図9)。
9mg/mlの濃度のPEG-G-CSFを生理食塩水に希釈して、125μg/ml濃度になるようにした。前記溶液に、実施例1の多重ブロック共重合体(分子量90,700ダルトン)317mgを入れ、4℃で3時間放置して、温度に応じたゲル遷移を見えるペギレートされたG-CSF高分子溶液を製造した。前記溶液を4℃で0.4mlずつ注射器に入れ、実施例13と同一な方法で、実験用ネズミに投与した。その結果、白血球増殖因子(G-CSF)が8日間放出されることを確認した(図10)。
Claims (30)
- 両末端にヒドロキシル基またはイオン基を含み、
生分解性ジカルボキシル基リンカーで共有結合された二つ以上のABA-型の三重ブロックを含み、
前記Aはポリエチレンオキシドブロックであり、前記Bは、ポリプロピレンオキシドブロック、ポリブチレンオキシドブロック、またはこれらの複合体である、多重ブロック共重合体。 - 前記エチレンオキシド、及びプロピレンオキシドブロックまたはブチレンオキシドは、各々2乃至2000個の単位数を有するものである、請求項1に記載の多重ブロック共重合体組成物。
- 前記AとBとの単位比率は0.2:1乃至40:1である、請求項1に記載の多重ブロック共重合体組成物。
- 前記イオン基は、1価または-SO3 -、-PO3 2-、及び-C(=O)-R-C(=O)-O-からなる2価金属塩から選択されるものである、請求項1に記載の多重ブロック共重合体組成物。
- 前記共重合体の重量平均分子量は40,000乃至1,000,000ダルトンの範囲である、請求項1に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記生分解性ジカルボキシル基リンカーは、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバコイル酸、スベリン酸、ドデカン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、及びテレフタル酸からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の多重ブロック共重合体組成物。
- 下記式に示される多重ブロック共重合体:
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M この時、PEOはポリエチレンオキシドブロックであり、
Yは、PPOまたはPBO、またはPPO及びPBOの複合体、この時、前記PPOはポリプロピレンオキシドブロックであり、PBOはポリブチレンオキシドブロックであり、
Xは、Hまたは陰イオン基であり、
nは、1乃至100の間の整数であり、
Rは、-(CH2)m-またはCm´を含むアリール、この時、mは0乃至20の間の整数であり、m´は6乃至12の間の整数であり、及びMは、Hまたは陽イオン基(但し、MとXが同時にHにはなり得ず、XがHである場合にMは存在できない)である。 - 前記Xは、-SO3-、-PO3 2-、及び-C(=O)-R-C(=O)-O-からなる群から選択された陰イオン基である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記Mは、Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、及びNiからなる群から選択された陽イオン基である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記重量平均分子量は1,000乃至20,000ダルトンの範囲である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記PEOとYとの単位比率は0.2:1乃至40:1である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記重量平均分子量は1,000乃至20,000ダルトンの範囲である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記Yはポロキサマー(poloxamer)である、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 前記Rは、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、セバコイル酸、スベリン酸、ドデカン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、及びテレフタル酸からなる群から選択されるものから誘導された生分解性ジカルボキシル基リンカーである、請求項7に記載の多重ブロック共重合体。
- 請求項1乃至14のうちのいずれか一つの請求項の多重ブロック共重合体を含む組成物。
- 前記多重ブロック共重合体組成物は、ゲル、マイクロスフィア、ナノ粒子、ストリップ、及びフィルムからなる群から選択された形態である、請求項15に記載の組成物。
- 請求項15の組成物及び生体活性剤を有効性分として含む薬学的組成物。
- 前記生体活性剤は0.01乃至50%の濃度範囲である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記生体活性剤は蛋白質またはペプチドである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記蛋白質またはペプチドは、自然形態または高分子によって変形された形態である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記蛋白質は、成長ホルモン(growth hormone, GH)、インターフェロン(interferon, IFN)、白血球増殖因子(granulocyte colony stimulation factor, G-CSF)、巨大白血球増殖因子(granulocyte macrophage colony stimulation