KR101627787B1 - 열감응성 유착 방지용 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드, 및 1가 양이온을 포함하는 것인 열감응성(temperature sensitive) 유착 방지용 조성물, 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

열감응성 유착 방지용 조성물 및 그의 용도{Thermosensitive composition for preventing adhension and use thereof}
열감응성 유착 방지용 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
외과 수술 후 흔히 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상된 조직의 세포가 증식하고 재생하는 과정에서 일어나는 자연현상 중의 하나이지만, 환자에게 계속되는 불편감이나 기능장애를 초래하고 유착 박리를 위한 재수술이 필요하기도 하며 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다.
이러한 유착은 근육, 공막, 결막, 테논낭, 및 근간막 등 인체의 거의 모든 부분에서 일어나지만, 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부수술 후 발생하는 복막 유착이나 장 유착으로 인한 반복적인 수술, 과도한 출혈, 봉합질의 조직 반응, 수술 중의 이물질, 수술 후 염증 등에 의해 발생되는 것으로 알려져 있다. 따라서 수술 후 조직 유착의 문제점을 해결하기 위해서 상처 난 조직과 조직 사이에 물리적 장벽을 도입하여 유착을 억제시키는 유착 방지제법이 있다.
수술 후 조직유착의 문제점을 해결하기 위해서 그 동안 다양한 형태의 유착 방지제를 이용하여 수술 후 조직 간의 유착성을 억제하려는 시도들이 있었다. 이러한 물질로는 필름 형태로서, 비분해성 고분자인 테프론으로 제조된 Preclude (W. L. Gore)와 분해성 고분자인 셀룰로오스를 산화시켜 제조한 Interceed (Johnson & Johnson Medical), 히알루론산 (hyaluronic acid)과 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)를 가교시켜 제조한 Seprafilm (Genzyme), 고분자량의 폴리에틸렌옥시드 (polyethylene oxide)와 카르복시메틸셀룰로오스를 가교시켜 제조한 Oxiplex (FzioMed) 등이 사용되었다.그러나 비분해성 고분자의 경우는 상처와 상처를 원천적으로 분리하므로 유착 방지 성능은 양호하나 시술 후 이물질로 체 내에 계속 존재하므로 주변조직에 염증반응을 일으키거나 조직 재생에 장애요인이 되어, 경우에 따라서는 일정기간 후 제거를 위해 재수술이 필요하기도 하다. 생분해성 고분자의 경우는 체 내에서 일정기간 후 분해되어 소멸되므로 이물질로 남지 않는다는 장점은 있으나 아직까지는 비분해성 고분자에 비해 유착 방지 성능이 다소 낮은 편이다. 또, 필름형태의 유착 방지막을 이용할 경우 가장 큰 단점은 적용 부위에서 유착 방지막의 이동을 막기 위해 봉합사를 이용해 주변조직과 봉합을 해 주어야 하는데 봉합부위에서 조직유착이 빈번하게 일어난다는 점과 적용 부위가 복잡하거나 미세한 부분, 도관 형태의 부분에는 도입이 어렵다는 점이다.
이를 극복하기 위해 겔 형태의 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란 70 (dextran 70), 폴리에틸렌옥시드-폴리프로필렌옥시드 공중합체 (polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer; Pluronic F127)로 제조한 Flowgel (Mediventures), 폴리락틱산을 기본으로 한 Adcon-L (Gliatech), 히알루론산을 기본으로 한 Intergel (Lifecore Biomedical), 천연고분자를 원료로 한 AdbA (Amitie)와 스프레이 형태의 폴리에틸렌옥시드를 기본으로 한 Spraygel (Confluent Surgical) 등이 연구되거나 일부 시판되고 있지만, 겔 형태의 유착 방지제의 경우에 상처가 치유되기 전에 체 내 (수용액상)에서 쉽게 분해 및 흡수되어 유착 방지제로서의 효능이 낮은 문제점을 갖고 있다. 이러한 문제점으로 인해 기존의 유착 방지제를 사용시 유착 방지 효능이 50 ~ 70% 정도에 불과한 것으로 알려져 있다 (J. M. Becker, et al., presented at Clinical Congress of Am. College of Surgeon, New Orleans, October 22 (1995)).
