KR101466893B1 - 안정성이 향상된 다중블록 공중합체의 수용액 조성물 - Google Patents

안정성이 향상된 다중블록 공중합체의 수용액 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 졸-겔 전이 특성을 가지는 다중블록 공중합체의 졸 상태가 향상된 안정성을 가질 수 있는 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며 2년 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 다중블록 공중합체의 수용액 조성물 {Aqueous composition of multi-block copolymer with improved stability}
본 발명은 졸-겔 전이 특성을 가지는 다중블록 공중합체의 졸 상태가 향상된 안정성을 가질 수 있는 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며 2년 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물 및 이의 안정화 방법에 관한 것이다.
폴리에틸렌 옥사이드 (polyethylene oxide) 및 폴리프로필렌 옥사이드 (polypropylene oxide)로 구성된 블록 공중합체 (block copolymer)는, 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌 옥사이드 고분자가 특정 농도와 온도에서 물을 흡수하면 겔을 형성하게 된다 (미국특허번호 4,188,373, 4,478,822 및 4,474,751). 상기 고분자의 일례로 폴록사머 (poloxamer)가 잘 알려져 있다. 일반적으로 알려진 폴록사머는 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)-폴리프로필렌옥사이드 (PPO) 및/또는 폴리부틸렌옥사이드 (PBO)-폴리에틸렌옥사이드 (PEO)의 삼중블록 공중합체의 구조를 가지며, 저온에서는 용액 상태로 존재하나 온도가 올라가면 겔화되는 열감응성 재료이다. 폴록사머는 BASF사에 의해 이미 상용화되어 약물 전달체 및 유착 방지제로 사용되고 있다.
그러나, 폴록사머는 수용액에서 고분자 겔을 형성하지만, 겔 강도가 약해서 쉽게 녹아 없어지는 물성을 가져서 약물전달 및 유착방지를 위하여 충분한 시간 동안 한 곳에 머무르지 못한다는 단점을 갖는다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 폴록사머의 구성성분비 및 졸-겔 전이현상을 그대로 유지하면서 분자량을 증가시키는 방법으로 사슬 확장제를 이용하여 폴록사머의 ABA-타입의 삼중블록을 단위블록으로 하는 다중블록 공중합체를 합성하는 방법을 개발하여 특허를 획득한 바 있다 (국내특허등록 제10-0835738호). 상기 특허에서는, 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중 블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 제공하고 있다. 상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고, 상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체를 나타내며, 및 상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 음이온기이다.
일예로, 상기 특허에서는 다음의 식으로 나타내어지는 다중블록 공중합체를 제공하고 있다:
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
상기에서, PEO는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
Y는 PPO 또는 PBO, 또는 PPO 및 PBO의 복합체이고,
PPO는 폴리프로필렌옥사이드 블록이고,
PBO는 폴리부틸렌옥사이드 블록이고,
X 는 H 또는 음이온기이고,
n 은 1 내지 100 사이의 정수이고,
R 은 -(CH2)m- 또는 Cm'을 포함하는 아릴이고,
m 은 0 내지 20 사이의 정수이고,
m' 는 6 내지 12 사이의 정수이고, 및
M은 H 또는 양이온기이다 (단, M과 X 모두가 H가 아니고, X가 H일 때 M은 존재하지 않음).
이렇게 합성된 다중블록 공중합체는 약물 전달 시스템 및 유착 방지제 등 여러 응용분야에서 사용이 가능하다. 그러나, 분자량을 증대시키기 위해 적용된 사슬 확장제와 다중블록 공중합체의 반응에 의해서 형성된 에스터 결합이 수용액 상에서 가수 분해되는 성질이 있기 때문에, 다중블록 공중합체를 수용액 상태로 장기간 보관하게 되면 에스터 결합이 가수분해되면서 분자량이 감소하게 되어 체내에 투입되는 미셀의 물성이나 체온에 의해서 형성되는 겔의 강도가 저하되므로 원하는 물성을 기대하기 어렵다. 따라서, 장기 보관에 의한 제품안정성을 요구하는 최종 제품은 수용액 상태가 아닌 고체 상태로 출시된다.
이에 따라, 다중블록 공중합체를 약물전달체 및 유착방지제 등으로 이용함에 있어서, 다중블록 공중합체와 약물을 증류수에 녹인 다음, 동결 건조하여 고체 상태로 보관하다가, 사용 직전에 증류수에 다시 녹여 사용해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 다중블록 공중합체는 분자량이 크기 때문에 증류수에 녹이는데 장시간이 소요되어 적어도 24 시간 이전에 수용액 상에 녹여야 하는 불편함이 있다. 또한, 필름 형태의 유착방지제의 경우 내부 장기에 적용할 때 생체면에 잘 부착되지 않으며 조직자 체에서 서로 뭉쳐져서 장기 유착방지 효과가 미흡한 문제가 있다.
