KR101871930B1 - 히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법 - Google Patents

히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 아크릴아미드-히알루론산 유도체를 이용하여 히알루론산의 체내 지속시간을 향상시키므로 수술 후 유착방지 및 수술 부위의 상처 치유 효과가 향상된 장점이 있으며 온도감응성 고분자인 플루로닉(pluronic)-F127를 사용하므로 상온에서 용액 상으로 존재하여 주사기를 이용하여 손쉽게 상처부위에 주입할 수 있는 장점이 있으며 수술 상처부위에 주입된 후 10분 만에 겔(gel) 상태로 변화하여 수술 후 상처부위의 조직 및 장기에 안정적으로 머무르며 신속하게 물리적 장벽을 형성하므로 수술 후 유착을 방지하는 탁월한 효과가 있다.
따라서 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 인체에 무해한 히알루론산 유도체 및 온도감응성 고분자를 사용할 뿐만 아니라 종래의 유착방지용 하이드로겔인 메디커튼 및 가딕스-SG에 비하여 우수한 유착방지효과를 보이므로 임상에 즉시 적용되어 종래의 유착방지제를 대체할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법{Thermo-sensitive Anti-adhesion Hydrogel Using Hyaluronic Acid Derivative And Manufacturing Method Thereof}
본 발명은 히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상세하게는 상처치유효과가 있으나 생체 내 분해 및 흡수가 빠르고 점성이 높아 유착방지 효과가 미미한 히알루론산을 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체 로 대체하고 온도감응성 고분자인 플루로닉-F127과 혼합하여 제조함으로써, 수술시 주사기를 이용하여 수술 상처 내에 주입이 가능하고; 생체내에서 신속히 겔상으로 변화하여 수술 상처 국소부위의 조직 및 장기에 유착방지를 위한 물리적 장벽을 형성하며; 히알루론산의 지속적인 상처치유효과를 통하여; 수술 후 유착을 효과적으로 방지하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔에 관한 것이다.
수술 후 유착(post-surgical tissue)은 복부 또는 골반 수술 후 90%의 환자에게서 나타나는 의료분야의 주요 걱정거리 중 하나이다. 특히 골반 부위의 상처는 즉각적인 섬유소(fibrin) 침착이 관찰되며 불균형적인 섬유소침착 및 섬유소용해(fibrinolysis)가 진행되어 과도한 섬유소의 축적이 유도되므로 조직의 유착이 쉽게 발생한다. 현실적으로 고도의 수술기술을 사용한다면 수술 후 유착의 형성을 최소화할 수 있으나 이를 방지하는 것은 불가능하다.
최근 동물모델을 이용한 연구에 의하면, 비스테로이드 항염제(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 성장 인자 저해제(growth factor inhibitor), 항히스타민제(antihistamine) 및 비타민 E와 같은 약리학적 제제들이 수술 후 유착을 방지할 수 있다는 결과가 보고되었다. 그러나 상기 약리학적 제제들은 사람을 대상으로 한 임상시험에서 효과가 없는 것으로 확인되었다.
최근의 다른 연구결과에 의하면, 유동상의 약리학적 제제인 이코덱스트린(icodextrin)용액의 유착방지효과가 확인되었다. 이는 용액상 제제를 이용한 새로운 개념의 유착방지제(anti-adhesive agent)로서 주목을 받고 있다. 그러나 상기 용액상 제제는 액체의 유동성으로 인하여 주입 후 상처부위에 머무르지 않고 쉽게 흘러내릴 뿐만 아니라 주위의 조직으로 빠르게 흡수되고 분해되므로 유착방지효과가 미미한 단점이 있다.
최근의 또 다른 연구결과에 의하면, 비약리학적 제제 또한 새로운 유착방지제로서 상당한 중요성을 인정받고 있다. 상기 비약학적 유착방지제(non-pharmacological anti-adhesive agent)는 다양한 생체적합성 고분자들 또는 생분해성 고분자들 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스(carboxy methyl cellulose), 덱스트란(dextran), 알긴산나트륨(sodium alginate), 산화재생셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose), 젤라틴(gelatin), 폴리에틸렌글리콜(poly ethylene glycol), 폴리유산(poly-lactic acid), 폴리글리콜릭산(poly(glycolic acid)) 또는 폴리락틱코클리콜릭산(poly(lactic coglycolic acid))을 사용한다. 그러나 상기 고분자를 이용한 비약학적 유착방지제 또한 액체상태로 주입되기 때문에 상기 용액상의 유착방지제와 같이 국소상처부위에 머무르지 않고 주위의 조직으로 흘러내리는 단점이 있다.