Balazs 등의 미국특허 제4,141,973호에는 유착 방지를 위하여 히알루론산을 주성분으로 사용하는 것이 개시되어 있다. 그러나 히알루론산은 생체 내에서 쉽게 분해되고, 비교적 잘 녹으며, 생체 내에서의 반감기가 1 내지 3일로 비교적 짧아서, 유착 방지에 필요한 시간 동안 체내에 머무를 수 없기 때문에, 유착 방지제로서 작용하는데 큰 제약이 있다.
미국특허 제1593394(제품명: Intergel®)에는 히알루론산 고분자를 3가 양이온인 염화철 (FeCl3)을 이용하여 체내 안정성을 향상시키는 방법을 명시하였으나 실제 임상에서 가교제로 사용된 염화철에 의한 염증 소견 및 부작용으로 인하여 FDA 등록이 취소되었다.
Bromberg 등은 미국특허 제5,939,485호에서 산도, 온도, 이온 세기 등의 환경적 자극에 감응하는 고분자 네트워크를 개발하였음을 기재하였다. 이들은 상기 고분자 네트워크의 구조 성분으로서 생체 내 비분해성 고분자인 비닐계 고분자, 아크릴계 고분자 및 우레탄 등을 사용하였으며, 감응성 고분자로 폴리옥시알킬렌계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 사용하였다. 그러나 상기와 같은 비분해성 고분자를 구조 성분으로 사용하는 경우에는 생체 내에서 분해가 안되고, 생체 적합성도 낮으므로, 이물반응을 일으킬 수 있다는 문제점이 있다.
상기와 같이, 비분해성 고분자는 주변조직에 염증반응을 일으켜 일정 기간 후 제거를 위한 재수술이 필요하고, 생분해성 고분자는 비분해성 고분자에 비해 유착 방지 성능이 다소 낮은 편이다. 또한 겔 형태의 유착 방지제는 상처가 치유되기 전에 체내에서 쉽게 분해 및 흡수되어 유착 방지 효능이 낮을 수 있다. 이에 따라, 비분해성 고분자와 생분해성 고분자의 단점을 해결할 수 있는 온도 감응성 유착 방지제의 필요성이 요구되었다.
폴록사머(Ploxamer)는 BASF사에서 생산하고 있는 고분자로서, 저온에서는 용액 상태로 존재하나 온도가 올라가면 겔화되는 열감응성 재료로 알려져 있다(미국특허 제4,188,373호, 미국특허 제4,478,822호, 미국특허 제4,474,751호 참조). Bromberg의 미국특허 제5,939,485에는 이러한 폴록사머가 산도, 온도, 이온의 세기들의 자극에 의하여 가역적인 겔화가 가능한 재료로서 기재되어 있다. Steinleitner 등은 폴록사머를 기본 조성으로 하는 유동성 젤의 유착 방지 성능 평가에 대해 발표한 바도 있다 [Fertility and sterility 57(2): 305 (1992)].
일반적으로 알려져 있는 폴록사머는 폴리에틸렌옥시드(PEO)-폴리프로필렌옥시드(PPO)-폴리에틸렌옥시드(PEO)의 구조를 갖는다. 예로, 폴록사머 407의 겔화 온도는 25℃도 정도이고, 겔화에 영향을 주는 인자에는 폴록사머 등급, 농도, 산도, 첨가제 등이 있다. 또한, 폴록사머 407의 융점은 56℃ 이고 비중은 1.05이다. 그러나 상기 폴록사머는 수용액에서 고분자 젤을 형성하지만, 쉽게 녹아 없어지는 물성을 갖기 때문에, 유착 방지를 위하여 충분한 시간 동안 한곳에 머무르지 못한다는 단점을 갖는다.
한국특허 0416104B1과 0565881B1 에는 주성분으로 사용되는 물질인 카르복시메틸셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose)와 폴록사머의 체내 안정성을 향상시키기 위하여 수용성 알긴산염을 2가 양이온(Ca2 +, Br2 + 등)으로 이온 가교하여 체내 안정성을 향상시키는 방법을 명시하였다. 하지만 위의 방법을 사용하여 체내 안정성은 다소 향상되었으나 실제 사용에 있어 적용된 시술 부위에서의 조직 점착성이 떨어져 적용된 용액들이 주변으로 흘러내리는 문제로 인하여 전체 외과 수술 중 가장 빈도수가 높은 복강/골반강/자궁강(약 50% 이상) 부위의 사용에 제약이 있으며 유착 방지 효과 또한 떨어지는 것으로 알려져 있다.
