CN106659823B - 热响应性防粘连用组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种热响应性防粘连用组合物及其制备方法，该组合物包括含聚环氧乙烷(PEO)的共聚物、羧基多糖和一价阳离子。

Description

热响应性防粘连用组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种热响应性防粘连用组合物及其用途。
背景技术
外科手术后经常发生的器官和组织粘连只是在受损组织的细胞增殖和再生过程中发生的自然现象之一。然而，器官和组织粘连导致患者的持续不适或功能障碍，并且需要重新手术用于粘连松解，甚至变得危及生命。
这种粘连几乎发生在身体的任何部位，例如肌肉、巩膜、结膜、Tenon囊、肌间膜等，但是已知临床上最严重的问题是由腹部手术后发生的腹膜粘连或肠粘连所导致的反复手术、过度出血，对缝合材料的组织反应、手术中的异物、术后炎症等所引起的。因此，为了解决术后组织粘连问题，在受伤组织和组织之间引入物理屏障是一种可以防止粘连的方法。
为了解决手术后组织粘连问题，已经进行了许多尝试以通过使用各种粘连抑制剂来抑制手术后组织之间的粘连。这些物质为膜形式且使用通过使用作为不可降解聚合物的特氟龙而制备的Preclude(W.L.Gore公司)、通过使作为可降解聚合物的纤维素氧化而制备的Interceed(Johnson&Johnson Medical公司)、通过使透明质酸和羧甲基纤维素交联而制备的Sephafilm(Genzyme公司)和通过使高分子量的聚环氧乙烷和羧甲基纤维素交联而制备的Oxiplex(FzioMed公司)。然而，不可降解聚合物从根本上分离伤口，表现出优异的抗粘连性能，但在手术后作为异物持续存在于身体中，从而在周围组织中引起炎症或成为组织再生的障碍。因此，在一些情况下，需要在一段时间后再次手术以除去不可降解聚合物。生物降解性聚合物的优点在于其在一定时间后从体内降解和消除，因此不作为异物存在。然而，可降解聚合物的抗粘连性能仍然比不可降解聚合物低。此外，膜型抗粘连屏障的使用需要使用缝合线与周围组织缝合，以防止抗粘连屏障在应用部位中移动，并且最大的问题是组织粘连经常发生在缝合部位，并且当应用部位复杂、微观或管状时，难以引入膜型抗粘连屏障。
为了克服这些问题，凝胶型羧甲基纤维素、右旋糖酐70(dextran70)、通过使用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(Pluronic F127)制备的Flowgel(Mediventures公司)、基于聚乳酸的Adcon-L(Gliatech公司)、基于透明质酸的Intergel(Lifecore Biomedical公司)、使用天然聚合物作为原料的AdbA(Amitie公司)、基于喷雾型聚环氧乙烷的Spraygel(Confluent Surgical公司)等已经被开发，其中一些为可商购的。然而，凝胶型粘连抑制剂在伤口愈合之前容易被身体(在水溶液中)降解和吸收，因此它们具有发挥低的防粘连效果的问题。已知由于这个问题导致在使用现有的粘连抑制剂时具有仅约50-70％的防粘连作用(J.M.Becker等,在美国外科医师学会的临床研讨会上提出，新奥尔良，10月22日(1995))。
Balazs等人的美国专利第4,141,973号公开了为了防止粘连使用透明质酸作为主要成分。然而，由于透明质酸在生物体内容易降解，其溶解相对良好，并且其在生物体中的半衰期相对较短，即1至3天，因此其不能保留在体内所需的时间以抑制粘连，并且在作为粘连抑制剂的功能方面受到严重限制。
美国专利第1593394号(产品名：)公开了通过使用三价氯化铁(FeCl3)改善透明质酸聚合物的体内稳定性的方法，但是由于实际上用作交联剂的铁氯化物在临床试验中导致炎症和副作用，FDA已经取消了其注册。
