CN101378766A

CN101378766A - 用于抑制粘连的组合物

Info

Publication number: CN101378766A
Application number: CNA2007800043700A
Authority: CN
Inventors: 崔仁子; 徐敏孝; 金峯五; 沈明燮
Original assignee: Samyang Corp
Current assignee: Sanyang holding Co.
Priority date: 2006-02-01
Filing date: 2007-02-01
Publication date: 2009-03-04
Anticipated expiration: 2027-02-01
Also published as: AU2007210406B2; NZ570668A; JP5479739B2; EP1978975A1; EP1978975A4; MX2008009747A; CA2640409A1; JP2009525122A; US20090196844A1; CA2640409C; WO2007089103A1; KR20080096766A; EP1978975B1; CN101378766B; KR101015734B1; AU2007210406A1

Abstract

本发明提供了用于抑制粘连的组合物，其包含溶于水溶液中并具有根据温度而显示溶胶－凝胶相变的温度敏感性的聚合物，其中溶胶状态的聚合物溶液由于体温而变为凝胶状态，并因此稳定地涂抹在组织内，从而其起到抑制粘连的膜的作用，并且随着时间流逝，其降解成低分子量表面活性剂和可生物降解的单分子物质，其中它们可以被吸收到体内，而降解产物可以带来二次粘连抑制效应。

Description

用于抑制粘连的组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年2月1日提交的韩国专利申请10-2006-0009849的优先权和权益，该申请引入本文供所有目的的参考，如同本文完整阐述一样。

发明背景

(a)发明领域

本发明涉及用于抑制粘连的组合物，其包含根据温度而显示溶胶-凝胶相变的水溶性和温度敏感聚合物，其中聚合物溶液由于体温而经历从溶胶状态至凝胶状态的相变，并因此稳定地涂抹在组织内，从而其起到抑制粘连的屏障的作用，并且随着时间流逝，其降解成低分子量表面活性剂和可生物降解的单分子物质，其中降解产物表现出二次粘连抑制效应。

(b)相关技术的描述

粘连指这样的现象，在炎症、划伤、擦伤、手术切口等的伤口恢复过程中，当纤维组织过量产生或者血液渗出并凝结时，应该彼此分开的周围器官或组织粘连到一起。这种粘连引起严重的问题，尤其是在术后。粘连一般可由所有类型的手术所致，并且由于粘连，邻近手术区域的器官或组织在术后恢复过程中彼此粘连并因此可能引发严重的临床后遗症。

粘连可引起的后遗症的种类是非常多样的。根据美国的统计数字，已知由术后粘连产生的主要症状包括：肠梗阻(49％至74％)、不育(15％至20％)、慢性骨盆症状(20％至50％)和后续手术中的肠穿孔(enterobrosia)(19％)等。

作为用于抑制粘连的方法，可以提及的方法是遵循在手术过程中应该注意的事项，例如使手术过程中的损伤最小化、在使用前洗掉手术手套表面上的淀粉、尽可能频繁地洗手、使手术器械的使用频率最小化、使手术操作最少化以使异物反应最小化等，但这些行为事实上并不能完全防止术后粘连。

作为基于称作诱发粘连机理的抑制粘连的方法，可能的方法是为了防止纤维蛋白的形成而激活组织纤溶酶原激活物，此外，还有通过使用称为另一种机理的屏障，在组织伤口恢复过程中形成类似于表面活性剂的物理屏障来防止在邻近组织之间形成粘连的方法。在要利用这些屏障的情况下，在伤口恢复后，所用的屏障必须经一定的时间通过降解或吸收而被除去，并且要求用于屏障本身的材料及其降解产物对人体无害。此外，从炎性反应以及通过使用抗炎药和甾类抑制粘连来使粘连程度最小化的努力的角度，已用过的方法是剥离其上形成有粘连的表面。

屏障要有效地抑制粘连，就要求它们在伤口恢复过程中起到组织或器官的物理保护壁的作用，同时还要求它们防止邻近组织或器官之间形成粘连而不对伤口的恢复产生不利影响。而且，在治疗后的一定的时间后，它们必须易于通过降解或吸收而被消除，并且用于粘连屏障本身的材料及其降解产生应该对人体无害。

