KR20090104159A

KR20090104159A - 생체적합성과 체내 안정성을 가지는 조직유착 방지겔

Info

Publication number: KR20090104159A
Application number: KR1020080029445A
Authority: KR
Inventors: 이진호; 임천수; 오세행
Original assignee: 이진호
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2008-03-31
Publication date: 2009-10-06

Abstract

본 발명은 생체적합성 고분자를 이용하여 수술 후 빈번히 발생되는 조직유착에 대한 억제성능이 부여된, 우수한 효능을 나타내는 조직유착 방지겔에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 우수한 조직유착 억제성능을 가지는 고분자와 이 고분자와의 상호작용에 의해 체내 안정성을 부여할 수 있는 고분자가 혼합된 조직유착 방지겔에 관한 것으로서, 종래에 비해 우수한 조직유착 방지성능과 시술 용이성을 동시에 지녀 인체 내 도포 또는 주입시 어떠한 복잡한 부위에도 손쉽게 적용이 가능하며, 우수한 조직유착 억제성능을 가지는 조직유착 방지겔에 관한 것이다.

생체적합성 고분자, 조직유착 방지겔, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리비닐알콜

Description

생체적합성과 체내 안정성을 가지는 조직유착 방지겔 {Tissue adhesion barrier gel having biocompatibility and stability in the body }

도 1은 본 발명의 실시예 1과 비교예 1, 2에서 제조된 재료를 실시예 2의 동물실험을 통해 얻은 조직유착정도를 나타낸 그래프이다.

오늘날 외과에서 개복수술은 일상적인 수술 중의 하나이다. 외과 수술 후 흔히 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상된 조직의 세포가 증식하고 재생하는 과정에서 일어나는 자연현상 중의 하나이지만, 환자에게 계속되는 불편감/고통이나 기 능장애를 초래하고 유착 박리를 위한 재수술이 필요하기도 하며 생명을 위협하는 요인이 되기도 한다. 특히 여성의 경우에는, 골반수술시 자궁의 조직유착에 의해 불임의 원인이 되기도 한다 (D. B. John, et al., "Reduction of adhesion formation by postoperative administeration of ionically cross-linked hyaluronic acid", Fertil . Steril ., 68, 37-42 (1997)). 이 합병증은 체 내의 생체방어기구와 깊은 관계가 있으며 그 과정이 복잡하여서 임상에서 이를 예방 하는 데에는 많은 어려움이 있다. 따라서 복부 외과수술이 실시된 이후 많은 연구노력을 기울여 왔음에도 불구하고 오늘날에 와서도 아직 완전하게 해결하지 못한 외과학상 중요한 문제 중의 하나로 남아있다. 개복수술 후 유착 발생율은 55 ～ 93%로 상당히 높은 것으로 보고되고 있다 (D. Menzies, "Postoperative adhesions: their treatment and relevance in clinical practice," Ann. Royal Coll . Surg . Engl ., 75, 147-153 (1993)). 이러한 유착은 근육, 공막, 결막, 테논낭, 근간막 등 인체의 거의 모든 부분에서 일어난다고 해도 과언이 아니지만, 임상적으로 가장 큰 문제가 되는 것은 복부수술 후에 발생하는 복막 유착이나 장 유착으로, 반복적인 수술, 거친 수술, 과도한 출혈, 봉합물질의 조직 반응, 수술 중의 이물질, 수술 후 염증 등에 의해 발생되는 것으로 알려져 있다 (L. Holmdahl, et al., "Experimental models for quantitative studies on adhesion formation in rats and rabbits", Eur . Surg . Res., 26, 248-256 (1994)). 또한 수술 자체에 의한 창상 치유과정의 일부로도 유착이 일어나므로 완전 예방은 어렵고 수술시의 정확한 조직의 박리, 출혈방지, 무균적 수술, 수술시간 단축과 봉합사의 적절한 선택으로 그 정도를 최소 화할 수 있다. 따라서 수술 후 조직유착의 문제점을 해결하기 위해서 그동안 다양한 형태의 유착방지제를 이용하여 수술 후 조직간의 유착을 억제하려는 시도들이 되어져 왔다. 이러한 물질로는 필름 형태로서, 비분해성 고분자인 테프론으로 제조된 Preclude^? (W. L. Gore)와 분해성 고분자인 셀룰로우스를 산화시켜 제조한 Interceed^? (Johnson & Johnson Medical), 하이알룬산 (hyaluronic acid)과 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose)를 가교시켜 제조한 Seprafilm^? (Genzyme), 고분자량의 폴리에틸렌옥사이드 (polyethylene oxide)와 카르복시메틸셀룰로우스를 가교시켜 제조한 Oxiplex^? (FzioMed)등이 사용되고 있다. 그러나 비분해성 고분자의 경우는 상처와 상처를 원천적으로 분리하므로 유착방지 성능은 양호하나 시술 후 이물질로 체 내에 계속 존재하므로 주변조직에 염증반응을 일으키거나 조직 재생에 장애요인이 되어, 경우에 따라서는 일정기간 후 제거를 위해 재수술이 필요하기도 하다. 생분해성 고분자의 경우는 체 내에서 일정기간 후 분해되어 소멸되므로 이물질로 남지 않는다는 장점은 있으나 아직까지는 비분해성 고분자에 비해 유착방지 성능이 다소 낮은 편이다. 필름형태의 유착방지막을 이용할 경우 가장 큰 단점은 적용 부위에서 유착방지막의 이동을 막기 위해 봉합사를 이용해 주변조직과 봉합을 해 주어야 하는데 봉합부위에서 조직유착이 빈번하게 일어난다는 점과 적용 부위가 복잡하거나 미세한 부분, 도관 형태의 부분에는 도입이 어렵다는 점이다. 이를 극복하기 위해 겔 형태의 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란 70 (dextran 70), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 (polyethylene oxide-polypropylene oxide 공중합체; Pluronic F127)로 제조한 Flowgel^? (Mediventures), 폴리락틱산을 기본으로 한 Adcon^?-L (Gliatech), 하이알룬산을 기본으로 한 Intergel^? (Lifecore Biomedical), 천연고분자를 원료로 한 AdbA^? (Amitie)와 스프레이 형태의 폴리에틸렌옥사이드를 기본으로 한 Spraygel^? (Confluent Surgical) 등이 연구되거나 일부 시판되고 있지만, 겔 형태의 유착방지제의 경우에 상처가 치유되기 전에 체 내 (수용액상)에서 쉽게 분해?흡수되어 유착방지제로서의 효능이 낮은 문제점을 가지고 있다 (일반적으로 수술 부위의 상처 치유는 7일 정도 걸리는 것으로 되어 있다). 이러한 문제점으로 인해 기존의 유착방지제를 사용시 유착방지 효능이 50 ~ 70% 정도에 불과한 것으로 알려져 있다 (J. M. Becker, et al., presented at Clinical Congress of Am. College of Surgeon, New Orleans, October 22 (1995)).