在美国专利第5,939,485号中，Bromberg等人描述了已经开发的对环境刺激(例如pH、温度和离子强度)具有响应性的聚合物网络。他们使用作为在生物体内不可降解的聚合物的乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物和聚氨酯等作为聚合物网络的结构成分，并且使用聚氧化烯聚合物和纤维素聚合物作为响应性聚合物。然而，如果使用上述不可降解聚合物作为结构成分，则它们可能产生异物反应，因为它们在生物体中不可降解，并且具有低的生物相容性。
如上所述，不可降解聚合物在周围组织中引起炎症反应，因此需要在一定时间后再次手术以去除该不可降解聚合物，并且与不可降解聚合物相比，可生物降解聚合物具有相当低的防粘连效果。此外，凝胶型粘连抑制剂在伤口愈合之前容易被身体降解和吸收，并因此它们发挥低的防粘附效果。因此，需要一种热响应性粘连抑制剂来解决不可降解聚合物和可生物降解聚合物的缺点。
泊洛沙姆(Ploxamer)为由BASF公司制造的聚合物，已知为在低温下以溶液状态存在但随着温度升高而凝胶化的热响应性材料(参见美国专利第4,188,373号、美国专利第4,478,822号和美国专利第4,474,751号)。Bromberg的美国专利第5,939,485号描述了这些泊洛沙姆为根据pH、温度和离子强度的刺激能够可逆凝胶化的物质。此外，Steinleitne等人公开了对具有泊洛沙姆作为基本组成的流体凝胶的抗粘连功效的评价[Fertility andsterility 57(2):305(1992)]。
通常已知的泊洛沙姆具有聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丙烷(PPO)-聚环氧乙烷(PEO)的结构。例如，泊洛沙姆407具有约为25℃的凝胶化温度，并且其凝胶化受到如泊洛沙姆等级、浓度、pH、添加剂等因素的影响。此外，泊洛沙姆407的熔点为56℃，并且其比重为1.05。然而，该泊洛沙姆具有其在水溶液中形成聚合物凝胶，但容易溶于水的物理性质。因此，泊洛沙姆的缺点在于其不能在一个地方停留足够的时间以抑制粘连。
韩国专利第0416104B1号和第0565881B1号描述了通过将水溶性藻酸盐与二价阳离子(Ca2+，Br2+等)进行离子交联来提高羧甲基纤维素(用作主要成分)和泊洛沙姆的体内稳定性的方法。然而，当使用该方法时，体内稳定性稍微改善，但是实际上，使用部位的组织粘着性降低，并且使用的溶液从组织流下。由于这个问题，在作为所有外科手术部位中最常见的手术部位(约50％或更多)的腹膜腔/骨盆腔/子宫腔中使用泊洛沙姆存在限制，泊洛沙姆也具有低的防粘连效果。
由于这些问题，迄今为止已经开发或商业化了膜型粘连抑制剂、织物型粘连抑制剂、凝胶型粘连抑制剂等各种粘连抑制剂，并且已经在临床上使用，但是还没有开发出在所有外科手术部位显示成功的防粘连效果的产品。因此，需要开发具有优异的生物相容性、组织粘着性(tissue adhesive)、生物吸收性、体内稳定性等并且可以容易地应用于所有的手术部位的理想的粘连抑制剂。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明制备并完成了温度响应性粘连抑制剂，其为含聚环氧乙烷的嵌段共聚物和一种羧基多糖的混合形式，该嵌段共聚物具有防粘连功效和响应于温度进行可逆的溶胶-凝胶相变，该羧基多糖提供粘着性以防止粘连抑制剂从湿润状态的伤口部位流下并且固定该粘连抑制剂。
本发明中使用的一种嵌段共聚物和一种羧基多糖据报道均具有防粘连功效，但是当使用于人体中复杂部位(弯曲的组织和器官)时，它们在伤口愈合之前从伤口部位流下或被体液快速降解和吸收。然而，在本发明中，通过使用少量作为身体成分之一的一价阳离子，而不使用有毒的化学交联剂或多价阳离子，增加两种聚合物之间的结合能力，以提高粘着性或体内稳定性至2周或更长，并解决由使用化学交联剂或多价阳离子引起的炎症反应或异物反应的问题。
因此，本发明的目的为提供最理想的粘连抑制剂，其用于进行外科手术的任何人体部位，而没有炎症反应和异物反应的问题，该粘合抑制剂通过将能够提供使用方便性、粘着性、体内稳定性和防粘连功效的含聚环氧乙烷的嵌段共聚物与羧基多糖组分与一价阳离子一起混合而制备。
技术方案
一方面提供了一种热响应性防粘连用组合物，其包括含聚环氧乙烷(PEO)的共聚物、羧基多糖和一价阳离子。