已有作为保护壁的粘连屏障可以按它们的形状分成两类：一类是溶液型，包括凝胶型，而另一类是膜型，包括薄膜、无纺布、海绵等等。

已知用作粘连抑制剂材料的是包括泊洛沙姆的聚乙二醇、聚乙二醇、多糖如纤维素、硫酸软骨素和透明质酸、聚乳酸(PLA)、胶原、纤维蛋白等等。到目前为止，基于使用上述材料的市售产品是：氧化再生纤维素、羧甲基纤维素、(硫酸)葡聚糖、透明质酸等(它们是多糖)和聚乙二醇、泊洛沙姆等(它们是合成聚合物)。在用于抑制粘连的材料中，已知纤维素和葡聚糖在插入活体中时可能产生异物反应，因为它们尽管是天然聚合物，却不是构成活体的成分。此外，由于在活体内没有以这些材料为目标的降解酶，因此它们的体内降解是不可能的，已知要进行额外的处理如氧化或水解以将它们在活体内转化成可吸收的形式。

Balazs等的美国专利4,141,973公开了透明质酸作为主要成分用于抑制粘连的用途。然而，由于透明质酸在活体内易于降解，相对易溶并且在活体内的半衰期相对短暂(为1至3天)，因此它不能在体内保留抑制粘连所必需的时间，作为粘连抑制剂具有严重局限。

Bromberg等在美国专利5,939,485中描述，已开发了能响应环境刺激如pH、温度和离子强度的聚合物网络。他们使用乙烯基聚合物、丙烯基聚合物和聚氨酯(它们是在活体内不可生物降解的聚合物)作为所述聚合物网络的结构成分，并使用聚氧化烯聚合物和纤维素聚合物作为刺激敏感性聚合物。然而，如果如上面例示的不可生物降解的聚合物被用作结构成分，它们可能产生异物反应，因为它们在活体内不可降解并且它们具有低生物相容性。

Flore等的美国专利6,280,745B1描述了用于递药以防止粘连的组合物以及使用其防止术后粘连的方法。用于递药的组合物包含至少一种组成聚合物、改性聚合物和助表面活性剂，并还可以包含选自包括抗生素、抗炎药等在内的几种药物的一种药物。在该专利文件中，将聚氧化烯嵌段共聚物例示为组成聚合物，将纤维素醚、羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸酯例示为改性聚合物，并将脂肪酸皂如油酸钠、月桂酸钠、癸酸钠和辛酸钠例示为表面活性剂。在改性聚合物中，由于羧甲基纤维素钠不是源自活体的物质，而是通过处理获自植物的纤维素制得的，因此已知它能够在活体内产生异物反应，并且同样，其它改性聚合物(包括聚丙烯酸酯类)也不是生物来源的物质，具有低生物相容性，所以它们可能产生异物反应。

作为用作粘连抑制剂的另一种物质，可以提及泊洛沙姆。泊洛沙姆是由BASF Company制造的聚合物，已知其为在低温下以溶液状态存在，而随着温度升高会胶凝的热敏物质(参见美国专利4,188,373、美国专利4,478,822和美国专利4,474,751)。Bromberg等的美国专利5,939,485描述，这些泊洛沙姆是通过pH、温度、离子强度刺激能够可逆胶凝的物质。此外，Steinleitner等公开了对包含泊洛沙姆作为基础成分的流体凝胶的抗粘连效能的评价[Fertility and sterility 57(2):305(1992)]。

公知的泊洛沙姆具有聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丙烷(PPO)-聚环氧乙烷(PEO)的结构。例如，泊洛沙姆407的胶凝温度为25℃左右，并且其胶凝受诸如泊洛沙姆级别、浓度、pH和添加剂的因素的影响。此外，泊洛沙姆407的熔化温度为56℃，而其比重为1.05。然而，由于这种泊洛沙姆在水溶液中形成聚合物凝胶，但易溶于水，所以它的缺点是不能在一定区域内将其凝胶状态维持足够的时间以抑制粘连。

Ron等的美国专利6,316,011 B1描述了热可逆的组合物，其在末端部分具有用于修饰的聚合物或低聚物。所述热可逆的组合物包括PPG-PEG-PPG嵌段共聚物，并使用生物相容的聚乙烯基羧酸作为位于末端的用于修饰的聚合物。可以将可用于抑制粘连的几种药物添加并混合到所述组合物中。在该专利文件中，生物粘附聚乙烯基羧酸包括丙烯酸和甲基丙烯酸，它们具有低的生物降解性和生物相容性，因此可能在活体内诱导异物反应。