따라서 수술 상처부위에 투입되어 국소상처부위에 성공적으로 머무를 수 있으며; 주위의 다른 조직에 쉽게 흡수되지 않으며; 빠르게 분해되지 않는; 유착방지제가 개발된다면, 수술 후 유착을 방지할 수 있을 뿐 아니라 수술과정을 단순화 할 수 있으며 수술비용 및 환자의 불편감을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
본 명세서에서 언급된 특허문헌 및 참고문헌은 각각의 문헌이 참조에 의해 개별적이고 명확하게 특정된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 삽입된다.
한국등록특허 제1262321호
본 발명은 상기 유착방지제의 문제점을 해결하기 위하여 상처 치유 효과가 있으나 생체 내 분해 및 흡수가 빠르고 점성이 높아 유착방지 효과가 미미한 히알루론산을 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체로 대체하고 온도감응성 고분자인 플루로닉-F127과 혼합함으로써 수술시 주사기를 이용한 상처 내 주입이 가능하고 생체 내에서 겔상(gel-phase)으로 변화하여 조직유착을 효과적으로 방지할 수 있는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 온도감응성 고분자 및 증류수를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 온도감응성 고분자 및 증류수를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 기술적 특징은 이하의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 구체적으로 제시된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 온도감응성 고분자 및 증류수를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온(25℃)에서는 졸(sol) 상태로 존재하며 체내(37℃)에서는 겔(gel) 상태로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온에서 점성이 12cP(centi Poise) 이하이므로 주사기를 이용하여 수술 상처 부위에 주입이 가능하며 생체 주입 후 10분 만에 겔 상태로 변화하여 조직 및 장기 사이에 물리적 장벽을 형성하므로 수술 후 발생하는 유착의 형성을 방지하거나 얇은 필름상의 유착만을 형성시킨다.
본 발명은 히알루론산 유도체를 이용한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 빠른 생체내 분해 및 흡수 특성을 가지고 있어 수술 후 유착방지 및 수술 부위의 상처 치유 효과가 미미한 히알루론산을 아크릴아미드-히알루론산 유도체로 대체하여 히알루론산의 체내 지속시간을 향상시키므로 수술 후 유착방지 및 수술 부위의 상처 치유 효과가 향상된 장점이 있다.
또한, 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 온도감응성 고분자인 플루로닉(pluronic)-F127를 사용하므로 상온에서 용액상으로 존재하여 주사기를 이용하여 손쉽게 상처부위에 주입할 수 있는 장점이 있으며 수술 상처부위에 주입된 후 10분 만에 겔(gel) 상태로 변화하여 수술 후 상처부위의 조직 및 장기에 안정적으로 머무르며 신속하게 물리적 장벽을 형성하므로 수술 후 유착을 방지하는 탁월한 효과가 있다.
본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 인체에 무해한 히알루론산 유도체 및 온도감응성 고분자를 사용할 뿐 아니라 종래의 유착방지용 하이드로겔인 메디커튼 및 가딕스-SG에 비하여 우수한 유착방지효과를 보이므로 임상에 즉시 적용되어 종래의 유착방지제를 대체할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1는 AHA/PF 0.25 하이드로겔과 AHA/PF 0.5 하이드로겔의 졸-겔 변환을 보여준다. 상기 AHA/PF 0.25 하이드로겔과 AHA/PF 0.5 하이드로겔은 상온에서 보관한 경우 졸상태로 존재하여 자유롭게 흘러내리는 모습을 보여주며 37℃에서 10분 이상 보관한 경우 겔의 형태로 변환되어 더 이상 흘러내리지 않는 모습을 보여준다.
도 2은 AHA/PF 0.25, AHA/PF 0.5 하이드로겔의 유동학적 특성을 보여준다.
도 3는 MDCK 신장 상피 세포주에 대한 AHA의 세포독성 실험결과를 보여준다.
도 4는 수술 21일이 경과한 SD쥐에 대한 AHA/PF 하이드로겔의 유착방지 특성을 보여준다.