如本文所用，术语“粘连”是指这样的现象：在诸如炎症、裂缝、摩擦或手术切口等伤口愈合过程中纤维组织过度产生或血液流出并凝固，从而使应该彼此分离的相邻器官或组织彼此粘在一起。术语“防粘连用”是指用于防止相邻的器官或组织彼此粘在一起的用途。
所述组合物可以包括含聚环氧乙烷的共聚物。所述聚环氧乙烷为亲水的。聚环氧乙烷为由包含-O-CH2-CH2)-的化合物的重复单元构成的聚合物。聚环氧乙烷的分子量可以大于约1,000Da。
所述共聚物可以包括与聚环氧乙烷共聚的另一组分。另一组分可以为选自由聚环氧丙烷(PPO)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧环己酮(poly(dioxanone)，PDO)、聚-L-赖氨酸(PLL)、聚乙二醇(PEG)和羟乙基纤维素(HEC)所构成的组中的一者或多者，例如可以为两种或三种。共聚物可以为嵌段共聚物。此外，共聚物可以为泊洛沙姆，例如由聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丙烷(PPO)-聚环氧乙烷(PEO)组成的泊洛沙姆。
共聚物可以包括含量为10重量％至90重量％的聚环氧乙烷。溶胶-凝胶转变温度可以通过控制聚环氧乙烷的含量比来控制。
组合物可以为热响应性的。因此，组合物可以响应于温度而发生可逆的溶胶-凝胶相变。组合物可以从体外的溶胶状态转变为体内的凝胶状态。因此，组合物可以用作用于防止伤口部位周围的组织粘连的屏障。因为组合物在室温下以溶胶状态存在，所以可以将其注射到伤口部位中，并且在使用后，组合物凝胶化并定位于伤口部位以改善粘连屏障效果。
根据性能，共聚物的分子量可以在1000g/mol至500000g/mol的范围内。
组合物可以包括羧基多糖。当将共聚物使用于伤口部位时，羧基多糖可以提供适当的粘度、粘着性和体内稳定性。羧基多糖可以为组合物提供粘着性，以防止组合物从湿润状态的伤口部位向下流动并将组合物固定至伤口部位。因此，组合物在手术时被固定至使用组合物的部位，在伤口愈合期间用作物理屏障，并且还保护伤口，因此显示防粘连效果。
羧基多糖可以为选自透明质酸(HA)、藻酸、羧甲基纤维素(CMC)、硫酸角质素、壳聚糖、胶原、葡聚糖、明胶、弹性蛋白和纤维蛋白所构成的组中的一者或多者。
此外，羧基多糖可以选自分子量为100kg/mol至5000kg/mol的材料。羧基多糖的分子量可以为100kg/mol至5000kg/mol、500kg/mol至4000kg/mol、1000kg/mol至3000kg/mol或1500kg/mol至2500kg/mol。
组合物可以包括一价阳离子。一价阳离子可以诱导在含聚环氧乙烷的共聚物内部的氢键、在羧基多糖内部的氢键和在共聚物与羧基多糖之间的氢键。组合物可以由于氢键形成网络结构，并且由共聚物形成的胶束被包装，并因此，胶束之间的距离可以缩短。因此可以增加共聚物内的聚环氧乙烷链之间的氢键。
因此，一价阳离子增加组合物中含聚环氧乙烷的共聚物和羧基多糖之间的结合，以提供具有粘度和粘着性的防粘连用组合物。此外，增加共聚物内部的氢键和羧基多糖内部的氢键，以提高组合物的稳定性，从而延长凝胶的停留时间。
一价阳离子可以为选自由Li+、Rb+、Fr+、Na+、NO2 +、NH4 +、H3O+和K+所构成的组中的一者或多者。
在包括含聚环氧乙烷的共聚物、羧基多糖和含一价阳离子的溶液的组合物中，基于1重量％的最终组合物，共聚物的含量可以为0.1重量％至0.4重量％。如果基于1重量％的最终组合物共聚物的含量小于0.1重量％，则不会发生溶胶-凝胶转变，并且如果基于1重量％的最终组合物共聚物的含量大于0.4重量％，则可能在室温下发生凝胶化。
当在室温下发生凝胶化时，可能出现内容物不能均匀地涂覆在使用部位从而使防粘连功效降低的问题。
此外，根据性能，基于1重量％的最终组合物，羧基多糖的含量可以适当地选自0.001重量％至0.03重量％的范围内。
如果基于1重量％的最终组合物羧基多糖的含量小于0.001重量％，则粘度和粘着性降低，并且结合力降低，因此不能提供体内稳定性，如果基于1重量％的最终组合物羧基多糖的含量大于0.03重量％，则由于过高的粘度而难以制备最终组合物，并且难以将组合物均匀地涂覆至伤口部位。