이러한 문제들로 현재까지 필름, 직물, 젤 형태 등의 다양한 유착 방지제들이 개발 또는 상품화되어 임상에서 사용되고 있으나, 아직까지도 외과 수술이 행해지는 모든 부위에 성공적으로 유착 방지 효과를 나타내는 제품의 개발이 이루어졌다고 볼 수 없는 상황이다. 따라서 생체적합성(Biocompatibility), 조직점착성(tissue adhesive), 생체흡수성(Bioabsorbable), 체내 안정성(in body stability)등이 우수하며 적용이 용이하여 모든 수술부위에 사용될 수 있는 이상적인 유착 방지제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위해, 유착 방지 효능을 지니며 온도에 반응하여 졸-겔 상 변이가 가역적으로 일어나는 폴리에틸렌옥시드를 함유하는 블록공중합체와 습윤상태의 상처 부위에서 흘러내리지 않고 고정될 수 있는 점착성을 부여하는 카르복시폴리사카라이드 일종을 혼합한 형태의 온도감응형 유착 방지제를 제조하여 완성하였다.
본 발명에 사용되는 블록 공중합체의 일종과 카르복시폴리사카라이드의 일종 모두 유착 방지 효능이 있는 것으로 보고되어 지고 있으나 인체 내 복잡한(굴곡진 조직 및 장기) 부위 적용 시 흘러내리거나 체액에 의하여 상처 치유기간보다 빨리 분해 및 흡수되었으나, 본 발명에서는 독성의 화학적 가교제 또는 다가 양이온을 사용하지 않고 체내 구성 성분 중 하나인 1가 양이온을 소량 사용하여 두 고분자 간의 결합력을 높여 점착성이나 체내 안정성을 향상시켜 최대 2주 이상의 안정성을 향상시켰을 뿐 아니라 화학적 가교제 또는 다가 양이온 사용에 따른 염증 반응이나 이물반응의 문제를 해결할 수 있었다.
따라서, 본 발명에서는 적용의 편의성, 점착성, 체내 안정성 및 유착 방지 효능을 부여할 수 있는 폴리에틸렌옥시드 함유 블록 공중합체와 카르복시폴리사카라이드 구성물에 1가 양이온을 혼합하여 외과 수술이 행해지는 인체 어느 부위에나 사용할 수 있으며, 염증반응, 이물반응에 대한 문제를 해결할 수 있는 가장 이상적인 유착 방지제를 제공하는데 그 목적이 있다.
일 양상은 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드(carboxypolysaccharide), 및 1가 양이온을 포함하는 열감응성유착 방지용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "유착(adhension)"은 염증, 창상, 마찰, 또는 수술에 의한 창상과 같은 상처의 치유 과정에서 섬유조직(fibrous tissue)이 과도하게 생성되거나, 혈액이 유출되어 응고하여 서로 분리되어야 할 주변 장기 또는 조직이 서로 달라붙는 현상을 의미한다."유착 방지용"은 주변 장기 또는 조직이 서로 달라붙는 것을 방지하는 용도를 의미한다.
상기 조성물은 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체를 포함할 수 있다. 상기 폴리에틸렌옥시드는 친수성이다. 폴리에틸렌옥시드는 -O-CH2-CH2)-를 함유하는 화합물의 반복 단위로 구성된 폴리머이다. 폴리에틸렌옥시드는 분자량이 약 1,000 Da를 초과할 수 있다.
상기 공중합체는 상기 폴리에틸렌옥시드와 공중합되는 다른 성분을 포함할 수 있다. 상기 다른 성분은 폴리프로필렌옥시드(PPO), 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱글리콜산(poly(DL-lactide-co-glycolide), PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 및 폴리다이옥사논(PDO), PLL (poly-L-lysine), PEG (polyethyleneglycol), HEC (hydroxyethylcellulose)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면 2종 또는 3종일 수 있다. 상기 공중합체는 블록 공중합체일 수 있다. 또한 상기 공중합체는 폴록사머, 예를 들면 폴리에틸렌옥시드(PEO)-폴리프로필렌옥시드(PPO)-폴리에틸렌옥시드(PEO)로 구성된 폴록사머일 수 있다.