도 5은 수술 21일이 경과한 SD쥐에 대한 각 하이드로겔의 유착형성정도를 정량화한 블라워 스코어를 보여준다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 온도감응성 고분자 및 증류수를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제공한다.
상기 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체는 아크릴로일 클로라이드와 히알루론산의 반응에 의해 아크릴아미드로 변형된(modified) 히알루론산의 유도체를 의미한다. 상기 히알루론산은 빠른 생체분해특성(biodegradable property)과 높은 점성으로 인하여 주입형 하이드로겔(hydrogel)로 사용하는데 한계가 있다. 이에 반하여 상기 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체는 히알루론산에 비하여 생체분해 및 흡수가 느려 체내 존재하는 시간이 향상되는 장점이 있으며 증류수와 유사한 수준의 매우 낮은 점성을 가지므로 주사기 등을 이용한 주입형 하이드로겔로 적용이 가능한 장점이 있다.
상기 온도감응성 고분자(thermo sensitive polymer)는 온도에 따라 물리적 특성이 변화하는 고분자를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 온도감응성 고분자는 상온(25℃)에서는 액체상(졸 상, sol phase)을 가지며 체내온도(37℃)에서는 겔 상(gel phase)를 가진다. 상기 온도감응성 고분자는 플루로닉(pluronic), 폴리나이팜(PNIPAAm), 선형 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리락트산/글리콜산공중합체(PLGA)-폴리에틸렌글리콜(PEG), 선형 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리락트산(PLA)-폴리에틸렌글리콜(PEG), 별형 폴리락트산(PLA)-폴리에틸렌글리콜(PEG), 및 별형 폴리-ε-카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG)이 있으며 히알루론산 유도체와 혼합하여 낮은 임계 용액 온도(lower critical solution temperature; LCST)를 25℃ 이상 37℃ 이하로 유지하는 기능을 수행한다. 상기 온도감응성 고분자는 히알루론산 유도체와 혼합하여 혼합물의 LCST를 25℃ 이상 37℃ 이하로 유지하거나 혼합물의 점성(viscosity)을 12cP(centi Poise) 미만으로 유지할 수 있는 온도감응성 고분자라면 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 LCST는 상 분리(phase separation)에서 온도를 내리면 서로 섞여 하나의 상(phase)이 되는 온도를 의미한다. 상기 LCST가 25℃ 이상 37℃ 이하인 고분자는 상온에서 졸 상을 유지하며 체내에서는 겔 상을 유지하는 것을 의미한다. 상기 점성은 유체의 흐름에 대한 저항을 의미하며 상기 점성이 12cP(centi Poise) 미만이면 주사기를 이용하여 용이하게 주입할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면 본 발명의 온도감응성 고분자는 플루로닉이며 보다 바람직하게는 플루로닉-F127이다. 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔에 있어서 온도의 변화에 따라 물리적 특성이 가역적으로 변화하는 온도감응성 고분자는 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 유착방지효과를 결정하는 중요한 구성요소 중 하나이다. 종래의 졸 상의 유착방지제는 수술 상처 부위에 주입되면 상처부위에 머무르지 않고 중력에 의해 흘러내리는 특성이 있었다. 상기 특성은 졸 상의 유착방지제가 상처부위에 머무는 시간을 제한하므로 상기 졸 상의 유착방지제에 포함되어 있는 약리학적 물질의 상처 치유 효과 및 이에 따른 유착방지효과를 저하시키는 효과가 있다. 상기 온도 감응성 고분자의 물리적 특성이 변화는 온도는 낮은 임계 용액 온도(lower critical solution temperature; LCST)로 정의되며 상기 LCST는 온도변환 유동학 실험(temperature sweep rheology experiment)에 의해 결정된다. 상기 온도 감응성 고분자를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔에 있어서 LCST가 높으면 상온에서 졸 상으로 존재하는 확률이 높으므로 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 수술 상처부위로 주입시 다루기 쉬운 장점이 있다. 이에 반하여 상기 LCST가 낮으면 쉽게 졸 상에서 겔 상으로 변화하는 장점이 있다. 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 수술 시 상처부위에 주입되므로 상온에서는 졸 상을 유지해야 하며 상처부위에 주입된 후 빠른 시간에 겔 상으로 변화하는 것이 바람직하다. 따라서 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온인 25℃보다 높아야 하며 체온인 37℃보다 낮아야 한다. 