根据性能，基于1重量％的最终组合物，含一价阳离子的溶液的含量可以适当地选自0.001重量％至0.02重量％。如果基于1重量％的最终组合物一价阳离子的含量为0.001重量％以下，则形成弱氢键，从而降低最终组合物的稳定性，因此，组合物可能在伤口愈合之前被降解和吸收。如果基于1重量％的最终组合物一价阳离子的含量大于0.02重量％，则形成太强的氢键，因此，一部分组合物可能沉淀或悬浮。
本发明的另一方面提供一种用于制备所述防粘连用组合物的方法，该方法包括提供含聚环氧乙烷(PEO)的共聚物、羧基多糖和阳离子的步骤。组合物可以以液体或薄膜粉末的形式使用。
在该方法中，含聚环氧乙烷的共聚物和羧基多糖与上述相同。
在该方法中，阳离子可以为一价阳离子。一价阳离子可以为选自由Li+、Rb+、Fr+、Na+、NO2 +、NH4 +、H3O+和K+所构成的组中的一者或多者。
此外，在提供阳离子的步骤中，提供含一定重量比的阳离子的溶液，并且基于1重量份的最终组合物，溶液的含量可以为0.001重量份至0.02重量份，例如0.002重量份至0.02重量份、0.003重量份至0.02重量份、0.004重量份至0.02重量份、0.004重量份至0.02重量份、0.005重量份至0.02重量份、0.006重量份至0.02重量份、0.007重量份至0.02重量份、0.008重量份至0.02重量份、0.009重量份至0.02重量份、0.010重量份至0.02、0.011重量份至0.02重量份、0.012重量份至0.02重量份、0.013重量份至0.02重量份，0.014重量份至0.02重量份，或0.015重量份至0.02重量份。此外，基于组合物，提供了特定重量比的共聚物或羧基多糖。基于1重量份的最终组合物，共聚物的含量可以为0.1重量份至0.4重量份。此外，基于1重量份的最终组合物，羧基多糖的含量可以为0.001重量份至0.04重量份。
有益效果
根据本发明的一个方面的热响应性防粘连用组合物，该组合物可以具有可逆的溶胶-凝胶相变的热响应特性，并且易于引入到进行外科手术的任何部位。此外，一种或多种羧基多糖用于增加组合物的粘度和组织粘着性，以防止组合物在使用部位从伤口表面流下，并将组合物坚固地固定至使用部位。此外，使用一价阳离子在组合物中诱导氢键以使组合物形成网络结构，因此，低分子量共聚物胶束被包装以缩短胶束之间的距离。因此可以增加聚环氧乙烷链之间的氢键，以提高体内稳定性。此外，该组合物不包括化学交联剂，从而解决了炎症反应的问题，进而确保了组合物的体内安全性。
根据本发明的另一方面的热响应性防粘连用组合物的制造方法，可以制备具有稳定性、粘度、组织粘着性和安全性的热响应性防粘连用组合物。
附图说明
图1表示使用根据4级组织粘连严重性(0、1、2或3的数字越大，粘连越严重)的粘连评价系统评价组织粘连的结果。
具体实施方式
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明性目的，并且本发明的范围不旨在受这些实施例的限制。
实施例1-5：热响应性防粘连用组合物的制备
使用如下表1中所述的组分和含量作为原料制备热响应性组合物。具体而言，将氯化钠(NaCl)和透明质酸(HA)依次溶解在超纯水中，并用均化器搅拌。然后，以预定的比例和含量向其中加入泊洛沙姆(泊洛沙姆188/泊洛沙姆407，P188/407，重量比为4/6)，并使用均化器在20℃或更低温度下溶解，以制备包括泊洛沙姆、透明质酸和氯化钠的热响应性组合物溶液。
[表1]
比较例1-5：热响应性防粘连用组合物的制备
以与实施例1-5相同的方式制备热响应性组合物，除了各组分以如下表2所示的量使用。
[表2]
比较例6-10：使用多价离子的热响应性防粘连用组合物的制备
以与实施例1-5相同的方式制备热响应性组合物，除了各组分以如下表3所示的量使用。
[表3]
实施例6-9：热响应性防粘连用组合物的制备
以与实施例1-5相同的方式制备热敏组合物，除了各组分以如下表4所示的量使用。
[表4]
实验例1：观察热响应性防粘连用组合物是否生成沉淀
观察在实施例1-5和比较例1-5中制备的热响应性防粘连用组合物是否生成沉淀，结果示于表6。