따라서, 수용액 상태에서 다중블록 공중합체의 안정성을 향상시켜 최종 제품을 수용액 상태로 제공할 수 있다면 약물전달체 및 유착방지제로서 보다 용이하게 적용이 가능하고, 나아가 응용분야의 확대가 가능할 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 다중블록 공중합체 수용액의 안정성을 향상시키는 방법 및 안정화된 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 개발하기 위하여 연구한 결과, 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시킨 후 냉장 조건에서 보관하는 것에 의해 장기간 보관시에도 수용액 상태의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 수용액 상태에서 장기간 보관시 안정성이 보장되는 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시키는 단계, 및 상기 용해된 다중블록 공중합체를 냉장조건에서 보관하는 단계를 포함하는 다중블록 공중합체 수용액 조성물의 안정화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 방법에 의하여 안정화되는 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며, 2년 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 다중블록 공중합체 수용액 조성물 및 생체활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하나의 양태로서 본 발명은
(a) 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시키는 단계로,
상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체이고, 및
상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 음이온기이며; 및
(b) 상기 용해된 다중블록 공중합체를 냉장조건에서 보관하는 단계를 포함하는,
다중블록 공중합체 수용액 조성물의 안정화 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태로서, 상기 다중블록 공중합체는 하기식으로 나타낼 수 있다.
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
상기에서, PEO는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
Y는 PPO 또는 PBO, 또는 PPO 및 PBO의 복합체이고,
PPO는 폴리프로필렌옥사이드 블록이고,
PBO는 폴리부틸렌옥사이드 블록이고,
X 는 H 또는 음이온기이고,
n 은 1 내지 100 사이의 정수이고,
R 은 -(CH2)m- 또는 Cm'을 포함하는 아릴이고,
m 은 0 내지 20 사이의 정수이고,
m' 는 6 내지 12 사이의 정수이고, 및
M은 H 또는 양이온기이다 (단, M과 X 모두가 H가 아니고, X가 H일 때 M은 존재하지 않음).
또한, 보다 바람직하게, 상기 식에서 X는 -SO3 -, -PO3 2 -, 및 -C(=O)-R-C(=O)-O- 로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온기일 수 있으며,
상기 M는 Li, Na, K, Ag, Au, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Co, 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온기일 수 있으며,
상기 PEO와 Y와의 단위 비율은 0.2:1 내지 40:1 일 수 있으며,
상기 Y 의 중량 평균 분자량이 1,000 내지 20,000 달톤 (Dalton) 범위일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폴록사머일 수 있고,
상기 R은 옥살산, 말론산, 말릭산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜리산, 세바코일산, 수베르산, 도데카노산, 푸마르산, 말레이산, 프탈산, 및 테레프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로부터 유도된 생분해성 디카르복실기 링커일 수 있으며,
상기 다중블록 공중합체의 중량 평균 분자량이 40,000 내지 1,000,000 달톤 (Dalton) 범위일 수 있으며,
상기 다중블록 공중합체의 함량이 0.1 내지 50 w/v%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 w/v% 일 수 있다.
또한 바람직한 양태로서, 본 발명에서 완충용액은 글라이신 완충용액 (Glycine buffer), 시트레이트 완충용액 (Citrate buffer), 숙시네이트 완충용액 (Succinate buffer), 말레이트 완충용액 (Maleate buffer), 아세테이트 완충용액 (Acetate buffer), MOPS 완충용액 (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid buffer), MES 완충용액 (2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid buffer), PIPES 완충용액 (2-[4-(2-sulfoethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid buffer), TES 완충용액 (N-Tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethanesulfonic acid buffer), 바이신 완충용액 (N,N-bis (2-Hydroxyhethyl)glycine), 인산 완충용액 (Phosphate buffer), HEPES 완충용액 (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid buffer), 트리신 완충용액 (Tricine buffer), 트리스 완충용액 (tris (hydroxymethyl)aminomethane buffer), TABS 완충용액 (N-tris (hydroxymethyl)-4-amino-butanesulfonic acid buffer) 및 카코딜레이트 완충용액 (Cacodylate buffer) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
또한, 바람직한 양태로서, 본 발명에서 냉장조건은 0 내지 10℃, 보다 바람직하게는 2 내지 5℃일 수 있다.
또한, 상기 다중블록 공중합체 수용액의 pH 는 3 내지 8일 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 방법에 의하여 안정화되는 다중블록 공중합체 수용액 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며,
상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체이고, 및
상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 음이온기이며,
2년간 냉장조건에서 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 수용액 내 다중블록 공중합체 분자량의 감소량은 냉장조건에서 6개월 보관시 20%이하, 1년 보관시 25%이하, 및/또는 2년 보관시 30% 이하이다.