또한, 상기 온도감응성 고분자의 상(phase)변화는 가역적인 변화이므로 LCST가 상온과 유사한 것보다는 오히려 상온과 차이가 나는 것이 졸 상의 유착방지제를 더 포함하므로 주입에 유리하다. 그러나 상기 LCST는 체온인 37℃에 가까운 것도 바람직하지는 않다. 왜냐하면, 상기 LCST가 체온인 37℃에 가깝다면 체내에서 온도감응성 유착방지용 하이드로겔이 겔상태로 변화하여 물리막(유착방지막)을 형성하기 어렵기 때문이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 LCST는 30℃ 내지 34℃이다. 바람직하게는 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 LCST는 31℃ 내지 33℃이다. 보다 바람직하게는 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 LCST는 31.5℃ 내지 32.5℃이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 0.2 내지 1중량%의 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 15 내지 25중량%의 온도감응성 고분자 및 74 내지 84중량%의 증류수를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체가 포함된 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 주위온도가 33℃를 초과하면 겔(gel) 상태로 변화하며; 주위온도가 30℃ 미만이면 졸(sol)상태로 변화하며; 주위온도가 30 내지 33℃이면 겔 상태와 졸 상태가 공존한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체가 포함된 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온(25℃)에서 점성이 12cP(centi Poise) 이하이다.
본 발명의 유착(adhesion, 癒着)은 서로 떨어져 있는 피부나 막 등이 염증이 생겨서 서로 들러붙는 것을 의미한다. 특히 골반 장기 유착은 골반 안에서 자궁, 난소, 난관, 창자, 복막과 같은 서로 다른 조직이나 장기가 섬유 조직으로 연결되어서 붙어 있는 상태를 의미하며 개복수술시 흔하게 나타나는 증상이다. 상기 유착은 블라워의 4점 스코어링 시스템(blauer's 4 point scoring system)에 의해 분류될 수 있다. 상기 유착의 분류는 유착 없음(스코어 0), 얇은 필름상의 유착(스코어 1), 뚜렷하며 국소적인 유착들(스코어 3), 밀집되어 있으며 다수의 내장유착들(스코어 3) 및 복벽을 통과하여 확장되어 있는 밀집된 유착들(스코어 4)일 수 있다. 상기 스코어 0 및 스코어 1의 유착정도는 미미한 유착으로 판단할 수 있으며 스코어 3 이상이면 단단한 유착으로 판단할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 수술 상처부위에 주입되어 유착형성을 방지(스코어 0)하거나 얇은 필름상의 유착(스코어 1)만을 형성시킨다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 다음의 단계를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
단계(a): 40-100μM의 히알루론산나트륨을 포함하며 pH 8-10 인 히알루론산 용액을 제조하는 단계;
단계(b): 상기 히알루론산 용액에 아크릴로일 클로라이드 용액을 드롭방식으로 첨가하여 아크릴로일 클로라이드의 농도가 80-200μM이며 pH 8-10 인 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 제조하는 단계;
단계(c): 상기 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 0℃에서 반응시켜 아크릴아미드-히알루론산 유도체를 제조하는 단계;
단계(d): 상기 반응이 끝난 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 여과한 후 증류수에서 투석하고 동결건조하여 아크릴아미드-히알루론산 유도체 분말을 수득하는 단계; 및
단계(e): 상기 아크릴아미드-히알루론산 유도체 분말 0.2 내지 1중량%, 온도감응성 고분자 15 내지 25중량% 및 증류수 74 내지 84중량%를 상온에서 혼합하여 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제조하는 단계.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 단계 (c)의 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액은 히알루론산나트륨과 아크릴로일 클로라이드의 몰비가 1:2로 제조한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 단계(e)의 아크릴아미드-히알루론산 유도체 분말이 0.2중량% 미만이면 히알루론산의 상처치유효과가 미미하며 1중량%를 초과하면 사용량에 비해 상처치유효과의 향상이 미미하여 경제적인 효과가 없다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상기 단계(e)의 온도감응성 고분자는 플루로닉-F127이며 15중량%미만으로 사용하면 온도감응성이 미미하며 25중량%를 초과하여 사용하면 LCST가 25℃에 가깝거나 그 이하일 수 있다.