如表3所示，在实施例3至5的组合物，即包含1重量％、0.5重量％和0.25重量％的NaCl、透明质酸和泊洛沙姆的组合物中没有观察到沉淀。相反地，在实施例1和2的组合物，即包含2重量％和1.5重量％的NaCl、透明质酸和泊洛沙姆的组合物中观察到沉淀。这些结果表明，当包含透明质酸、泊洛沙姆和NaCl的组合物中NaCl的混合比例大于1.5重量％时，形成透明质酸和泊洛沙姆之间的强氢键和透明质酸和泊洛沙姆内部的强氢键，导致一些组合物的沉淀。
[表6]
存在或不存在沉淀 存在或不存在沉淀
实施例1 存在 比较例1 不存在
实施例2 存在 比较例2 不存在
实施例3 不存在 比较例3 不存在
实施例4 不存在 比较例4 不存在
实施例5 不存在 比较例5 不存在
实验例2：凝胶停留时间的测量
将在实施例1-5和比较例1-5中制备的各组合物放入1ml小瓶中，并向其中加入1ml磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。然后，在将小瓶储存在37℃的培养箱中的同时将凝胶的表面层上的磷酸盐缓冲溶液在预定时间每天除去一次，观察残余体积以测量凝胶停留时间。结果示于表7中。
如表7所示，实施例3至5的凝胶停留时间为14天和10天，其比比较例的长。
实施例1和实施例2由于生成沉淀而从观察对象中排除。在实施例3至5的情况下，含一价阳离子的溶液的重量％分别为1w/w％、0.5w/w％和0.25w/w％。此外，在不含NaCl的比较例1的情况下，凝胶停留时间为8天，比实施例3至5的短。因此，发现含0.1重量％至小于1.5重量％的阳离子的溶液可以改善组合物的凝胶停留时间。
这些结果表明，具有一定含量的一价阳离子的含聚环氧乙烷的共聚物/羧基多糖组合物增加了共聚物内部的氢键、羧基多糖内的氢键和共聚物与羧基多糖之间的氢键，从而提高了组合物的稳定性。
此外，参照比较例3和实施例3至5，证实了透明质酸等羟基多糖的存在进一步增加了组合物的凝胶停留时间。
[表7]
凝胶停留时间(天) 凝胶停留时间(天)
实施例1 - 比较例1 8
实施例2 - 比较例2 2
实施例3 14 比较例3 6
实施例4 14 比较例4 1
实施例5 10 比较例5 5
实验例3：确认使用多价阳离子的热响应性防粘连用组合物是否生成沉淀和凝胶停留时间
检查在比较例6-10中制备的含多价阳离子的组合物是否生成沉淀和凝胶停留时间，结果示于表8中。
如表8所示，观察到在比较例6至10的组合物，即包含1重量％、0.5重量％、0.1重量％或0.05重量％的CaCl2、透明质酸和泊洛沙姆的组合物中生成沉淀。相反地，在比较例10的组合物，即包含0.01重量％的CaCl2、透明质酸和泊洛沙姆的组合物中没有生成沉淀。根据如实验例2中的测量凝胶停留时间的方法观察不生成沉淀的比较例10的组合物的结果为，比较例6-10的组合物显示有与实施例6中不含一价阳离子的组合物类似的凝胶停留时间。这些结果表明使用二价阳离子CaCl2未改善凝胶停留时间。证实本发明的一价阳离子有效地提高含聚环氧乙烷的共聚物与羧基多糖聚合物之间的结合能力，从而提高凝胶稳定性。
[表8]
存在或不存在沉淀 凝胶停留时间
比较例6 存在 -
比较例7 存在 -
比较例8 存在 -
比较例9 存在 -
比较例10 不存在 8
实验例4：溶胶-凝胶相变温度的测量
测量实施例4和6-9中制备的组合物的溶胶-凝胶转变温度。将各组合物放入小瓶中，将小瓶在约4℃的冰箱中储存30min，然后将处于溶胶状态的各样品加入到50ml小瓶中。将小瓶放入循环水浴中，将当水浴的温度缓慢升高时组合物的粘度快速变化的温度，即组合物的流动性消失的温度确定为溶胶-凝胶相变温度(LCST)。以相同的方式测量实施例4和6-9中制备的各组合物，结果示于表9。
如表9所示，证实实施例6的组合物，即基于1重量％的最终组合物，包含0.09重量％以下的作为含聚环氧乙烷的共聚物的泊洛沙姆的组合物没有显示溶胶-凝胶相变。还证实实施例8的组合物，即基于1重量％的最终组合物，包含0.4重量％以上的作为含聚环氧乙烷的共聚物的泊洛沙姆的组合物在低于室温的温度下显示出溶胶-凝胶相变。基于表9的结果，可以看出，根据为具有热响应性的作为含聚环氧乙烷的共聚物的泊洛沙姆的含量，在特定温度下发生溶胶-凝胶相变。
[表9]