이 때, 상기 다중블록 공중합체의 바람직한 양태는 상기 기술한 바와 같다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물 및 생체활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 생체활성제는 0.01 내지 50 w/v%의 농도 범위일 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 생체활성제는 단백질 또는 펩타이드일 수 있으며,
보다 바람직하게, 상기 생체활성제는 성장호르몬 (growth hormone, GH), 인터페론 (interferon, IFN), 백혈구증식인자 (granulocyte colony stimulation factor, G-CSF), 거대백혈구증식인자 (granulocyte macrophage colony stimulation factor, GMCSF), 적혈구생성단백질 (erythropoietin, EPO), 인터루킨 (interleukin, IL), 난포생성촉진호르몬 (fibroblast growth factor, follicle stimulating hormone, FSH), 신경성장인자 (nerve growth factor, NGF), 옥트레오타이드 (octreotide), 인슐린, 인슐린유사성장인자 (insulin-like growth factor, IGF), 칼시토닌 (calcitonin), 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF), 혈관생성인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 상피세포성장인자 (epidermal growth factor, EGF), 혈소판 성장인자 (platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈형성인자 (bone morphogenetic protein, BMP), 혈전용해제 (tissue plasminogen activator, TPA), 트롬보포이에틴 (thrombopoietin, TPO), 조직성장인자 (tissue growth factor, TGF), 및 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF)로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질일 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시킨 후 냉장 조건에서 보관하는 것에 의해 장기간 보관시에도 수용액 상태의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
본 발명자들이 국내특허등록 제10-0835738호에서 제공한 다중블록 공중합체는, 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체의 형태로 (이 때 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고, 상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체이며, 상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 음이온기이다), 상기 다중블록 공중합체가 수용액 상태에서 가수분해되면 고분자 말단에 형성되는 카르복실기에 의해서 pH가 감소하게 되고, 이렇게 낮은 pH 조건에서는 가수분해가 가속화될 수 있어서 안정성을 저하시킨다.
따라서, 본 발명의 안정화 방법의 (a) 단계에서는, 다중블록 공중합체를 수용매에 용해시켜 가수분해 반응에 의해서 생성되는 카르복실기에 의한 pH 감소현상을 최소화하여 다중블록 공중합체의 안정성을 증대시킬 수 있다. 본 발명에서 사용되는 수용매로는, 증류수 또는 완충용액을 사용할 수 있다. 완충용액으로 글라이신 완충용액, 시트레이트 완충용액, 숙시네이트 완충용액, 말레이트 완충용액, 아세테이트 완충용액, MOPS 완충용액, MES 완충용액, PIPES 완충용액, TES 완충용액, 바이신 완충용액, 인산 완충용액, HEPES 완충용액, 트리신 완충용액, 트리스 완충용액, TABS 완충용액 및 카코딜레이트 완충용액 중에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기에서 수용액 중 다중블록 공중합체의 함량은 0.1~50 w/v% 일 수 있고, 구체적으로 5~25 w/v% 일 수 있다. 고분자의 함량이 0.1 w/v% 미만에서는 고분자 수용액에서 졸-겔 전이현상이 관찰되지 않는 대신에, 고분자 미셀을 형성하는 조건이며 난용성 약물을 가용화하는 약물전달시스템에 적용이 가능하고, 0.1~50 w/v% 조건에서는 졸-겔 전이현상이 관찰되는 조건이며 유착방지제 및 약물 방출을 지연시키는 약물전달시스템에 적용이 가능하다. 고분자의 함량이 50 w/v% 이상이면, 냉장 보관조건에서도 졸의 점도가 높고, 최종 사용직전에 급속히 겔 강도가 증가하기 때문에 사용하기 불편한 단점이 있다.
본 발명의 안정화 방법의 (b) 단계에서는, 다중블록 공중합체 수용액을 냉장 보관하는 단계로, 냉장 보관조건은 0~10℃ 이며, 구체적으로는 2~5℃이다. 0℃ 미만에서는 고분자 용액이 얼어서, 사용직전에 녹여야 하는 불편한 점이 있고, 10℃ 초과에서는 장기간 보관조건에서는 다중블록 공중합체의 분해가 일어날 수 있기 때문이다.
본 발명의 안정화 방법은 다중블록 공중합체, 바람직하게는 다중블록 폴록사머 수용액에 적용될 수 있다.
본원에서 용어, "폴록사머" 는 ABA-타입의 삼중블록 구조의 화합물로, 상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록 (PEO)이고, 상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록 (PPO), 폴리부틸렌옥사이드 블록 (PBO) 또는 이들의 복합체를 나타내며, 각 블록은 에테르 결합으로 연결되어 있다. 일반적으로 폴록사머의 중량 평균 분자량은 1,000 달톤 내지 20,000 달톤 이하이며, 말단기가 히드록시기이다. 본 발명에서 폴록사머로는 상용화된 화합물인 폴록사머 188 (Pluronic®F-68), 폴록사머 407 (Pluronic®F-127)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 용어, "다중블록 공중합체" 는 상기 폴록사머가 생분해성 디카르복실기 링커에 의해서 2 분자 이상 결합된 고분자로, 중량 평균 분자량이 40,000 내지 1,000,000 달톤 (Dalton) 범위의 고분자를 말한다. 다시 말해, 본 발명에서 다중블록 공중합체란, 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 말하며, 상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고, 상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체를 의미한다.