실시예
1.실험방법
1) AHA의 제조
아크릴아미드 변형 히알루론산 유도체(acrylamide modified haluronic acid derivative, AHA)들은 다음과 같이 제조하였다. 먼저 히알루론산나트륨(Sodium hyaluronate, MW: 800 kDa) 0.5g을 4℃ 증류수 100㎖에 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하였다. 상기 히알루론산 용액에 2M 수산화나트륨(NaOH)을 첨가하여 pH 9로 조절하고 30분 동안 상온에서 혼합하였다. 상기 혼합된 히알루론산 용액에 12mM의 아크릴로일 클로라이드(acryloyl chloride) 1㎖을 드롭방식(drop wise)으로 첨가하고 2M 수산화나트륨을 이용하여 pH 9로 조절하였다. 상기 반응들은 0℃에서 수행하였다. 상기 반응액에 대하여 살균 여과를 수행하고 상온에서 증류수를 이용하여 투석한 후 -70℃에서 3일간 동결건조하여 파우더 상태의 AHA를 제조하고 4℃에 보관하였다.
2) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔(AHA/PF)의 제조
온도감응성 유착방지용 하이드로겔인 아크릴아미드 변형 히알루론산 유도체/플루로닉-F127(acrylamide modified hyaluronic acid derivative/pluronic-F127, AHA/PF)을 제조하였다. AHA/PF는 AHA의 함량을 기준으로 구분하였으며 제조를 위한 조성비(중량비)는 표 1과 같다.
시료명 AHA의 함량(중량%) PF의 함량(중량%) 증류수의 함량(중량%)
AHA/PF0.25 AHA 0.25중량% PF 20중량% 증류수 79.75중량%
AHA/PF0.5 AHA 0.5중량% PF 20중량% 증류수 79.5중량%
4) AHA/BF의 온도감응특성 평가
온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 다양한 온도에 노출시켜 온도감음특성을 평가하였다. 3㎖의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 용기에 담아 37℃에서 다양한 시간 동안 위치시킨 후 상온으로 옮겨 10분 동안 두었다. 그 후 온도감응성 유착방지용 하이드로겔이 담긴 용기를 뒤집어 졸-겔(sol-gel) 변형 정도를 확인하였다.
5) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 점도특성 평가
온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 점성특성은 Brook Field DV-II + Pro 점도계를 이용하여 측정하였다. 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 상온에 위치시킨 후 스핀들(spindle)을 담가 회전시켰다. 스핀들의 회전속도는 100rpm으로 설정하였으며 점성과 토크(torque)는 상온환경에서 10분간 회전하여 기록하였다.
6) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 겔화온도 평가
온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 졸-겔(sol-gel) 변형온도는 온도변화실험을 통하여 평가하였다. 상기 온도변화실험은 온도 옵티마이저가 구비된 TA Instruments AR 1500ex (USA)를 이용하였다. 1mm의 간격을 가진 20mm 평행판구조(parallel plate geometry)를 이용하여 온도변화에 따른 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 탄성률(elastic modulus, G′) 및 점성률(viscous modulus G″)을 측정하였다. 상기 측정은 지속적인 75Pa의 진동 스트레스(oscillatory stress) 및 1Hz의 진동수(frequency) 조건에서 수행하였다.
7) AHA의 유해성 평가
본 발명의 AHA에 대한 in vitro 세포독성을 평가하였다. 이를 위하여 MDCK 세포주의 KB세포(한국세포주은행)를 10% 소태아 혈청 및 100U/㎖ 페니실린 첨가된 RPMI 1640 배지에서 5% CO2 및 37℃ 분위기하에서 배양하였다. 다양한 농도의 AHA를 상기 세포배양액에 첨가한 후 MTT 에세이를 수행하였다.
8) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 유착방지특성의 확인
4주령의 암컷 SD쥐들을 무작위로 8개의 그룹(n=6)으로 나눈 후 나무가 없는 금속케이지에서 정기적으로 물과 먹이를 공급하여 사육하였다. 상기 SD쥐에 87㎎/㎏ 케타민(ketamine)과 13㎎/㎏ 자일라진을 복강 내 주입하여 마취시켰다. 마취된 SD쥐의 복부의 털을 제거한 후 알코올로 소독하였다.