到目前为止，已认真开展了关于使用各种材料的粘连抑制剂的研究，其中一些成功地进入了市场，但当前的产品至多是Ethicon Company的Interceed和Genzyme Company的Separafilm。然而，已报道，当施用到内部器官时，这些薄膜形式的粘连抑制剂不充分粘附到活体表面上，并且即使它们成功地附着，由于器官的移动，它们也不定位在其原始位置上，并且它们本身被组织识别为外来物质，因此彼此聚结，因而显示出令人不满意的粘连抑制效应。不过，到目前为止还没有开发出能够取代它们的替代材料。事实上，这些薄膜形式的产品只用于有限的领域如产科和妇科手术或脊柱手术。

为了克服这些问题，已开发了包含羧甲基纤维素、葡聚糖70和泊洛沙姆407(由PEO-PPO-PEO组成)的凝胶形式的Flowgel(Mediventures)、基于聚乳酸的Adcon-L(Gliatech)、基于透明质酸的Intergel(LifecoreBiomedical)、使用天然聚合物的AdbA(Amitie)和基于聚环氧乙烷的喷雾剂形式的Spraygel(Confluent Surgical)，并且其中一些已经被投放市场上。伤口恢复所需的时间随伤口程度不同而变，但通常为7天左右。然而，在上述所开发的凝胶形式的粘连抑制剂的情况下，由于它们在伤口恢复之前熔化并被弃去，也就是说它们不在受伤组织内将其形状维持足够的时间，它们不能充分发挥粘连抑制效应，而且它们的成分还引起异物反应，使得难以将它们投入市场。

如果开发了如下凝胶形式的粘连抑制剂，所述粘连抑制剂弥补了薄膜形式的粘连抑制剂的缺点并具有更理想的条件，则可以将目前以极有限的方式用于手术操作领域的粘连抑制剂的应用领域扩展到薄膜形式的粘连抑制剂不能应用的领域，而且预期它可以用于至今不能应用粘连抑制剂的手术领域。此外，考虑到旨在最大程度地减少感染的手术方式的转变趋势，预期凝胶形式的粘连抑制剂至少可以使手术易于进行并减少与感染相关的危险，同时与基于薄膜形式的粘连抑制剂的局部治疗相比，它们仍具有优越的粘连抑制效应。

因此，可以说到目前为止，还没有开发出具有理想条件和成功效应的粘连抑制剂，并且急切需要开发这种理想和有效的粘连抑制剂。

发明概述

为了解决上述问题并符合要求，本发明的目的是提供凝胶形式的粘连抑制剂，其包含具有生物相容性的温度敏感的聚合物，所述聚合物可以在体内被降解、吸收和排泄，并能够由于体温而胶凝，更具体地，本发明的目的是提供凝胶形式的理想的粘连抑制剂，其可以在合意的身体位置内安全地保留一定的时间，当其在体内降解时，其降解产物能够容易地被吸收和排泄，其中由降解过程产生的物质起到表面活性剂的作用，赋予粘连抑制以协同效应，并且所述粘连抑制剂可以长时间地发挥粘连抑制效应。

附图简述

图1(a)是显示泊洛沙姆407的¹H-NMR谱的图，而图1(b)是显示制备例1的经琥珀酰基连接的多嵌段共聚物的¹H-NMR谱的图。

图2是用TMS-Cl/吡啶处理后的泊洛沙姆407的¹H-NMR谱。

图3是用琥珀酸取代泊洛沙姆407的末端并然后用TMS-Cl/吡啶处理后的泊洛沙姆407的¹H-NMR谱。

图4是用TMS-Cl/吡啶处理后的制备例1的多嵌段共聚物的¹H-NMR谱。

图5是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定泊洛沙姆407的粘度的结果的图。

图6是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定在制备例1中制备的MBP-36的粘度的结果的图。

图7是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定在制备例5中制备的MBP-29的粘度的结果的图。

图8是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定在制备例6中制备的MBP-22的粘度的结果的图。

图9是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定在制备例7中制备的MBP-42的粘度的结果的图。