factor, GMCSF)、赤血球生成蛋白質(erythropoietin, EPO)、インターロイキン(interleukin, IL)、卵胞生成促進ホルモン(fibroblast growth factor, follicle stimulating hormone, FSH)、マクロファージ細胞集落増殖因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF)、神経成長因子(nerve growth factor, NGF)、オクトレオチド(octreotide)、インシュリン、インシュリン類似成長因子(insulin-like growth factor, IGF)、カルシトニン(calcitonin)、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor, TNF)、血管生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、上皮細胞成長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板成長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、骨形成因子(bone morphogenetic protein, BMP)、組織プラスミノゲン活性因子(tissue plasminogen activator, TPA)、トロンボポエチン(TPO)、組織成長因子(tissue growth factor, TGF)、及び腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor, TNF)からなる群から選択されるものである、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、ゲル、マイクロスフィア、ナノ粒子、ストリップ、及びフィルムからなる群から選択された形態である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、水溶液内に請求項17に記載の組成物の0.5乃至50%を含むものである、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、PEG、ヒアルロン酸、デキストリン、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、ポロキサマー407、ポロキサマー188、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択された少なくとも一つを追加的に含む、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 1)予め決められた量のPEO-Y-PEOを含む反応液に、PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基1当量の0.5乃至1.0当量のジカルボン酸ジハロゲン化物(dihalid)をゆっくり添加して、予め決められた時間反応させる段階;
2)前記反応液に、0.1当量のPEO-Y-PEOを追加的に添加して、反応が終結するまで反応させる段階;
3)生成した多重ブロック共重合体をエーテルまたはヘキサン溶媒に沈殿させ、エタノールで前記沈殿物を溶解させる段階;及び
4)エタノール/エーテルまたはヘキサンの体積比率が1/1乃至1/20になるように、エーテルまたはヘキサンをゆっくり加えて、多重ブロック共重合体を沈澱させる段階;を含む、末端にヒドロキシル基を有する請求項7に記載の多重ブロック共重合体の製造方法。 - 1)予め決められた量のPEO-Y-PEOを含む反応液に、PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基1当量の0.5乃至1.0当量のジカルボン酸ジハロゲン化物をゆっくり添加して、予め決められた時間反応させる段階;
2)前記反応液に、前記PEO-Y-PEO末端ヒドロキシル基当量を基準に、1当量以上のジカルボン酸ジハロゲン化物を追加的に添加して、反応が終結するまで反応させる段階;
3)生成した多重ブロック共重合体をエーテルまたはヘキサン溶媒に沈殿させ、エタノールで溶解させる段階;及び
4)エタノール/エーテルまたはヘキサンの体積比率が1/1乃至1/20になるように、エーテルまたはヘキサンをゆっくり加えて、共重合体を沈澱させる段階;を含む、
末端にカルボキシル基を有する請求項7に記載の多重ブロック共重合体の製造方法。 - 1)請求項26から生成した多重ブロック共重合体を、水と混合可能な溶媒に溶解させる段階、及び
2)前記多重ブロック水溶液を、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化銅、硝酸銀、塩化カリウム、または塩化リチウムで中和させる段階を含む、
多重ブロック共重合体の両末端にカルボン酸金属塩を有する請求項7に記載の多重ブロック共重合体の製造方法。 - 1)請求項25の多重ブロック共重合体を溶媒に溶解させ、この溶液を、スルフェートトリオキシドピリジン複合体(C5H5NSO3)、または酸塩化リン(POCl3)と反応させる段階;及び
2)前記高分子末端に金属塩を有する多重ブロック共重合体を製造するために、前記反応液に選択的に、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化銅、硝酸銀、塩化カリウム、または塩化リチウムで中和させる段階を含む、
高分子末端に硫酸、燐酸、または金属塩を有する請求項7に記載のの多重ブロック共重合体の製造方法。 - 前記PEO-Y-PEOはポロキサマーである、請求項25または26に記載の方法。
- 前記PEO-Y-PEOは、塩化メチレンに溶解させた後でヘキサンに沈殿させたり、またはn-プロパノール/H2O溶媒で層分離して精製されるものである、請求項25または26に記載の方法。
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