상기 공중합체는 폴리에틸렌옥시드를 10 중량% 내지 90 중량%를 포함할 수 있다. 상기 폴리에틸렌옥시드의 함량비를 조절하여 졸-겔 변화 온도를 조절할 수 있다.
상기 조성물은 열감응성(thermosensitive)일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 온도에 반응하여 졸-겔 상 전이가 가역적으로 일어날 수 있어서, 체외에서 졸(sol) 상태이고, 체내에서 겔(gel) 상태로 전이될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 상처조직 주위에 유착을 방지하는 장벽으로 작용할 수 있다. 상온에서는 졸 상태로 존재하므로 상처 부위에 주사할 수 있으며, 적용 후 겔화되어 상처부위에 국소적으로 집중되므로 유착에 대한 장벽 효과를 향상시킬 수 있다.
상기 공중합체의 분자량은 1,000 내지 500,000 g/mol의 물질 중 특성에 맞춰 선택하여 사용할 수 있다.
상기 조성물은 카르복시폴리사카라이드를 포함할 수 있다. 상기 카르복시폴리사카라이드는 공중합체를 상처 적용부위에 적용하는 경우, 적절한 점성과 점착성 및 체내 안정성을 부여할 수 있다. 습윤상태의 상처 부위에 흘러내리지 않고 고정될 수 있는 점착성을 부여할 수 있어, 수술 시 적용한 부위에 고정되어 상처가 치유되는 동안 물리적 장벽 역할을 하고, 또한 상처를 보호하여 유착 방지 효과가 있을 수 있다.
상기 카르복시폴리사카라이드는 히알루론산 (hyaluronic acid, HA), 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC), 케라탄술페이트, 키토산, 콜라겐, 덱스트란, 젤라틴, 엘라스틴, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 카르복시폴리사카라이드는 100 내지 5,000 kg/mol의 분자량을 갖는 물질 중 선택하여 사용할 수 있다. 카르복시폴리사카라이드의 분자량은 100 내지 5,000 kg/mol, 500 내지 4,000 kg/mol, 1,000 내지 3,000 kg/mol, 또는 1,500 내지 2,500 kg/mol일 수 있다.
상기 조성물은 1가 양이온을 포함할 수 있다. 1가 양이온은 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체 내부의 수소결합, 카르복시폴리사카라이드 내부의 수소결합, 및 상기 공중합체와 상기 카르복시폴리사카라이드 간의 수소결합을 유도할 수 있다. 상기 수소결합으로 조성물이 망상 구조를 이룰 수 있으며, 공중합체로부터 형성된 마이셀을 패킹시켜 마이셀 간의 거리가 짧아져, 공중합체 내부의 폴리에틸렌옥시드 사슬 간의 수소결합이 증가할 수 있다.
따라서 1가 양이온은 조성물 중 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체와 카르복시폴리사카라이드간의 결합을 높여, 점성 및 점착성을 구비한 유착 방지용 조성물을 초래한다. 또한, 상기 공중합체 내부의 수소결합 및 카르복시폴리사카라이드 내부의 수소결합을 높여 조성물의 안정성을 향상시켜, 겔로 잔존할 수 있는 시간을 향상시킬 수 있다.
상기 1가 양이온은 Li+, Rb+, Fr+, Na+, NO2 +, NH4 +, H3O+, 및 K+으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드, 및 1가 양이온을 함유한 용액을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 공중합체의 함량은 상기 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 0.1 내지 0.4 중량% 일 수 있다. 상기 공중합체의 함량이 상기 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 0.1 중량% 미만이면 졸-겔 전이가 나타나지 않고, 0.4 중량%를 초과하면 상온에서 겔화 될 수 있다.
상온에서 겔화되는 경우 적용부위에 내용물이 균질하게 도포되지 않아 유착 방지 효능이 떨어질 수 있는 문제가 존재할 수 있다.
또한, 상기 카르복시폴리사카라이드의 함량은 상기 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 0.001 내지 0.03 중량% 중 특성에 맞게 적정 중량%를 선택할 수 있다.