본원에서 용어, "디카르복실기 링커" 는 PEO-PPO 또는 PBO-PEO 블록의 말단 히드록실기 (-OH기) 와 옥살산 (oxalic acid), 말론산 (malonic acid), 숙신산 (succinic acid), 아디프산 (adipic acid) 등의 한 분자 내에 2개의 카르복실기를 갖는 알킬 또는 아릴 화합물의 반응에 의하여 형성된 에스테르 결합을 의미한다. 상기 디카르복실기 링커는 옥살산, 말론산, 말릭산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜리산, 세바코일산, 수베르산, 및 도데카노산으로 구성된 군으로부터 선택된 알킬 디카르복시산에 의해 제공될 수 있다. 또한, 상기 디카르복실기 링커는 푸마르산 또는 말레이산 등의 불포화 디카르복시산, 또는 프탈산, 및 테레프탈산 등의 아릴 디카르복시산에 의해 제공될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 상기 디카르복실기 링커는 PEO-PPO (및/또는 PBO)-PEO의 양 말단기에 존재하는 히드록실기의 에스테르 결합에 의하여 연결될 수 있으며, 이 에스테르 결합은 체내에서 가수분해 또는 효소에 의해서 카르복시산 및 PEO-PPO (및/또는 PBO)-PEO 단위로 분해될 수 있다.
본원에서 용어, "졸-겔 상전이 (sol-gel phase transition)" 는 특정온도 이하에서는 유동액 상태, 즉 졸 상태로 존재하다가 온도가 특정온도 이상으로 상승하면 겔 상태로 변하며, 상기 온도를 특정온도 이하로 내리면 가역적으로 유동액 상태로 다시 변하는 것을 의미한다. 상기 특정온도는 고분자의 종류 및 분자량, 공중합체 수용액의 농도, 염의 존재 여부, 프로톤 농도 등에 따라 달라지나, 보통 5 내지 37℃ 범위이며, 바람직하기로는 20 내지 35℃ 범위이다.
본 발명의 다중블록 공중합체는 충분한 농도 및 특정 온도에서 하이드로겔을 형성하며 졸-겔 상 전이를 나타내고 생분해성 특징을 가진다. 본 발명의 다중블록 공중합체에 있어서, 상기 PEO-PPO (및/또는 PBO)-PE0 블록은 향상된 겔의 지속성을 나타낼 수 있도록 높은 분자량을 가진 생분해성 디카르복실기 링커로 연결되어 있다. 아울러, 상기 공중합체의 이온성 말단기는 겔로부터 지연된 약물 방출의 효과를 제공한다.
본 발명의 일 실시태양은 하기의 화학식에 의해 나타내어질 수 있는 다중블록 공중합체이다:
M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
상기에서, PEO는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
Y는 PPO 또는 PBO, 또는 PPO 및 PBO의 복합체이고,
PPO는 폴리프로필렌옥사이드 블록이고,
PBO는 폴리부틸렌옥사이드 블록이고,
X 는 H 또는 음이온기이고,
n 은 1 내지 100 사이의 정수이고,
R 은 -(CH2)m- 또는 Cm'을 포함하는 아릴이고,
m 은 0 내지 20 사이의 정수이고,
m' 는 6 내지 12 사이의 정수이고, 및
M은 H 또는 양이온기이다 (단, M과 X 모두가 H가 아니고, X가 H일 때 M은 존재하지 않음).
상기 다중블록 공중합체에서 폴리에틸렌옥사이드 블록은 약 2 내지 2000, 바람직하게는 약 5 내지 500, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 120개의 단위 수를 갖는 에틸렌옥사이드 단위로 구성될 수 있다. 상기 화학식에서 두 개의 PEO 블록을 구성하는 각 에틸렌옥사이드의 단위 수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 폴리프로필렌옥사이드 또는 폴리부틸렌옥사이드 블록에서 프로필렌옥사이드 또는 부틸렌옥사이드의 단위 수는 2 내지 2000, 바람직하게는 약 20 내지 500, 및 더욱 바람직하게는 약 30 내지 250개 범위 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 다중블록 공중합체는 40,000 달톤 내지 1,000,000 달톤, 바람직하게는 40,000 달톤 내지 500,000 달톤, 더욱 바람직하게는 80,000 달톤 내지 130,000 달톤 범위의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다.