图10是显示用布鲁克菲尔德粘度计测定MBP-77的粘度随着混合溶剂中乙醇浓度的变化的结果的图。

图11是显示在术后未给予治疗的对照组在术后7天的粘连的照片。

图12是显示在用3重量％的量的本发明制备例1中制备的MBP-36治疗的情况下，术后7天的粘连的照片。

图13是显示在用5重量％的量的本发明制备例1中制备的MBP-36治疗的情况下，术后7天的粘连的照片。

图14是显示在用7重量％的量的本发明制备例1中制备的MBP-36治疗的情况下，术后7天的粘连的照片。

图15是显示在用本发明制备例1中制备的MBP-36的溶液治疗的情况下的粘连的照片，所述溶液中添加有羧甲基纤维素。

图16是显示在用1重量％的量的本发明制备例4中制备的MBP-53治疗的情况下的粘连的照片。

图17是显示在用3重量％的量的本发明制备例4中制备的MBP-53治疗的情况下的粘连的照片。

图18是显示在用5重量％的量的本发明制备例4中制备的MBP-53治疗的情况下的粘连的照片。

图19是显示在用7重量％的量的本发明制备例4中制备的MBP-53治疗的情况下的粘连的照片。

图20是显示在用10重量％的量的本发明制备例4中制备的MBP-53治疗的情况下的粘连的照片。

图21是显示在用泊洛沙姆F-407溶液治疗的情况下的粘连的照片。

图22是显示用粘连抑制剂治疗的动物在术后7天的体重变化的图，所述粘连抑制剂含有在本发明制备例1中制备的MBP-36。

图23是显示用粘连抑制剂治疗的动物在术后7天的体重变化的图，所述粘连抑制剂含有在本发明制备例4中制备的MBP-53。

优选实施方案详述

随着通过参考下面的详述更好地理解本发明，对本发明的完整认识及其许多附属优点会是清楚的。

本发明涉及用于抑制粘连的组合物，其包含根据温度而显示溶胶-凝胶相变的水溶性和温度敏感的聚合物，其中所述聚合物由于体温而经历从溶胶状态至凝胶状态的相变，并因此稳定地涂抹在组织内，从而其起到抑制粘连的屏障的作用，并且随着时间流逝，其降解成低分子量表面活性剂和可生物降解的单分子物质，其中降解产物表现出二次粘连抑制效应。

所述表面活性剂可以是构成本发明聚合物的低分子量单元聚合物，而所述单分子物质可以是连接所述低分子量单元聚合物的连接基。所述聚合物的含量优选为总组合物的0.1-40重量％，且所述用于抑制粘连的组合物优选以凝胶类型存在。

理想的粘连抑制剂具有下列条件：

1)它应该对伤口附近的组织或器官具有粘连抑制效应。

2)它应该是水溶性的。

3)它应该对人体无害且易于在人体内降解以便容易地被吸收和排泄。

4)它应该不产生任何异物反应。

5)它应该在组织或器官内保留伤口恢复所必需的一定的时间。

6)其施用和治疗应该是容易的。

为了满足上面所列的条件，凝胶类型是最合适的。

本发明的聚合物(对温度敏感的凝胶型粘连抑制剂)由于体温而胶凝，并在器官内安全地保留一定的时间，从而不仅起到抑制粘连的作用，而且它们还能被吸收到体内或降解，并且在活体内降解后，降解产物也易于被吸收到体内和排泄，而同时，由降解过程产生的物质作为表面活性剂起到抑制粘连的作用，从而长时间地保持粘连抑制效应。此外，它们能使活体内的异物感最小化，并且能够通过在手术过程中和/或术后局部喷雾或涂抹到受伤区域上来施用，因此它们能够以容易和方便的方式操作。

本发明的聚合物可以是具有任意组成的任何类型的聚合物，只要它们具有上述特性，例如它们可以是以PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段共聚物作为基础单元并通过二羧基连接基连接的多嵌段共聚物。

本发明的用于抑制粘连的组合物中所含的多嵌段共聚物是完全满足作为粘连抑制剂的条件的多嵌段共聚物，它们的详细描述如下。

根据本发明的上下文，“嵌段共聚物”指基础单元，其中聚环氧乙烷(PEO)嵌段(亲水嵌段)与聚环氧丙烷(PPO)或聚环氧丁烷(PBO)嵌段(疏水嵌段)连接，然后后者与聚环氧乙烷(PEO)嵌段连接，将其表示为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物或PEO-PBO-PEO嵌段共聚物。