상기 카르복시폴리사카라이드의 함량이 상기 최종 조성물 1중량%를 기준으로 0.001 중량% 미만이면 점성 및 점착성이 낮아지고 결합력이 떨어져 체내 안정성을 부여하지 못하고, 0.03 중량%를 초과하면 너무 높은 점도로 인하여 최종 조성물의 제조가 어렵고 상처 부위에 대한 균일한 도포가 어려울 수 있다.
또한, 상기 1가 양이온을 함유한 용액의 함량은 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 0.001 내지 0.02 중량% 중 특성에 맞게 선택하여 사용 할 수 있다. 상기 1가 양이온의 함량이 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 하여 0.001 중량% 이하일 경우 수소 결합이 약하게 형성되어 최종 조성물의 안정성이 떨어지며 그로 인하여 상처가 치유되기 전에 분해 및 흡수 될 수 있다. 또한 상기 1가 양이온이 0.02 중량% 이상을 사용하면 수소 결합이 너무 강하게 형성되어 조성물 중 일부가 침전되거나 현탁될 수 있다.
다른 양상은 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드, 및 양이온을 제공하는 단계를 포함하는 유착 방지용 조성물을 제조하는 방법을 제공하며 조성물의 형태는 액상, 또는 필름 분말 형태로의 응용이 가능하다.
상기 방법에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드에 대하여 상술한 바와 동일하다.
상기 방법에 있어서, 양이온은 1가 양이온일 수 있다. 상기 1가 양이온은 Li+, Rb+, Fr+, Na+, NO2 +, NH4 +, H3O+, 및 K+ 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 양이온을 제공하는 단계에 있어서, 특정 중량비의 양이온을 함유한 용액을 제공하고, 상기 용액의 함량은 상기 최종 조성물 1 중량부를 기준으로 0.001 내지 0.02 중량부, 예를 들면 0.002 내지 0.02, 0.003 내지 0.02, 0.004 내지 0.02, 0.004 내지 0.02, 0.005 내지 0.02, 0.006 내지 0.02, 0.007 내지 0.02, 0.008 내지 0.02, 0.009 내지 0.02, 0.010 내지 0.02, 0.011 내지 0.02, 0.012 내지 0.02, 0.013 내지 0.02, 0.014 내지 0.02, 또는 0.015 내지 0.02일 수 있다. 또한, 상기 조성물 대비 특정 중량비의 공중합체 또는 카르복시폴리사카라이드를 제공할 수 있다. 상기 공중합체의 함량은 상기 최종 조성물 1중량부를 기준으로 0.1 내지 0.4 중량부일 수 있다. 또한, 상기 카르복시폴리사카라이드의 함량은 상기 조성물 1중량부를 기준으로 0.001 내지 0.04 중량부일 수 있다.
일 양상에 따른 열감응성 유착 방지용 조성물에 따르면, 가역적 졸-겔 상전이되는 열 감응 특성을 부여하여 외과수술이 행해지는 모든 부위에 손쉽게 도입할 수 있다. 또한 카르복시폴리사카라이드 중 1종 이상을 사용하여 조성물의 점성과 조직점착성을 높여 상처면의 적용부위에서 흘러내리지 않고 안정적으로 고정시킬 수 있다. 또한 1가 양이온을 사용하여 조성물 내의 수소결합을 유도하여 상기 조성물이 망상구조를 이루게 하며, 저분자량의 공중합체 마이셀 형성을 패킹시켜 마이셀간의 거리가 짧아져 폴리에틸렌옥시드 사슬간의 수소결합이 증가하여 체내 안정성을 향상시켰다. 또한 상기 조성물은 화학적 가교제를 포함하지 않아 염증 반응의 문제를 해결하여, 조성물의 체내 안전성을 확보하였다.
일 양상에 따른 열감응성 유착 방지용 조성물을 제조하는 방법에 의하면, 안정성, 점성, 조직 점착성, 및 안전성을 구비한 열감응성 유착 방지용 조성물을 생산할 수 있다.