PEO-PPO (및/또는 PBO)-PEO 블록에서 프로필렌옥사이드 또는 부틸렌옥사이드 단위에 대한 에틸렌옥사이드의 단위 비율은 고분자의 다양성을 위하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 다중블록 공중합체의 PEO와 PPO 또는 PBO와의 단위 비율은 상기 삼중블록 공중합체 자체의 수용성을 유지하는 범위 내에서 다양할 수 있으나, 약 0.2:1 내지 40:1, 바람직하게는 1:1 내지 7.5:1, 및 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:1이며, 상기 PEO 블록은 상기 PEO-PPO (및/또는 PEO)-PBO 단위의 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 40 내지 85 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 다중블록 공중합체의 양 말단은 히드록실기 또는 이온기이다. 상기 공중합체 말단의 이온기로는 -SO3 -, -PO3 2 -, -C(=O)-R-C(=O)-O- 등의 음이온기가 바람직하며, 상기 음이온기에 대응하는 염은 Li, Na, K, Ag, 또는 Au 등의 1가 금속 양이온, 또는 Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Co 또는 Ni 등의 2가 금속 양이온으로 구성된다.
특히, 양 말단에 음이온기를 가지는 본 발명의 한 개 또는 그 이상의 다중블록 공중합체는 2가 양이온 금속과 복합체를 형성하기 때문에 보다 안정한 형태의 겔 상태를 유지하여 겔로부터 약물의 방출을 지속시킬 수 있다. 음이온기를 가진 본 발명의 다중블록 공중합체를 수용액 상에서 양이온성을 띠는 약물과 혼합하는 경우에는 이온 염이 형성되며, 이로 인해 다중블록 공중합체 겔로부터 약물의 초기 방출 속도를 감소시킬 수 있어 약물 방출의 지속성을 향상시킬 수 있다. 말단에 음이온기를 가지는 본 발명의 다중블록 공중합체와 음이온기를 가진 약물의 혼합액에 염화칼슘, 염화아연, 또는 염화마그네슘 등의 2가 양이온성 금속 염을 가하면, 상기 2가 금속 양이온이 약물과 복합체를 형성하여 겔로부터 약물의 방출을 지속시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 다중블록 공중합체는 조절가능한 약물 방출을 위한 비이온성 및 이온성 약물전달체로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며, 2년 냉장조건에서 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체가 용해된 증류수 또는 완충용액을 포함하며,
상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체이고, 및
상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 음이온기인,
2년간 냉장조건에서 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 30% 이하인 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 다중블록 공중합체 수용액은 냉장조건에서 보관시 다중블록 공중합체 분자량의 감소량이 6개월간 20% 이하 및/또는 1년간 25% 이하일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 다중블록 공중합체를 상온 조건에서 장기간 보관하는 경우 겔의 강도가 현저하게 감소하여 초기의 물성과 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있다 (도 1 및 도 2). 또한, 시간에 따라 분자량이 급격히 감소하였으며, 상온 조건의 증류수에서 다중블록 공중합체의 가수분해 속도가 완충용액에 비해서 빨라짐을 알 수 있다 (표 1).
그러나, 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시켜 냉장 보관 조건에서 보관할 경우, 6개월, 12개월 및 24개월의 장기간 보관시에도 겔 강도의 변화가 거의 없고, 겔 강도가 초기의 값과 차이가 크지 않음을 알 수 있다 (도 3 내지 도 5). 또한, 냉장 보관 조건에서 수용액 내 다중블록 공중합체의 분자량 변화량은 다중블록 공중합체 함량이나 완충용액의 종류에 대해 큰 영향없이 초기의 분자량을 잘 유지하고 있는 것을 확인할 수 있다 (표 1).
따라서, 본 발명의 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물은 장기 보관시 안정성이 유지되고, 최종 사용할 경우에 고분자를 가용화해야 하는 시간을 생략하고 바로 사용할 수 있는 장점이 있어, 이러한 특성을 이용하면 수용액 조성물의 사용 편이성이 증대되어 여러 응용분야로 개발이 가능하게 된다.
이에, 본 발명은 또한, 상기 냉장 보관용 다중블록 공중합체 수용액 조성물 및 생체활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에서 용어, "생체활성제 (bioactive agent)" 또는 "약물 (drug)" 은 바람직한 생물학적 또는 약학적 효능을 나타내며 본 발명에서 사용된 방법 또는 종래기술에 이미 공지된 방법으로 주입 가능한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미한다. 이러한 효능은 생물체에서의 질병에 대한 예방 및 감염 예방과 같은 원치 않은 생물학적 효능의 예방, 질병 상태의 경감, 예를 들면, 질병에 의해 초래되는 고통 또는 염증의 경감, 또는 생물체로부터 질병 상태의 경감, 감소, 또는 완치를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 효능은 국부적인 마취 효능을 제공하는 국부적, 또는 전신적일 수 있다.
