KR101869280B1 - 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법 - Google Patents

폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 친수성 고분자인 폴리(감마-글루탐산)을 수화젤을 이루는 히알루론산 또는 온도 민감성 고분자인 플루로닉과 단순 혼합하여 기존의 수화젤보다 수용액에 더 안정한 수화젤을 형성하였다. 본 발명의 수화젤은 화학적인 가교 반응 없이, 고분자의 물리화학적인 성질에 의해 젤이 형성되므로 수화젤의 준비가 매우 간단하고 생체에 적용하기 용이할 뿐만 아니라 수화젤에 첨가되는 폴리(감마-글루탐산)의 분자량과 수화젤 내의 농도에 따라 수화젤의 안정성을 조절할 수도 있다. 기존의 폴리(감마-글루탐산)이 첨가되지 않은 수화젤의 경우 생체 내의 조직 유착이 쉽게 발생하는 반면, 폴리(감마-글루탐산)이 첨가된 본 발명에 따른 수화젤은 효과적인 조직 유착 방지 현상을 보여 조직 유착 방지제로서 효과가 우수하다.

Description

폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법{Tissue anti-adhesion adjuvant and the prepartion method thereof}
본 발명은 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
외과 수술 후 흔히 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상된 조직의 세포가 증식하고 재생하는 과정에서 일어나는 자연 현상 중의 하나이지만, 환자에게 계속되는 불편감이나 장기의 기능 장애를 초래하고 유착 박리를 위한 재수술이 필요하며, 여성의 경우 골반 수술 후 자궁과 주변 조직의 유착으로 인해 불임을 초래한다고 알려져 있다.
이러한 조직의 유착은 근육, 공막, 결막, 테논낭, 근막간 등 인체의 거의 모든 부분에서 일어나지만 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부 수술 후에 발생하는 복막 유착이나 장 유착으로 반복적인 수술, 거친 수술, 과도한 출혈, 봉합 재료 및 이물질과의 염증 반응 등에 의해 주로 발생되며, 약 55~95%의 높은 발생빈도가 보고되고 있다.
이러한 조직유착을 방지하기 위해 정확한 조직의 박리, 출혈 방지, 무균적 수술, 수술 시간 단축과 봉합사의 적절한 선택 등의 수술적 방법, 조직 유착을 억제할 수 있는 다양한 약물들의 사용 및 보다 적극적으로 조직 유착을 억제하기 위한 다양한 형태의 유착 방지제의 사용이 보고되고 있다. 수술적 방법의 경우 자연적으로 발생되는 유착을 완벽히 예방할 수 없으며, 약물들의 경우 체내(적용 부위)에서 쉽게 흡수되어 그 효능을 제대로 발휘하지 못하는 문제점들이 여전히 숙제로 남아있다.
이에 비해 유착 방지제의 경우 손상된 조직과 주변 조직을 원천적으로 분리시킬 수 있으므로 다른 방법에 비해 비교적 그 효능이 우수하다고 알려져 있다. 이상적인 유착 방지 효과를 나타내기 위해서 유착방지제는 상처 치유 기간 동안 안정하게 상처를 보호할 수 있어야 하며, 내시경 수술 및 개복 수술을 통해 상처 부위에 적용이 용이해야 하고, 면역 반응
이 없어야 하며, 생체 적합성 등을 가져야 한다고 알려져 있다.
수술 후 유착 방지는 합병증을 줄일 수 있는 매우 중요한 요인이므로 이를 위해 세심한 수술적 방법과 유착 방지제가 사용되고 있으나, 현재 유착 방지의 효과가 아주 뛰어난 독보적인 제품은 없는 실정이며, 특히 종래의 조직 유착 방지제는 화학적인 가교반응, 양이온 첨가, 그리고 수화젤을 이루는 고분자와 고분자 내의 폴리에틸렌의 함량 등을 조절하여 유착 방지제의 안정성을 향상시키려는 시도에 기초했으나, 체내에서의 화학반응, 과다한 양이온 첨가 및 과량의 고분자 첨가 등에 따른 여러 위험성을 내포하고 있어, 이에 대한 개선이 필요하다.