도 1은 조직 유착정도에 따라 4단계 (0, 1, 2, 3 숫자가 클수록 유착이 심함)의 유착 평가 시스템을 이용하여 평가한 결과를 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-5: 열감응성 유착 방지용 조성물의 제조
하기 표 1에 기재된 성분과 함량을 원료로 하여 열감응성 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 초순수 용액에 소듐클로리드(NaCl)와 히알루론산 (hyaluronic acid, HA)을 순차적으로 용해하여 이를 균질 교반기로 교반시킨 후, 폴록사머(poloxamer 188/ poloxamer 407, P188/407 중량 비율(4/6))를 정해진 비율과 함량으로 첨가하여 20℃ 이하의 온도에서 균질 교반기로 용해하여 폴록사머, 히알루론산, 및 소듐클로라이드가 포함된 열감응성 조성물 용액을 제조하였다.
구성성분
(w/w %)		 함량
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
히알루론산 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
폴록사머
(188/407)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)
NaCl 2 1.5 1 0.5 0.25
비교예 1-5: 열감응성 유착 방지용 조성물의 제조
각 성분의 중량을 하기 표 2에 표기된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1-5와 동일한 방법으로 제조하였다.
구성성분
(w/w %)		 함량
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
히알루론산 0.5 0.5 0 0.5 0
폴록사머
(188/407)		 32
(4/6)		 0 32
(4/6)		 0 32
(4/6)
NaCl 0 0.5 0.5 0 0
비교예 6-10: 다가이온을 이용한 열감응성 유착 방지용 조성물의 제조
각 성분의 중량을 하기 표 3에 표기된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1-5와 동일한 방법으로 제조하였다.
구성성분
(w/w %)		 함량
비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10
히알루론산 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
폴록사머
(188/407)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)		 32
(4/6)
CaCl2 1 0.5 0.1 0.05 0.01
실시예 6-9: 열감응성 유착 방지용 조성물의 제조
각 성분의 중량을 하기 표 4에 표기된 바와 같이 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1-5와 동일한 방법으로 제조하였다.
구성성분
(w/w %)		 함량
실시예 6 실시예 7 실시예 4 실시예 8 실시예 9
히알루론산 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
폴록사머
(188/407)		 9
(4/6)		 20
(4/6)		 32
(4/6)		 40
(4/6)		 50
(4/6)
NaCl 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
실험예 1: 열감응성 유착 방지용 조성물의 침전 생성 여부 관찰
실시예 1-5 및 비교예 1-5에 의해 제조된 열감응성 유착 방지용 조성물의 침전 생성 여부를 관찰하고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 3 내지 5의 조성물, 즉 NaCl을 각각 1 중량%, 0.5 중량%, 및 0.25 중량% 포함한 히알루론산, 폴록사머 조성물은 침전이 발견되지 않았다. 반면에 실시예 1 및 2의 조성물, 즉 NaCl을 2 중량% 및 1.5 중량% 포함한 히알루론산, 폴록사머 조성물은 침전이 발견되었다. 이는 히알루론산, 폴록사머, 및 NaCl을 포함한 조성물에서, NaCl의 혼합비가 1.5 중량%를 넘는 경우, 히알루론산과 폴록사머의 수소결합(inter-hydrogen bond) 및 히알루론산 및 폴록사머 내의 수소결합(intra-hydrogen bond)이 강해, 일부 조성물이 침전이 될 수 있다는 것을 확인한 것을 나타낸다.
침전 유/무 침전 유/무
실시예 1 유 비교예 1 무
실시예 2 유 비교예 2 무
실시예 3 무 비교예 3 무
실시예 4 무 비교예 4 무
실시예 5 무 비교예 5 무
실험예 2: 겔 잔존 시간( gel residence time ) 측정
실시예 1-5 및 비교예 1-5에 의해 제조된 조성물을 1 ml을 바이알에 넣고 그 위에 인산 완충용액(pH 7.4) 1 ml을 넣은 다음, 37℃의 인큐베이터 내에서 보관하면서 정해진 시간에 하루에 한번씩 겔 표면층 윗부분의 인산 완충용액을 제거하고 잔류 부피를 관찰하여 겔 잔존 시간을 측정하고, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 3 내지 5의 경우 겔 잔존 시간이 14일 및 10일로 비교예에 비하여 오랫동안 잔존되었음을 알 수 있다.
실시예 1과 실시예 2는 침전물의 발생으로 관찰 대상에서 제외 하였다. 실시예 3 내지 5의 경우, 1가 양이온을 함유한 용액의 중량%가 각각 1, 0.5, 0.25 w/w% 이었다. 또한, NaCl을 포함하지 않은 비교예 1의 경우, 겔 잔존 시간이 8일로 실시예 3 내지 5의 경우보다 겔 잔존 시간이 짧았음을 알 수 있다. 따라서 0.1 내지 1.5 중량% 미만의 양이온을 함유한 용액은 조성물이 겔로 잔존할 수 있는 시간을 향상시킬 수 있다는 것을 확인하였다.