상기 생체활성제는 어떤 종류의 약물도 가능하며, 예를 들어 비이온성 및 이온성 약물일 수 있다. 상기 약물은 미립자, 펩타이드, 단백질, 다당류, 뉴클레오티드 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 약물은 이온성을 띠는 약물, 특히 자체 분자 내에 많은 수의 카르복실기와 아미노이온기를 갖는 펩타이드 또는 단백질일 수 있다. 상기 펩타이드 또는 단백질의 예로는 성장호르몬, 인터페론, 백혈구증식인자, 거대백혈구증식인자, 적혈구생성단백질, 인터루킨, 난포생성촉진호르몬, 신경성장인자, 옥트레오타이드, 인슐린, 인슐린유사성장인자, 칼시토닌, 종양괴사인자, 혈관생성인자, 상피세포성장인자, 혈소판 성장인자, 뼈형성인자, 혈전용해제, 트롬보포이에틴, 조직성장인자, 종양괴사인자 등을 들 수 있다. 상기 펩타이드 및 단백질은 천연, 가공, 자연, 당화 형태, 및 PEG, 생물학적 활성을 가진 단편 및 그의 유사체 등의 고분자를 가진 변형된 형태일 수 있다.
상기 약물은 0.01 w/v% 내지 50 w/v% 범위 내로 포함할 수 있고, 상기 다중블록 공중합체 수용액은 상 전이를 보이는 한 약물전달체로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 50 w/v% 농도로 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시킨 수용액 조성물을 냉장 보관 함으로써, 보관 안정성을 향상시킬 수 있고, 즉시 사용 가능하며, 사용 편이성이 증대되어 응용 분야의 확대가 가능하다.
도 1은 다중블록 공중합체를 증류수에 용해 (10 w/v%)하여 상온 보관하는 조건 (비교예 1)에서의 졸-겔 전이를 나타낸 것이다 (M 은 개월 (month)를 의미한다).
도 2는 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v%)하여 상온 보관하는 조건 (비교예 2)에서의 졸-겔 전이를 나타낸 것이다 (M 은 개월 (month)를 의미한다).
도 3은 다중블록 공중합체를 증류수에 용해 (10 w/v%)하여 냉장 보관하는 조건 (실시예 1)에서의 졸-겔 전이를 나타낸 것이다 (M 은 개월 (month)를 의미한다).
도 4는 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v%)하여 냉장 보관하는 조건 (실시예 2)에서의 졸-겔 전이를 나타낸 것이다 (M 은 개월 (month)를 의미한다).
도 5는 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (15 w/v%)하여 냉장 보관하는 조건 (실시예 3)에서의 졸-겔 전이를 나타낸 것이다 (M 은 개월 (month)를 의미한다).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 다중블록 공중합체의 제조
국내특허등록 제10-0835738호의 실시예 1의 제조법을 토대로 하여 약간 변형된 방법으로 다중블록 공중합체를 제조하였다. 구체적으로, 정제된 폴록사머 [Pluronic®F127 (BASF; poloxamer 407)] 10 g을 플라스크 반응기(100 ml)에 자석 막대와 같이 넣고, 120 ℃로 가열한 기름 중탕기에서 가열 및 감압 (1 torr 이하)하면서 고분자에 포함된 수분을 2시간 동안 제거하였다. 감압을 해제시키고 질소를 흘려 주면서 반응온도를 120 ℃로 설정한 다음, 탈수된 아세토니트릴 50 ml를 첨가하여 폴록사머를 완전히 녹였다. 여기에 숙시닐 클로라이드 192 ul(폴록사머 대비 2당량)를 탈수된 아세토니트릴 10 ml에 희석하고, syringe pump를 이용하여 20시간 동안 서서히 첨가하였다. 숙시닐 클로라이드가 모두 첨가되면 추가로 4시간 동안 같은 온도에서 반응시켜 총 반응시간을 24시간으로 하였다. 합성된 다중블록 폴록사머를 디에틸에테르 1 L에 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 흰 고체의 생성물(8.4 g)을 얻었다. 이와 같이 제조한 다중블록 공중합체를 하기 비교예 및 실시예들에 사용하였다.
비교예 1. 다중블록 공중합체를 증류수에 용해 (10 w/v %)하여 상온 보관하는 조건
다중블록 공중합체 5 g 을 증류수 50 ml 에 첨가하고, 5℃ 이하의 냉장실에서 용해시켰다. 고분자가 완전히 용해되면, 고분자 수용액을 25℃로 조절된 항온조에 보관하였다.
비교예 2. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v %)하여 상온 보관하는 조건
증류수 대신 인산완충식염수 (Phosphate Buffer Saline, 이하 PBS) (10 mM, pH 7.4)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 1. 다중블록 공중합체를 증류수에 용해 (10 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
고분자 용액을 4℃로 조절된 항온조에 장기 보관하는 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 2. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
고분자 용액을 4℃로 조절된 항온조에 장기 보관하는 것을 제외하고는, 상기 비교예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (15 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
다중블록 공중합체 7.5 g을 PBS (10 mM, pH 7.4) 50 ml 에 첨가하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 4. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (1 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
다중블록 공중합체 0.5g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 5. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
완충용액으로 아세테이트 완충용액 (10 mM, pH 5.0) 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 6. 다중블록 공중합체를 완충용액에 용해 (10 w/v %)하여 냉장 보관하는 조건
완충용액으로 HEPES 완충용액 (10 mM, pH 7.4)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 분자량 감소 변화량은 표 1에 나타내었다.