溶胶-凝胶相变温度(℃)
实施例6 -
实施例7 60
实施例4 31
实施例8 10
实施例9 -
实验例5：动物中防粘连功效的试验
使用给药实施例3与比较例1-3和5的每种组合物的实验组和在伤口部位之间没有加入材料而进行缝合的对照组进行动物试验(盲肠/腹壁擦伤大鼠模型)以评价防组织粘连功效。
在动物试验中，使用每组5只SD大鼠(雌性)。首先，将氯胺酮(60-100mg/kg)和赛拉嗪(5-10mg/kg)混合，然后腹腔给药该混合物以麻醉大鼠。将麻醉的大鼠的腹部剃毛并用聚维酮消毒，进行4-5cm长的中线剖腹术。取出盲肠，并使用骨钻在盲肠浆膜表面形成1cm×1cm的伤口，直到浆膜表面出血，并且使用15T刀片在相对的腹膜上形成相同大小的伤口，使得表皮剥离。两个伤口部位相接，并且在对照组中未进行任何处理，并然后连续地缝合腹膜和皮肤层。在实验组中，分别将1ml制备的防粘连用组合物(实施例3，比较例1-3，5)均匀地涂布在盲肠和腹壁的伤口表面，然后依次缝合腹膜和皮肤层。
在手术10天后，检查组织粘连程度。使用根据4级的组织粘连严重性(0、1、2、3的数字越大，粘连越严重)的粘连评价系统评价组织粘连的结果示于图1中。如图1所示，与比较例1-3和5相比，实施例3证实了显著优异的防粘连功效。此外，如实验例2的凝胶停留时间的结果所示，还证实了随着凝胶停留时间的增加，防粘连效果更优异。因此，证实包含作为含聚环氧乙烷的共聚物的泊洛沙姆和作为一种羧基多糖的透明质酸以及作为一价阳离子的氯化钠的组合物显示10天以上的凝胶停留时间，并且在动物试验中也具有优异的防粘连功效。

Claims (10)

1.一种用于防止相邻的器官或组织彼此粘在一起的防粘连用组合物，包括含聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)的共聚物、羧基多糖和一价阳离子，其中所述组合物从体外的溶胶状态转变为体内的凝胶状态并且不包含多价阳离子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述一价阳离子为选自由Li+、Rb+、Fr+、Na+、NO2 +、NH4 +、H3O+和K+所构成的组中的一者或多者。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述共聚物包括10重量％至90重量％的聚环氧乙烷。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述共聚物包括与所述聚环氧乙烷共聚的另一组分，所述另一组分为选自由聚环氧丙烷(PPO)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚二氧环己酮(PDO)所构成的组中的一者或多者。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述羧基多糖为选自由透明质酸、藻酸、羧甲基纤维素、硫酸角质素、胶原、葡聚糖、明胶、弹性蛋白和纤维蛋白所构成的组中的一者或多者。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与所述共聚物的重量比为1：0.1至1：0.4。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与所述羧基多糖的重量比为1：0.001至1：0.03。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与所述一价阳离子的重量比为1：0.001至1：0.02。
9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的防粘连用组合物的方法，包括提供含聚环氧乙烷(polyethylene oxide，PEO)的共聚物、羧基多糖和一价阳离子的步骤。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述防粘连用组合物在室温下以溶胶状态存在。
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