이는 1가 양이온의 특정 함량을 포함하는 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체/카르복시폴리사카라이드 조성물은 공중합체 내부의 수소결합, 카르복시폴리사카라이드 내부의 수소결합, 및 상기 공중합체와 상기 카르복시폴리사카라이드 간의 수소결합을 높여, 조성물의 안정성을 높인 것임을 알 수 있다.
또한, 비교예 3과 실시예 3 내지 5를 참조하면, 히알루론산과 같은 히드록시폴리사카라이드의 존재가 조성물의 겔 잔존 시간을 더 높였다는 것을 확인하였다.
겔 잔존 시간(일) 겔 잔존 시간(일)
실시예 1 - 비교예 1 8
실시예 2 - 비교예 2 2
실시예 3 14 비교예 3 6
실시예 4 14 비교예 4 1
실시예 5 10 비교예 5 5
실험예 3: 다가 양이온을 이용한 열감응성 유착 방지 조성물의 침전 생성 여부 및 겔 잔존 시간 확인
비교예 6-10에 의해 제조된 다가 양이온 함유 조성물의 침전 여부 및 겔 잔존 시간을 관찰 하고, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 비교예 6 내지 10의 조성물, 즉 CaCl2를 각각 1 중량%, 0.5 중량%, 0.1 및 0.05 중량% 포함한 히알루론산, 폴록사머 조성물은 침전이 발생됨을 확인하였다. 반면에 비교예 10의 조성물, 즉 CaCl2를 0.01 중량% 포함한 히알루론산, 폴록사머 조성물은 침전이 발생되지 않았다. 또한 침전물이 발생되지 않은 비교예 10의 조성물을 실험예 2의 겔 잔존 시간 측정 방법을 통하여 관찰한 결과 비교예 6-10의 1가 양이온 포함되지 않은 실시예 6의 조성물의 겔 잔존 시간과 유사하게 측정되는 것을 확인하였다. 이 결과는 2가 양이온인 CaCl2를 사용한 다가 양이온이 겔 잔존 시간을 향상시키지 못한다는 결과를 확인할 수 있었으며, 본 특허의 1가 양이온이 효과적으로 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체와 카르복시폴리사카라이드 고분자간의 결합력을 향상시켜 겔 안정성을 높여주는 것을 확인하였다.
침전 유/무 겔 잔존시간
비교예 6 유 -
비교예 7 유 -
비교예 8 유 -
비교예 9 유 -
비교예 10 무 8
실험예 4: 졸-겔 상전이 온도 측정
실시예 4, 및 6-9에 의해 제조된 조성물의 졸-겔 전이가 나타나는 경우의 온도를 측정하였다. 상기 조성물을 바이알에 담고, 상기 바이알을 약 4℃의 냉장고에서 30분간 보관 후, 졸 상태의 시료를 50 mL의 바이알에 채웠다. 순환 항온조 (circulating water bath)에 상기 바이알을 담그고 항온조의 온도를 서서히 올리면서 조성물의 점도가 급격히 변하는 온도, 즉 조성물의 흐름성이 없어지는 온도를 졸-겔 상전이 온도 (lower critical solution temperature, LCST)로 규정하였다. 실시예 4, 및 6-9로부터 각각 제조된 조성물들을 동일한 과정으로 측정하여 그 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 6의 조성물, 즉 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체인 폴록사머를 최종 조성물 1중량%를 기준으로 0.09 중량% 이하의 함량에서는 졸-겔 상전이를 나타내지 않음을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 8과 같이 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체인 폴록사머를 최종 조성물 1 중량%를 기준으로 0.4 중량% 이상의 함량에서는 졸-겔 상전이가 상온 이하의 낮은 온도에서 나타남을 확인 할 수 있었다. 표 9의 결과를 바탕으로 온도 감응성의 특성을 갖는 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체인 폴록사머의 함량에 따라 졸-겔 상전이가 특정 온도에서 나타난다는 것을 확인할 수 있었다.