실험예 1. 졸-겔 전이현상의 측정
비교예 1~2 및 실시예 1~3 의 조건에서 각각 2년 동안 보관하면서, 일정 보관 기간에 따라 고분자 수용액의 졸-겔 전이현상을 측정하였다. 졸-겔 전이현상을 관찰하기 위해서, 온도 조절이 가능한 증류수 순환장치와 점도계 (BROOKFIELD, DV-II+)를 이용하여 관찰하였다. 겔이 형성되기 시작하는 온도와 겔의 강도가 보관기간에 따라 변하는 정도를 측정하여, 다중블록 공중합체의 분해에 의한 겔 강도의 감소가 있는지 확인하였다. 졸-겔 전이현상에 대한 결과는 도 1 (비교예 1), 도 2 (비교예 2), 도 3 (실시예 1), 도 4 (실시예 2) 및 도 5 (실시예 3) 에 나타내었다.
실시예 1~3 에 해당하는 도 3~5를 보면, 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시켜 냉장 보관 조건에서 보관할 경우, 6개월, 12개월 및 24개월의 장기간 보관시에도 겔 강도의 변화가 거의 없고, 겔 강도가 초기의 값과 차이가 크지 않음을 알 수 있다. 그러나, 비교예 1 및 비교예 2 에 해당하는 도 1 및 2를 보면, 다중블록 공중합체를 상온 조건에서 장기간 보관하는 경우 겔의 강도가 현저하게 감소하여 초기의 물성과 현저한 차이가 발생하였다. 따라서, 상온에서는 장기간 보관으로 물성의 감소량이 크기 때문에 기대하는 응용분야에 적용하기가 적합하지 않음을 알 수 있다.
실험예 2. 다중블록 공중합체의 분자량 변화량의 측정
일정기간 보관한 후, 수용액을 동결건조하여 얻어진 다중블록 공중합체를 클로로포름에 녹이고, 침전된 염을 여과하여 제거한 다음 GPC (gel permeation chromatography)를 이용하여 보관기간 중에 분자량 감소 변화량도 관찰하였다. 분자량 감소 변화량은 표 1에 나타내었다.
완충용액 보관온도 (℃) 다중블록 공중합체 함량 (% w/v) 분자량 변화량* (%)
0개월 6개월 12개월 24개월
비교예 1 증류수 25 10 100 24 18 -
비교예 2 PBS 25 10 100 63 50 32
실시예 1 증류수 4 10 100 83 78 70
실시예 2 PBS 4 10 100 95 87 85
실시예 3 PBS 4 15 100 96 92 86
실시예 4 PBS 4 1 100 92 85 81
실시예 5 아세테이트
완충용액		 4 10 100 92 83 78
실시예 6 HEPES
완충용액		 4 10 100 94 85 77
* 분자량 변화량 (%) = (일정기간 후의 분자량/초기 분자량)x 100
실시예 1 내지 실시예 6을 보면, 냉장 보관 조건에서 다중블록 공중합체의 분자량 변화량은 수용액 내 다중블록 공중합체 함량이나 완충용액의 종류에 대해 큰 영향없이 초기의 분자량을 잘 유지하고 있는 것으로 나타났다. 그러나, 비교예 1 및 비교예 2를 살펴보면, 다중블록 공중합체를 상온 조건에서 장기간 보관하는 경우 시간에 따라 분자량이 급격히 감소하였으며, 상온 조건의 증류수에서 다중블록 공중합체의 가수분해 속도가 완충용액에 비해서 빨라지는 현상을 나타냈다.