대한민국 특허출원 제10-2010-0001034호
1. Biomaterials Research (2008) 12(4) : 135-140 2. Biomaterials Research (2013) 17(4) : 138-145
이와 같이, 본 발명은 위에서 살펴본 종래 기술의 문제점을 해결할 수 있는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
특히, 본 발명은 가교제를 사용하지 않고도 고분자의 물리적 특성에 의해 가교가 이루어져 제조가 용이하고 가교제에 의한 체내 유해성을 억제할 수도 있는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 특히 체내에서 최소 6일 내지 14일 동안 조직 유착을 방지할 수 있는 효과를 보여, 실제 수술 과정에 적용되었을 때 최소한 상처가 치유되기까지는 조직이 유착되지 않아 상처를 안정적으로 보호할 수 있는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다. 또한, 본 발명은 주사기를 통해 체내로 주입 가능한 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 측면은 (i) 폴록사머, 히알루론산, 또는 이들의 혼합물, 및 (ii) 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 (A) 히알루론산, 폴록사머, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 물질에 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 제2 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의하면 기존의 고분자 수화젤에 폴리(감마-글루탐산)을 단순 혼합하여 수용액에 대한 수화젤의 안정성을 크게 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조직 유착 방지제는 화학적인 가교 반응이 필요하지 않은 고분자 수화젤을 사용하므로 비교적 준비가 용이하고 생체에 적용하기 편리하다.
또한, 본 발명에 따른 조직 유착 방지제는 수화젤 내의 폴리(감마-글루탐산)의 분자량과 농도의 조절을 통해 기존의 수화젤보다 수용액에 대해 더욱 안정한 수화젤을 만들 수 있으며, 특히 수화젤의 조직 유착 방지 효과는 수화젤의 안정성에 따라 결정되므로 화학적인 가교 반응 없이 간단한 폴리(감마-글루탐산)의 첨가로 효과적인 조직유착 방지효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조직 유착 방지제는 폴리(감마-글루탐산)의 분자량과 수화젤 내의 함량에 따라 수화젤의 안정성을 증대시킬 수 있다.
도 1a 내지 도 16b는 표 1에 제시한 바와 같이 비교예 1 내지 실시예 36에서 제조한 조직 유착 방지제의 안정성 시험 결과이다.
도 17a는 동물 시험 방법을 보여주는 개략도이다.
도 17b 내지 18c의 사진은 동물 시험 결과를 보여준다.
도 19는 동물 시험 결과를 보여주는 그래프이다.
도 20은 조직 유착 방지제의 사용 여부에 따른 조직 유착 유무를 보여주는 개략도이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 발명의 일 측면은 (i) 폴록사머, 히알루론산, 또는 이들의 혼합물, 및 (ii) 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제에 관한 것이다.
본 발명의 조직 유착 방지제를 통해서, 가교제를 사용하지 않고도 고분자의 물리적 특성에 의해 가교가 이루어져 제조가 용이하고 가교제에 의한 체내 유해성을 억제할 수도 있는 장점이 있을 뿐만 아니라, 가교제를 투입하는 경우 물성 면에서도 오히려 저하됨을 확인하였다. 이와 같이 본 발명은 이와 같이 가교제를 사용하지 않고도 고분자의 물리적 특성에 의해 가교가 이루어져 제조가 용이하고 가교제에 의한 체내 유해성을 억제할 수도 있는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 하기에서 살펴볼 여러 구현예를 통해서, 특히 체내에서 최소 6일 내지 14일 동안 조직 유착을 방지할 수 있는 효과를 보여, 실제 수술 과정에 적용되었을 때 최소한 상처가 치유되기까지는 조직이 유착되지 않아 상처를 안정적으로 보호할 수 있는 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다. 또한, 본 발명은 주사기를 통해 체내로 주입 가능한 조직 유착 방지제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 폴록사머는 플루로닉 F127, 플루로닉 P123, 플루로닉 L44 및 이들 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 히알루로산은 분자량이 500 내지 3,500 kDa인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다. 예를 들어 상기 히알루로산은 분자량이 1,000 kDa 또는 3,000 kDa일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 폴록사머이고, 상기 (i) 성분은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 15 내지 25 중량%, 바람직하게는 15 내지 20 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 히알루로산이고, 상기 (i) 성분은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.9 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 30 내지 2,500 kDa인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다. 