根据本发明的上下文，“多嵌段共聚物”指包含嵌段共聚物作为基础单元的聚合物，在所述嵌段共聚物中，聚环氧乙烷(PEO)嵌段(亲水嵌段)与聚环氧丙烷(PPO)或聚环氧丁烷(PBO)嵌段(疏水嵌段)连接，然后后者与聚环氧乙烷(PEO)嵌段连接，该两个或多个嵌段共聚物通过二羧基连接基连接。

例如，本发明涉及用于抑制粘连的组合物，其包含多嵌段共聚物，其中选自PEO-PPO-PEO嵌段共聚物和PEO-PBO-PEO嵌段共聚物的两个或多个相同或不同的嵌段共聚物通过二羧基连接基连接，其中上述多嵌段共聚物是温度敏感的聚合物，并且因为其相变温度低于体温，所以在体温范围内以其凝胶状态存在；因为其重均分子量相对高，所以其在低浓度聚合物水溶液环境中的保留期可以改善超过几天；它是水溶性的；并且因为它是通过可生物降解的连接基连接的，所以它在活体内易于降解以便被吸收和排泄。本发明提供包含PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段共聚物的温度敏感的多嵌段共聚物作为有效的粘连抑制剂的新用途。

本发明的用于抑制粘连的组合物中所含的多嵌段共聚物的重均分子量在1000-20000道尔顿的范围内，其形式为，其中通过二羧基连接基连接，使选自具有相同或不同分子量的PEO-PPO-PEO和PEO-PBO-PEO嵌段共聚物的两个或多个相同或不同的嵌段共聚物多嵌段共聚到上述重量范围内，且其总重均分子量为25000-1000000道尔顿，优选50000-500000道尔顿。通过用二羧基连接基多嵌段化而升高分子量，本发明的多嵌段共聚物可以在低浓度下表现出溶胶-凝胶相变，因此，它们的优点是它们能够在足够的时间内显示保持。

所述多嵌段共聚物中PEO与PPO或PBO的分子量之比可以在聚合物保持其水溶性的限度内变化，可以为约0.2:1至约40:1，优选1:1至7.5:1，更优选1:1至5:1，并且PEO嵌段的含量可以为PEO-PPO或PBO-PEO单元的10-85重量％，优选40-85重量％。

所述嵌段共聚物中的聚环氧乙烷(PEO)嵌段可以包含约2-200个，优选约5-500个，更优选约80-120个环氧乙烷，且构成各嵌段共聚物中所含的两个PEO嵌段的各环氧乙烷的数目可以相同或不同。

所述聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段可以包含2-2000个，优选约20-500个，更优选约30-250个环氧丙烷或环氧丁烷。

通过将随机选自PEO-PPO-PEO嵌段共聚物和PEO-PBO-PEO嵌段共聚物的两个或多个嵌段共聚物连接，形成本发明的多嵌段共聚物，所述两个或多个嵌段共聚物可以彼此相同或不同。

用于连接的二羧基连接基是药学可接受的，其可以是选自下列的一种或多种二羧酸：烷基二羧酸如草酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸(sebacoyl acid)、丙二酸、辛二酸和十二酸；不饱和二羧酸如富马酸和马来酸；和烯丙基二羧酸如邻苯二甲酸和对苯二甲酸，其中草酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、富马酸或马来酸是优选的。

所述二羧基连接基经酯键连接至嵌段共聚物的两个末端羟基，这使得聚合物在水溶液或活体内易于通过水解或酶的作用降解成羧酸和PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段共聚物，为多嵌段共聚物提供水溶性。降解的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段共聚物起到表面活性剂的作用，并因此发挥二次粘连抑制效应。因此，由于所述多嵌段共聚物通过水解在体内降解成具有表面活性的低分子量嵌段共聚物和二羧酸，即使在具有高分子量的聚合物降解后，本发明仍可以通过持续释放嵌段共聚物而提供持续粘连抑制效应。

更具体地，本发明的多嵌段共聚物可以具有下式1的结构：

M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]_n-PEO-Y’-PEO-O-X-M

其中，PEO为聚环氧乙烷，

Y和Y’各自独立地为聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或者为PPO与PBO的组合，

X为-H或阴离子基团，

n为1-100的整数，

R为-(CH₂)_m-或芳基C_m’，

m为0-20的整数，且m’为6-12的整数，

如果X不为H，则M为H或阳离子基团，优选地，M选自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co和Ni，且