실험 결과를 종합하여 보면, 다중블록 공중합체를 용해시킨 수용액 조성물을 냉장 보관하면 장기 보관하는 동안 물성의 저하현상을 최소화할 수 있고, 최종 사용할 경우에 고분자를 가용화해야 하는 시간을 생략하고 바로 사용할 수 있는 장점이 있다. 이러한 특성을 이용하면 수용액 조성물의 사용 편이성이 증대되어 여러 응용분야로 개발이 가능하게 될 것이다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (21)

  1. (a) 생분해성 디카르복실기 링커로 공유결합된 두 개 이상의 ABA-타입의 삼중블록을 포함하는 다중블록 공중합체를 증류수 또는 완충용액에 용해시키는 단계로,
    상기 A는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
    상기 B는 폴리프로필렌옥사이드 블록, 폴리부틸렌옥사이드 블록 또는 이들의 복합체이고, 및
    상기 다중블록 공중합체는 양 말단에 M-X를 포함하고, 상기 M은 H 또는 양이온기이고, 및 상기 X는 H 또는 음이온기이며(단, M과 X 모두가 H가 아니고, X가 H일 때 M은 존재하지 않음); 및
    (b) 상기 용해된 다중블록 공중합체를 냉장조건에서 보관하는 단계를 포함하는,
    다중블록 공중합체 수용액 조성물의 안정화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다중블록 공중합체는 하기식으로 나타내어지는 것인 방법:
    M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(=O)-R-C(=O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M
    상기에서, PEO는 폴리에틸렌옥사이드 블록이고,
    Y는 PPO 또는 PBO, 또는 PPO 및 PBO의 복합체이고,
    PPO는 폴리프로필렌옥사이드 블록이고,
    PBO는 폴리부틸렌옥사이드 블록이고,
    X 는 H 또는 음이온기이고,
    n 은 1 내지 100 사이의 정수이고,
    R 은 -(CH2)m- 또는 Cm'을 포함하는 아릴이고,
    m 은 0 내지 20 사이의 정수이고,
    m' 는 6 내지 12 사이의 정수이고, 및
    M은 H 또는 양이온기이다 (단, M과 X 모두가 H가 아니고, X가 H일 때 M은 존재하지 않음).
  3. 제2항에 있어서, 상기 X는 -SO3 -, -PO3 2 -, 및 -C(=O)-R-C(=O)-O- 로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온기인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 M은 Li, Na, K, Ag, Au, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Co, 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온기인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 다중블록 공중합체의 중량 평균 분자량이 40,000 내지 1,000,000 달톤 (Dalton) 범위의 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 PEO와 Y와의 단위 비율은 0.2:1 내지 40:1인 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 Y의 중량 평균 분자량이 1,000 내지 20,000 달톤 (Dalton) 범위의 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 Y는 PPO인 것인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 R은 옥살산, 말론산, 말릭산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜리산, 세바코일산, 수베르산, 도데카노산, 푸마르산, 말레이산, 프탈산, 및 테레프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로부터 유도된 생분해성 디카르복실기 링커인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 전체 조성물의 부피에 대한 상기 다중블록 공중합체의 함량이 0.1 내지 50 w/v% 인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 전체 조성물의 부피에 대한 상기 다중블록 공중합체의 함량이 5 내지 25 w/v% 인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 완충용액은 글라이신 완충용액 (Glycine buffer), 시트레이트 완충용액 (Citrate buffer), 숙시네이트 완충용액 (Succinate buffer), 말레이트 완충용액 (Maleate buffer), 아세테이트 완충용액 (Acetate buffer), MOPS 완충용액 (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid buffer), MES 완충용액 (2- (N-morpholino)ethanesulfonic acid buffer), PIPES 완충용액 (2-[4-(2-sulfoethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid buffer), TES 완충용액 (N-Tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethanesulfonic acid buffer), 바이신 완충용액 (N,N-bis (2-Hydroxyhethyl)glycine), 인산 완충용액 (Phosphate buffer), HEPES 완충용액 (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid buffer), 트리신 완충용액 (Tricine buffer), 트리스 완충용액 (tris (hydroxymethyl)aminomethane buffer), TABS 완충용액 (N-tris (hydroxymethyl)-4-amino-butanesulfonic acid buffer) 및 카코딜레이트 완충용액 (Cacodylate buffer) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 냉장조건은 0 내지 10℃인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 냉장조건은 2 내지 5℃인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 수용액의 pH 는 3 내지 8인 방법.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 2년간 냉장조건에서 보관시 다중블록 공중합체의 중량평균분자량의 감소비율이 30% 이하인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 다중블록 공중합체 수용액 조성물은 생체활성제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 전체 조성물의 부피에 대한 상기 생체활성제의 농도가 0.01 내지 50w/v%인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 생체활성제는 단백질 또는 펩타이드인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 단백질은 성장호르몬 (growth hormone, GH), 인터페론 (interferon, IFN), 백혈구증식인자 (granulocyte colony stimulation factor, G-CSF), 거대백혈구증식인자 (granulocyte macrophage colony stimulation factor, GMCSF), 적혈구생성단백질 (erythropoietin, EPO), 인터루킨 (interleukin, IL), 난포생성촉진호르몬 (fibroblast growth factor, follicle stimulating hormone, FSH), 신경성장인자 (nerve growth factor, NGF), 옥트레오타이드 (octreotide), 인슐린, 인슐린유사성장인자 (insulin-like growth factor, IGF), 칼시토닌 (calcitonin), 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF), 혈관생성인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 상피세포성장인자 (epidermal growth factor, EGF), 혈소판 성장인자 (platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈형성인자 (bone morphogenetic protein, BMP), 혈전용해제 (tissue plasminogen activator, TPA), 트롬보포이에틴 (thrombopoietin, TPO), 조직성장인자 (tissue growth factor, TGF), 및 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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