예를 들어 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 50 kDa 또는 2,000 kDa일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (ii) 성분은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 15 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고, 상기 플루로닉 F127은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 5 내지 25 중량%, 바람직하게는 15 내지 20 중량%로 포함되어 있으며, 상기 히알루론산은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.9 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고, 상기 플루로닉 F127은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 5 내지 25 중량%, 바람직하게는 15 내지 20 중량%로 포함되어 있으며, 상기 히알루론산은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.9중량%, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 중량%로 포함되어 있고, 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 1,800 내지 2,200 kDa이고, 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 12 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
바이알 시험을 통해 확인할 수 있는 안정성을 향상시키기 위해서는 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 1,800 내지 2,200 kDa인 것이 바람직하다. 이때, 상기 (i) 성분의 함량 범위와 상기 (ii) 성분의 함량 범위를 만족하는 것이 조직 유착 방지 효과 향상에 더욱 바람직하다. 그렇지 않고, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 1,800 내지 2,200 kDa이면서, 상기 (i) 성분의 함량 범위와 상기 (ii) 성분의 함량 범위 중 어느 하나라도 벗어나는 경우에는, 바이알 시험을 통해 확인할 수 있는 안정성이 저하될 뿐만 아니라, 실제 동물 시험 결과 조직 유착 방지 효과가 5일 미만이거나 2주를 초과하여 본 발명이 목적하는 조직 유착 방지 효과를 달성하지 못하는 것을 확인하였다. 특히, 상기 바람직한 범위를 만족하는 경우에는 조직 유착 방지 효과가 소멸되고 나서 더욱 조직 유착도가 높아지는 바람직한 특히 효과를 확인하였다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고, 상기 플루로닉 F127은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 15 내지 20 중량%로 포함되어 있으며, 상기 히알루론산은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 1.2 중량%로 포함되어 있고, 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 45 내지 55 kDa이고, 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 8 내지 12 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
바이알 시험을 통해 확인할 수 있는 안정성을 향상시키기 위해서는 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 45 내지 55 kDa인 것이 바람직하다. 이때, 상기 (i) 성분의 함량 범위와 상기 (ii) 성분의 함량 범위를 만족하는 것이 조직 유착 방지 효과 향상에 더욱 바람직하다. 그렇지 않고, 상기 (i) 성분은 플루로닉 F127과 히알루론산의 혼합물이고 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 45 내지 55 kDa이면서, 상기 (i) 성분의 함량 범위와 상기 (ii) 성분의 함량 범위 중 어느 하나라도 벗어나는 경우에는, 바이알 시험을 통해 확인할 수 있는 안정성이 저하될 뿐만 아니라, 실제 동물 시험 결과 조직 유착 방지 효과가 5일 미만이거나 2주를 초과하여 본 발명이 목적하는 조직 유착 방지 효과를 달성하지 못하는 것을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 (i) 성분과 상기 (ii) 성분은 중량비 1 : 0.04 내지 1의 비율로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 조직 유착 방지제는 주사주입 가능한(injectable) 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 조직 유착 방지제는 16 게이지 주사 바늘로 주사주입 가능한 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제가 개시된다.
본 발명의 다른 측면은 (A) 히알루론산, 폴록사머, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 물질에 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 제2 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 제1 물질은 수화젤인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제 제조방법이 개시된다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
실시예
비교예 1
1,000 kDa 히알루론산 1 중량%가 함유된 조직 유착 방지제를 아래와 같이 제조하였다. 즉 히알루론산에 1 중량%가 되도록 삼차 증류수를 첨가하고, 교반기를 통해 400 내지 600 rpm의 속도로 상온에서 교반시켜 하루 이상 혼합 및 용해하여 조직 유착 방지제를 준비하였다.
다른 실시예와 비교예에서 폴록사머를 사용하여 조직 유착 방지제를 제조하는 경우, 플루로닉 F127과 플루로닉 P123과 플루로닉 L44 및 이들 2종 이상의 혼합물들이 17 중량%가 함유된 조직 유착 방지제를 제조하였다. 이들을 먼저 알맞은 질량 비율 및 중량%에 맞추어 삼차 증류수를 첨가한 후, 4 ℃ 이하의 낮은 온도에서 8 rpm의 속도로 하루 이상 교반하여 완전히 용해시켜 조직 유착 방지제를 제조하였다.
또한 다른 실시예와 비교예에서, 폴록사머와 히알루론산을 혼합하여 조직 유착 방지제를 제조하는 경우, 최종적으로 완성된 조직 유착 방지제에 폴록사머는 17 중량%, 히알루론산은 1 중량%가 함유하도록 제조하였다. 이들은 먼저 적합한 중량%를 맞추기 위해 알맞은 질량 비율로 각각의 고분자 무게를 측정하고 삼차 증류수를 첨가한 후, 4 ℃ 이하의 낮은 온도에서 8 rpm의 속도로 하루 이상 교반하여 완전히 용해시켜 조직 유착 방지제를 제조하였다.