이와 같이, 수술 후 발생하는 조직유착방지에 대한 많은 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점을 개선하지 못한 종래의 재료를 사용할 경우 고가의 치료비를 지불하고도 그에 상응하는 효과를 나타내지는 못하고 있는 실정이다.

이에 본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여, 우수한 생체적합성과 조직유착 억제 성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드 (수용액 상에서의 mobility에 의해 조직유착 억제; J. H. Lee, et al., "Tissue anti-adhesion potential of ibuprofen-loaded PLLA-PEG diblock copolymer films," Biomaterials, 26, 671-678(2005))를 함유하는 고분자와 이 고분자에 포함되어 있는 폴리에틸렌옥사이드 사슬과 상호작용 (-O- 작용기와 -OH 작용기 간 수소결합; Illman F, et al., "Volume transition in a gel driven by hydrogen bonding," Nature, 349, 6856-6859(1991))하여 수용액 내에서의 안정성을 부여하는 고분자를 혼합한 새로운 형태의 조직유착 방지겔을 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 재료를 상처 부위에 적용 시, 도포 및 주입이 가능한 겔 상태이므로 체 내 적용 부위에 도입이 용이하고, 체 내에서는 상처 부위에 안정하게 장시간 체류하게 된다. 또한 도입된 폴리에틸렌옥사이드 함유 하이드로겔에 의해 상처와 상처가 원천적으로 분리되어 조직유착을 억제하게 된다. 기존의 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 겔 형태의 고분자 재료만을 사용할 경우 수일 이내에 체 내에서 흡수되어 조직유착을 효율적으로 방지하지 못하였으나, 본 발명에서는 수용액 내에서의 안정성을 부여하는 고분자를 혼합함으로서 체 내에서 보다 장시간 (7일 이상) 안정하게 존재할 수 있게 되어 기존의 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자에 비해 조직유착 방지성능을 훨씬 향상시킬 수가 있다.