SD쥐의 복벽(abdominal wall)을 3-4㎝의 길이로 절개하고 회맹판(ileocecal junction)부근에 0.5㎝ x 0.5㎝ 크기의 작은 중간선절개(midline incision)를 실시하였다. 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 1㎝ x 1㎝의 넓이로 상처부위에 처리한 후 장기들을 다시 복막 안으로 위치시켰다.
양성 대조군의 SD쥐에게는 HA와 히드록실에틸 전분(hydroxyethylstarch)성분을 주성분으로 포함하는 메디커튼(Medicurtainⓡ) 또는 폴록사머(poloxamer)와 알긴산나트륨(sodium alginate)을 주성분으로 포함하는 가딕스-SG(Guardix-SGⓡ)주입하였으며 음성 대조군의 SD쥐에게는 염류용액만을 주입하였다. 복부절개를 봉합한 후 적절한 음식과 물을 공급해 주었다. 3주 후, 상기 SD쥐들을 희생시켜 유착 정도를 확인하였다. 유착 정도는 표 2에 제시된 블라워의 4점 스코어링 시스템(Blauer’s 4 point scoring system)에 따라 분류하였다.
스코어 분석
0 유착 없음
1 얇은 필름상의 유착(a thin filmy adhesion)
2 뚜렷하며 국소적인 유착들(definite localized adhesions)
3 밀집되어 있으며 다수의 내장유착들(dense multiple visceral adhesions)
4 복벽을 통과하여 확장되어 있는 밀집된 유착들(dense adhesions extending throughout the abdominal wall)
2. 실험결과
1) AHA의 제조
온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제조하기 위하여 아크릴아미드를 이용하여 아크릴아미드 변성 HA 폴리머(acrylamide modified HA polymer, AHA)을 합성하고 수소핵자기공명분광법(1H-NMR)을 이용하여 합성 여부를 확인하였다. 1H-NMR 결과에 따르면, 아크릴아미드와 HA가 중합됨에 따라, 5.8-6.2ppm 주위에 비닐(vinyl)기의 수소 피크가 확인되었다. 이를 통해 아크릴아미드와 HA가 성공적으로 중합된 것을 확인하였다.
2) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 온도감응성 측정
온도감응성 유착방지용 하이드로겔에서 중요한 특성은 주위 온도변화에 따른 가역적인 졸-겔(sol-gel) 변환 특성이다. AHA/PF 하이드로겔은 20℃에서 용액상(졸 상태)의 특성을 보인다(도 1 참조). 그러나 AHA/PF 하이드로겔은 37℃정도에서 10분 이상 존재하게 되면 겔(gel)상태로 존재하여 AHA/PF가 담긴 용기를 뒤집어도 흘러내리지 않는다. 상기 결과는 AHA의 함량이 0.25중량%인 AHA/PF 0.25 하이드로겔 및 AHA의 함량이 0.5중량%인 AHA/PF 0.5 하이드로겔 모두에서 동일한 결과를 보인다(도 1 참조).
온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 낮은 임계 용액 온도(lower critical solution temperature, LCST)를 결정하기 위하여 온도변환 유동학 실험(temperature sweep rheology experiment)을 수행하였다. 상기 낮은 임계 용액 온도는 용액상에서 겔(gel)상으로 변환하는 최저온도를 의미한다. 겔상으로 변환하는 동안 탄성률(elastic modulus, G′)은 점성률(viscous modulus G″)보다 높게 된다. 따라서 상기 온도변환 유동학 실험을 통해 G′과 G″이 만나는 지점의 온도를 확인할 수 있다. 상기 지점이 액체상(sol-phase)과 겔상(gel-phase)이 변환되는 지점의 온도를 의미한다. 종래의 유착방지용 하이드로겔인 가딕스-SG(guardix-SG)는 임상에서 사용되는 상용화된 제품이다. 가딕스-SG의 LCST는 25℃이다. 이에 반하여 본 발명의 AHA/PF 하이드로겔의 LCST는 가딕스-SG의 LCST보다 더 높은 것이 확인되었다(표 3 참조). 25℃는 상온을 의미한다. 따라서 AHA/PF 하이드로겔의 LCST가 25℃이상인 것은 AHA/PF 하이드로겔이 상온에서 액체상을 유지한다는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 AHA/PF 하이드로겔이 종래의 가딕스-SG에 비해 높은 LCST값을 가지고 있다는 것은 AHA/PF 하이드로겔이 가딕스-SG에 비해 상온에서 다루기 쉽고 주사기 등으로 쉽게 주입할 수 있는 장점이 있다는 것을 의미한다.
3) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 점성특성
온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 다른 중요한 특성은 낮은 점성 특성을 가지는 것이다. 하이드로겔의 점성이 증가하면, 국소 표적위치에 하이드로겔을 주입하기 어렵다. 본 발명의 AHA/PF 하이드로겔의 점성 특성을 측정하고 종래의 가딕스-SG의 점성 특성과 비교한 결과 본 발명의 AHA/PF 하이드로겔은 종래의 가딕스-SG와 유사한 점성 특성을 가지는 것이 확인되었다(표 3 참조). 따라서 본 발명의 AHA/PF 하이드로겔은 조직의 국소부위에 주입이 가능한 온도감응성 유착방지용 하이드로겔이다.
샘플 점성
(centi Poise, cP)		 토크
(torque %)		 색
(color)		 온도감응성 겔화온도
(Tg)
여과수
(Mili Q water)		 8 0.8 clear No -
가딕스-SG 11 1.1 clear Yes 25
AHA/PF 0.25 11 1.1 clear Yes 31.8
AHA/PF 0.5 12 1.2 clear Yes 32.1
4) AHA의 in vitro 세포독성 평가
AHA 폴리머에 대한 세포독성을 평가하였다. 도 3은 MDCK 신장상피세포주를 이용한 AHA폴리머의 세포독성실험 결과를 보여준다. 상기 MDCK 신장상피세포주 배지에 AHA의 농도를 1㎎/㎖까지 상승시킨 결과 AHA에 의해 세포의 성장이 억제되지 않았다. 따라서 본 결과를 통해 본 발명의 AHA는 세포독성이 없는 것으로 확인되었다.
5) 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 유착방지 특성 평가
SD쥐를 이용하여 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 유착방지 특성을 평가하였다. 상기 SD쥐의 회맹판의 절개부위에 유착방지용 하이드로겔 또는 염류용액을 주입한 후 모든 조직과 장기를 복막 안에 재위치 시켰다. 상기 복부의 절개를 봉합하고 정상적으로 먹이와 물을 공급하였다. 21일 후에 블라워의 4점 스코어링 시스템에 따라 AHA/PF 하이드로겔의 유착방지 특성을 평가하였다. 양성 대조군으로서 FDA 승인을 받은 주입형이며 비온도감음성 유착방지용 하이드로겔인 메디커튼(medicurtain) 및 주입형이며 온도감응성 유착방지용 하이드로겔인 가딕스-SG을 사용하였으며 음성대조군으로서 염류(saline)용액을 사용하였다. 실험결과, 염류용액만을 사용한 음성대조군에서는 복막조직에서 단단한 4단계 유착을 보였다(도 4의 패널 A 참조). 상기 메디커튼을 사용한 양성 대조군은 1단계 유착을 보였으며 상기 가딕스-SG를 사용한 다른 양성대조군은 단단한 3단계 유착을 보였다. 이에 반하여 AHA/PF 0.25 하이드로겔 및 AHA/PF 0.5 하이드로겔을 처리한 실험군은 무시할 만한 수준의 미미한 조직 유착을 보였다(도 5 참조). 특히 AHA의 함유량이 0.25중량%에서 0.5중량%로 증가함에 따라 유착정도가 저하되는 경향을 보였는데 이는 HA의 농도가 증가함에 따라 상처치유 효과가 향상되어 유착형성이 줄어든 것으로 판단된다. 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온(25℃)에서 졸(액체)상태로 주입된 후 생체내(37℃)에서 겔화되어 조직 간의 물리적 장벽 역할을 하므로 조직 및 장기의 유착을 방지하는 효과가 있는 것으로 판단된다.
따라서 본 발명의 AHA/PF 0.25 하이드로겔 및 AHA/PF 0.5 하이드로겔은 종래의 메디커튼 및 가딕스-SG에 비하여 월등히 우수한 유착방지효과를 가진 온도감응성 유착방지용 하이드로겔이다.