실시예 1
상기 비교예 1의 조직 유착 방지제에 50 kDa 폴리(감마-글루탐산)을 1 중량%가 되도록 첨가하고 혼합하여 최종 조직 유착 방지제를 제조하였다. 구체적으로는, 먼저 준비된 상기 비교예 1의 조직 유착 방지제의 무게에 맞추어 최종 조직 유착 방지제에서 첨가되는 폴리(감마-글루탐산)이 1 중량%가 되도록 준비한 후 비교예 1의 조직 유착 방지제에 첨가하였다. 첨가한 후, 폴리(감마-글루탐산)이 충분히 혼합 및 용해될 수 있도록 4 ℃ 이하의 온도에서 8 rpm으로 하루 이상 교반하여 최종 조직 유착 방지제를 제조하였다.
실시예 2 내지 36 및 비교예 2 내지 11
상기 (i) 성분과 (ii) 성분 및 각각의 함량을 아래 표 1에 제시한 것과 같이 바꾸는 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일하게 조직 유착 방지제를 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험
위에서 제조한 조직 유착 방지제 1 mL를 바이알에 넣고 그 위에 pH 7.4인 PBS (인산 완충 용액) 1 mL를 넣은 다음, 37 ℃의 인큐베이터 내에서 보관하면서 시간에 따라 위에 뜨는 PBS만 제거하고 나서, 상기 조직 유착 방지제의 잔류 두께를 관찰하였다.
그 결과, 아래 표 1 및 도 1a와 1b에 제시한 바와 같이, 비교예 1의 경우에는 3일 정도에 조직 유착 방지제가 인산 완충 용액에 모두 녹아나간 것을 확인하였으며, 나머지 경우에는 몇째 날에 조직 유착 방지제가 인산 완충 용액에 모두 녹아나갔는지 그 시점을 표 1과 도 1 내지 16에 제시하였다.
Figure 112018032292988-pat00001
시험예 2: 동물 시험
위에서 제조한 조직 유착 방지제 및 SD rat을 이용하여, 동물 시험을 수행하였다. 먼저 염산케타민 (10 mg/kg)과 2% 염산질라진 (2 mg/kg)을 혼합한 후 쥐의 하복부에 주사하여 마취를 시행하였다. 마취된 쥐의 복부를 절개하고 복벽(peritoneum)의 표피 부분에 1 x 1 cm2의 상처를 수술용 칼로 만들고, 이 상처와 맞닿아 있는 맹장에 표피가 살짝 벗겨질 정도의 상처를 사포를 이용하여 형성시켰다. 상기 조직 유착 방지제 0.5 mL를 상처 부위에 2 x 2 cm2 면적으로 도포하여 봉합하였다. 체내의 상처는 7 일 이내에 치유된다고 알려져 있으므로, 수술 7 일 경과 후에 조직 유착 정도를 확인하였다. 조직 유착 정도에 따라 4단계(0, 1, 2, 3, 숫자가 클수록 유착이 심함)의 유착 병가 시스템(grading system)을 이용하여 그 성적을 합산하고 평균을 구하였다[A. A. Luciano, et al., "Evaluation of commonly used adjuvants in the prevention of postoperative adhesions", AM. J. Obstet. Gynecol., 146, 88-92 (1983)].
특히 도 19에 제시한 바와 같이, 실시예 18과 실시예 23 및 실시예 24에서 제조한 조직 유착 방지제는 동물 시험 결과 수술 후 상처가 충분히 아물 수 있도록 7일 내지 2주의 기간 동안 전혀 조직 유착 방지 효과를 보이지 않다가 15일째 비로소 조직 유착을 형성시켜, 가장 바람직한 조직 유착 방지제로서의 효과를 보임을 확인하였다.

Claims (4)

  1. (i) 플루로닉 F127 또는 플루로닉 P123과 히알루론산의 수화젤, 및 (ii) 폴리(감마-글루탐산)을 포함하는 조직 유착 방지제로서,
    상기 플루로닉 F127 또는 플루로닉 P123은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 15 내지 20 중량%로 포함되어 있으며, 상기 히알루론산은 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 1.2 중량%로 포함되어 있고,
    상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 1,800 내지 2,200 kDa이고, 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 0.8 내지 12 중량%로 포함되어 있거나, 또는 상기 폴리(감마-글루탐산)은 분자량이 45 내지 55 kDa이고, 상기 조직 유착 방지제 전체 중량을 기준으로 8 내지 12 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량이 500 내지 3,500 kDa인 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조직 유착 방지제는 주사주입 가능한(injectable) 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조직 유착 방지제는 16 게이지 주사 바늘로 주사주입 가능한 것을 특징으로 하는 조직 유착 방지제.
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