따라서, 본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와 이 고분자와의 상호작용에 의해 수용액상에서의 안정성을 부여하는 고분자의 혼합으로, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 새로운 형태의 조직유착 방지겔을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와 이 고분자와의 상호작용에 의해 수용액상에서의 안정성을 부여하는 고분자의 혼합으로, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 새로운 형태의 조직유착 방지겔을 제공하는데 그 목적이 있다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 분자량 1,000 ～ 500,000 g/mol이며, 수용액에 용해되어 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 고분자,

이 고분자와 상호작용하여 수용액상 및 체내에서 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ～ 1,000,000 g/mol인 고분자의 복합적인 혼합체로서, 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포 및 주입이 가능하고 조직유착 방지성능이 매우 우수한 조직유착 방지겔을 그 특징으로 한다.

본 발명에서 사용하는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자는 분자량 1,000 ～ 500,000 g/mol인 것으로서, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴 리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 것이다.

상기 고분자와의 상호작용에 의해, 체 내 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ～ 1,000,000 g/mol인 고분자로서는 폴리비닐알콜, 폴리카르복실릭에시드 류 (폴리아크릴릭에시드, 폴리메타크릴릭에시드 등), 폴리비닐페놀--메틸메타크릴레이트 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 것이다.

그리고, 상기 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 고분자 수용액을 제조하는 방법에서 최종재료 (폴리에틸렌옥사이드를 함유한 고분자, 수용액에서 안정성을 부여하는 고분자)에 대한 폴리에틸렌옥사이드를 함유한 고분자의 혼합비는 1:0.01 ～ 0.5 중량비가 바람직하며, 최종재료에 대한 고분자의 혼합비는 1:0.1 ～ 0.3 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.01 미만이면 점도가 낮아 상처면에 도포되지 못하고 흐르는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.5 이상이 되면 시료의 점도가 높아 상온에서 체 내 도포가 어려운 문제가 있다.

상기 수용액상에서 안정성을 부여하는 고분자를 제조하는 방법에서 최종재료에 대한 고분자의 혼합비는 1: 0.0001 ～ 0.3 중량비가 바람직하며, 최종재료에 대한 고분자의 혼합비는 1: 0.005 ～ 0.1 중량비가 더욱 바람직하다. 만일 그 혼합비가 1:0.0001 미만이면 안정성을 부여하지 못하는 문제가 있고, 혼합비가 1:0.3 이 상이 되면 시료의 점도가 높아 체 내에 균일한 도포가 어려운 문제가 있다.

상기한 본 발명에 따른 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와 이 고분자와의 상호작용에 의해 수용액 내에서의 안정성을 부여하는 고분자를 혼합하여 제조한 조직유착 방지제는 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포가 가능하고 우수한 조직유착방지 성능을 나타내므로 조직유착 방지막으로서 매우 효과적으로 적용될 수 있다.

이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

생체적합성을 가지며 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와의 수소결합을 형성할 수 있는 폴리비닐알콜을 초순수에 대해 2 중량%가 되게 넣어 균일하게 용해된 수용액을 제조한다. 제조된 폴리비닐알콜 수용액을 90 ℃로 가열하고, 여기에 생체적합성과 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic F127)를 초순수에 대해 25 중량%가 되게 넣어 첨가해 줌과 동시에 균일교반기를 이용하여 고루 섞어주어 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌 공중합체(Pluronic F127)/폴리비닐알콜 수용액을 제조하였다

상기 조건에 의해 제조된 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic F127)/폴리비닐알콜은 상온에서 도포 및 주입이 가능한 정도의 점도를 가지는 겔상태로 상처와 상처사이를 분리시켜 조직유착을 원천적으로 억제시키는 역할과 체 내에서 장시간 안정성을 제공함으로써 조직유착 억제에 매우 긍정적인 효과를 나타낼 수 있는 조직유착 방지제이다.

상기 방법에 의해 제조된 재료와 비교예 2에서 제조된 재료(동일한 Pluronic F127 농도)의 수용액상(37 ℃)에서의 안정성을 평가한 결과, 표 1에 나타난 바와 같이 폴리비닐알콜을 함유한 실시예 1의 재료가 비교예 2의 재료에 비해 수용액에서 보다 장시간 안정하게 존재함을 확인할 수가 있었다.