3. 결론
유착방지용 하이드로겔은 수술 후 조직 유착의 형성을 방지한다는 점에서 매우 중요하다.
본 발명의 온도감음성 유착방지용 하이드로겔의 장점을 정리하면 다음과 같다.
1) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 히알루론산(HA)을 포함하고 있어 수술부위의 상처치유를 촉진하는 효과가 있다.
2) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 빠른 생체내 분해 및 흡수 특성을 가지고 있어 유착방지 및 상처 치유 효과가 미미한 히알루론산을 아크릴아미드-히알루론산 유도체로 대체하여 체내 지속시간을 향상시키므로 히알루론산의 수술 후 유착방지 및 상처 치유 효과가 향상된 장점이 있다.
3) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 온도감응성 고분자인 플루로닉(pluronic)-F127를 포함하고 있어 온도에 따른 가변적 졸-겔 특성을 보인다.
4) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온에서 용액상으로 존재하여 주사기를 이용하여 손쉽게 상처부위에 주입할 수 있는 장점이 있다.
5) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 수술 상처부위에 주입된 후 10분 만에 겔(gel) 상태로 변화하므로 국소상처부위의 조직 및 장기로부터 흘러내리지 않고 신속하게 물리적 장벽을 형성하는 효과가 있으며 생체 내 지속시간이 향상된 아크릴아미드-히알루론산 유도체(AHA)를 사용하므로 향상된 히알루론산에 의한 상처치유 효과를 가지고 있어 수술 후 유착을 효과적으로 방지하는 장점이 있다.
6) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔에 대한 in vivo 유착방지 평가실험 결과, AHA/PF 0.25 하이드로겔 및 AHA/PF 0.5 하이드로겔의 유착방지 효과는 종래의 메디커튼 및 가딕스-SG에 비하여 우수하다.
7) 본 발명의 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 인체에 무해한 AHA를 포함하므로 즉시 임상에 적용되어 종래의 유착방지용 하이드로겔의 한계를 해결할 수 있을 것으로 기대된다.
본 명세서에서 설명된 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예 또는 예시를 대표하는 의미이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되지는 않는다. 본 발명의 변형과 다른 용도가 본 명세서 특허청구범위에 기재된 발명의 범위로부터 벗어나지 않는다는 것은 당업자에게 명백하다.

Claims (7)

  1. 0.2 내지 1중량%의 아크릴아미드(acrylamide)-히알루론산 유도체, 15 내지 25중량%의 온도감응성 고분자 및 74 내지 84중량%의 증류수를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 주위온도가 33℃를 초과하면 겔(gel) 상태로 변화하며; 주위온도가 30℃ 미만이면 졸(sol)상태로 변화하며; 주위온도가 30 내지 33℃이면 겔 상태와 졸 상태가 공존하는 것을 특징으로 하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 수술 상처부위에 주입되어 유착형성을 방지하거나 얇은 필름상의 유착만을 형성시키는 것을 특징으로 하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 고분자는 플루로닉(pluronic)-F127인 것을 특징으로 하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 온도감응성 유착방지용 하이드로겔은 상온(25℃)에서 점성이 12cP(centi Poise) 이하인 것을 특징으로 하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔.
  6. (a) 40-100μM의 히알루론산나트륨을 포함하며 pH 8-10 인 히알루론산 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 히알루론산 용액에 아크릴로일 클로라이드 용액을 드롭방식으로 첨가하여 아크릴로일 클로라이드의 농도가 80-200μM이며 pH 8-10 인 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 0℃에서 반응시켜 아크릴아미드-히알루론산 유도체를 제조하는 단계;
    (d) 상기 반응이 끝난 히알루론산-아크릴로일 클로라이드 반응액을 여과한 후 증류수에서 투석하고 동결건조하여 아크릴아미드-히알루론산 유도체 분말을 수득하는 단계; 및
    (e) 상기 아크릴아미드-히알루론산 유도체 분말 0.2 내지 1중량%, 온도감응성 고분자 15 내지 25중량% 및 증류수 74 내지 84중량%를 상온에서 혼합하여 온도감응성 유착방지용 하이드로겔을 제조하는 단계;
    를 포함하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 온도감응성 고분자는 플루로닉(pluronic)-F127인 것을 특징으로 하는 온도감응성 유착방지용 하이드로겔의 제조방법.
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