졸-겔 상전이 온도 (℃)
실시예 6 -
실시예 7 60
실시예 4 31
실시예 8 10
실시예 9 -
실험예 5: 유착 방지 동물 효력 시험
실시예 3, 비교예 1-3, 5의 조성물 투여 후 상처와 상처 사이에 어떠한 재료도 넣지 않고 봉합한 대조군을 이용하여 조직 유착 방지 효능을 평가하기 위하여 동물 실험 (랫트(rat) 맹장/복벽 찰과상 모델)을 진행하였다.
동물 실험은 SD 랫트(암컷)를 각 군당 5마리씩 사용하였다. 먼저 케타민(60~100 mg/kg)과 질라진(5~10 mg/kg)을 혼합 후 복강투여 하여 마취시켰다. 마취된 랫트의 복부 털을 깍고 포비돈으로 소독한 다음 4~5 cm 정도로 정중선을 따라 개복술을 진행하였다. 맹장을 꺼내어 1 X 1 ㎝ 크기로 장막 표면을 bone burr를 사용하여 출혈이 일어날 정도로 손상을 가하고, 마주 보이는 복강막에 같은 크기로 15T blade를 사용하여 표피 층을 제거하였다. 두 창상 면을 맞닿도록하고 아무런 처치도 하지 않는 대조군은 복막 및 피부층을 연속 봉합하였다. 실험군들 (실시예 3, 비교예 1-3, 5)로부터 각각 제조된 유착 방지용 조성물을 맹장과 복벽 상처면에 1 ml씩 균질하게 도포 후 복막 및 피부층을 연속 봉합하였다.
수술 10일 경과 후 조직 유착 정도를 확인하였다. 조직 유착 정도에 따라 4단계 (0, 1, 2, 3 숫자가 클수록 유착이 심함)의 유착 평가 시스템을 이용하여 평가한 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 나타낸 바와 같이, 실시예 3이 비교예 1-3, 및 5에 비하여 월등히 유착 방지 효능이 뛰어남을 확인할 수 있었다. 또한, 실험예 2의 겔 잔존 시간 결과에서 나타난 바와 같이, 겔 잔존 시간이 길수록 유착 방지 효능 또한 우수한 것으로 확인되었다. 이를 통하여 폴리에틸렌옥시드 함유 공중합체인 폴록사머와 카르복시폴리사카라이드 일종인 히알루론산에 1가 양이온인 소듐클로라이드가 함유된 조성물이 10일 이상의 겔 잔존 시간을 보이고 있는 동물 실험을 통해서 유착 방지 효능이 우수함을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드, 및 1가 양이온을 포함하는 유착 방지용 조성물로서, 상기 조성물은 온도가 상승함에 따라 졸 상태에서 겔 상태로 상전이를 하는 것인 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 1가 양이온은 Li+, Rb+, Fr+, Na+, NO2 +, NH4 +, H3O+, 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 공중합체는 폴리에틸렌옥시드를 10 내지 90 중량%를 포함하는 것인 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 공중합체는 상기 폴리에틸렌옥시드와 공중합되는 다른 성분을 포함하고, 상기 다른 성분은 폴리프로필렌옥시드 (PPO), 폴리락틱산 (polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산 (polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱글리콜산 (PLGA), 폴리카프로락톤 (PCL), 및 폴리다이옥사논 (PDO)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 카르복시폴리사카라이드는 히알루론산, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 케라탄술페이트, 콜라겐, 덱스트란, 젤라틴, 엘라스틴, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물에 대한 상기 공중합체의 중량비는 1: 0.1 내지 0.4인 것인 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물에 대한 상기 카르복시폴리사카라이드의 중량비는 1: 0.001 내지 0.03인 것인 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물에 대한 상기 1가 양이온의 중량비는 1: 0.001 내지 0.02인 것인 조성물.
  9. 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide, PEO) 함유 공중합체, 카르복시폴리사카라이드, 및 1가 양이온을 제공하는 단계를 포함하는 유착 방지용 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 조성물은 온도가 상승함에 따라 졸 상태에서 겔 상태로 상전이를 하는 것인 방법.
KR1020140094025A 2014-07-24 2014-07-24 열감응성 유착 방지용 조성물 및 그의 용도 KR101627787B1 (ko)

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