표 1

	조 성	안 정 성¹
실시예 1	F127 25 wt% + 폴리비닐알콜 2 wt%	7 일간 안정²
비교예 2	F127 25 wt%	4 일후 용해

¹10 mL 바이알에 겔 상태의 시료 5 mL를 채운 후, 인산완충용액 5 mL를 첨가하고 37 ℃에서 시료의 체류정도로 안정성 평가

²조직유착은 7일 이내에 모두 형성되므로 7일까지의 안정성 평가

비교예 1

생체적합성을 가지며 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와의 수소결합을 형성 할 수 있는 폴리비닐알콜을 초순수에 대해 2 중량%가 되게 넣어 폴리비닐알콜 수용액을 제조하였다.

비교예 2

생체적합성과 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic F127)를 초순수에 대해 25 중량%로 녹여 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체 수용액을 제조하였다.

상기 방법에 의해 제조된 재료 (실시예 1과 동일한 Pluronic F127 농도)의 수용액상(37 ℃)에서의 안정성을 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 2

실시예 1 및 비교예 1, 2 에서 제조된 시료의 조직유착 방지성능을 평가하기 위해 동물모델 (SD rat)을 이용하였다. 먼저 틸타민/졸라제팜(10 mg/kg)과 2% 염산질라진 (2 mg/kg)을 혼합 후, 쥐의 하복부에 주사하여 마취를 시행하였다. 마취된 쥐의 복부를 절개하고, 복벽(peritoneum)의 표피부분에 1 x 1 cm²의 상처를 수술용 칼을 이용하여 형성시키고, 이 상처와 맞닿아 있는 맹장에 표피가 살짝 벗겨질 정도의 상처를 사포를 이용하여 형성시켰다. 상처와 상처 사이에 어떠한 재료도 넣지 않고 봉합한 대조군과, 실시예 1 및 비교예 1, 2의 재료 1 mL을 상처 부위 2 x 2 cm² 에 도포하여 봉합한 실험군으로 나누어 조직유착정도를 확인하였다. 체 내의 상처는 7일 이내에 치유된다고 알려져 있으므로, 수술 7일 경과 후에 조직유착 정도를 확인하였다. 조직유착 정도에 따라 4단계 (0, 1, 2, 3, 숫자가 클수록 유착이 심함)의 유착평가 시스템(grading system)을 이용하여 그 성적을 합산하고 평균 내었다 (A. A. Luciano, et al., "Evaluation of commonly used adjuvants in the prevention of postoperative adhesions", Am. J. Obstet. Gynecol., 146, 88-92 (1983)).

상기 동물실험에 의한 조직유착 정도를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1이 대조군 및 비교예 1, 2에 비해 조직유착이 현저히 감소함, 즉 조직유착 억제성능이 우수함을 확인할 수가 있었다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자와 이 고분자와의 상호작용에 의해 수용액 내에서의 안정성을 부여하는 고분자를 혼합하여 제조되었으며, 이 재료는 어떠한 복잡한 상처부위에도 손쉽게 도포가능하고, 조직유착 방지성능이 아주 우수하므로 새로운 형태의 조직유착 방지겔로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

분자량 1,000 ～ 500,000 g/mol이며 생체적합성을 가지는 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 중에서 선택된 1종 이상의 고분자;

상기 고분자와의 상호작용에 의해, 체 내 안정성을 부여하는 분자량 10,000 ～ 1,000,000 g/mol인 고분자로서 폴리비닐알콜, 폴리카르복실릭에시드 류 (폴리아크릴릭에시드, 폴리메타크릴릭에시드 등), 폴리비닐페놀-코-메틸메타크릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 고분자;

을 물에 용해시킨 재료로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 도포 용이성과 조직유착 방지성능이 우수한 액상 조직유착 방지제.
제 1항에 있어서, 상기 최종재료에 대한 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 고분자의 혼합비는 1:0.01 ～ 0.5 중량비인 것임을 특징으로 하는 액상 조직유착 방지제.
제 1항에 있어서, 상기 최종재료에 대한 수용액 내에서 안정성을 부여하는 고분자의 혼합비는 1: 0.0001 ～ 0.3 중량비인 것임을 특징으로 하는 액상 조직유착 방지제.