如果X为H，则M不存在。

优选地，本发明的多嵌段共聚物可以由式2表示：

M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]_n-PEO-Y’-PEO-O-X-M

其中，PEO为聚环氧乙烷，

X为-H、-SO₃-、-PO₃ ^2-或-C(＝O)-R-C(＝O)-O-，

n为1-100的整数，

R为-(CH₂)_m-或芳基C_m’，

m为0-20的整数，且m’为6-12的整数，

如果X不为H，则M为H或者一价或二价阳离子基团，优选地，M选自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co和Ni，且

如果X为H，则M不存在。

本发明的多嵌段共聚物的两个末端各自独立地选自羟基和包含阴离子基团和阳离子基团的盐。所述阴离子基团优选为-SO₃ ^-、-PO₃ ^2-或-C(＝O)-R-C(＝O)-O-，并且与所述阴离子基团对应的成盐阳离子基团可以是一价阳离子基团如Li、Na、K、Ag和Au以及二价阳离子基团如Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co和Ni。

在本发明的实施方案中，所述多嵌段共聚物的基础单元PEO-PPO(或PBO)-PEO可以是市售的泊洛沙姆。

泊洛沙姆是这样的化合物，其中亲水嵌段聚环氧乙烷(PEO)与疏水嵌段聚环氧丙烷(PPO)经醚键以三嵌段形式PEO-PPO-PEO连接，其重均分子量为1000-20000道尔顿，并且是在其末端具有羟基的嵌段共聚物。具体而言，可以使用泊洛沙姆188(

F-68)、泊洛沙姆407(

F-127)等等。

尤其是，本发明提供用于抑制粘连的组合物，其为水溶液状态，包含1-20重量％的多嵌段共聚物，在所述多嵌段共聚物中经酯键通过二羧酸连接有泊洛沙姆407，其中所述多嵌段共聚物的重均分子量为50000-500000道尔顿，且其在15℃和更高的温度下在水溶液中胶凝。

泊洛沙姆可以在纯化后或未经纯化用于制备本发明的聚合物，且如果进行纯化，则易于制备具有高分子量的聚合物。可以如美国专利5,800,711中所公开的，通过将泊洛沙姆溶于二氯甲烷中，然后在己烷中沉淀，或者通过在正丙醇/H₂O溶剂中的层分离方法，来进行泊洛沙姆的纯化。

在本发明的实施方案中，可以通过下列方法制备所述多嵌段共聚物。首先，根据聚合物两个末端上存在的端基的类型，将适量的稀释二羧酸二酰氯添加到PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段共聚物中，然后使偶联反应进行一定的时间，从而获得具有升高的分子量的产物。如下纯化所得产物：将其添加到醚中以沉淀聚合物，然后溶于甲醇中，然后添加醚以沉淀聚合物。可以通过所有已知方法将多嵌段共聚物的两个末端引入沉淀的聚合物中。

可以通过核磁共振(NMR)鉴定从泊洛沙姆合成的多嵌段嵌段共聚物。在使用二羧酸作为连接基合成的多嵌段共聚物中，在接近4.2ppm产生了峰，该峰在用于该反应中的单独的单体泊洛沙姆的NMR谱中不存在，它是羧酸与泊洛沙姆的两个末端羟基键合而产生的末端-CH₂CH₂-的峰。此外，可以通过使合成的泊洛沙姆低聚物与三甲基甲硅烷基氯(TMS-Cl)在三乙胺的存在下反应，然后测定其NMR谱，来证实二羧酸的引入。如果端基为羟基，则在0.12ppm观察到三甲基甲硅烷基质子的信号，而如果为羧基端基，则在0.3ppm观察到该峰。基于它们，可以证实合成了泊洛沙姆低聚物。

在本发明的用于抑制粘连的组合物中，所述多嵌段共聚物的含量可以为0.1-40重量％，优选1-30重量％，最优选1-20重量％。如果所述多嵌段共聚物的含量小于上述范围，则难以获得有效的粘连抑制效应，且难以在体温范围内保持凝胶状态，而如果所述含量超过上述范围，则不易操作，且效果增加相对于含量而言是轻微的，由于其包含大量聚合物的事实，所以是成本无效的。在0.1-40重量％浓度的水溶液的状态下，用于本发明中的多嵌段共聚物的溶胶-凝胶相变温度在10-35℃的范围内，因此它们可以在体温范围内保持其凝胶状态。在这点上，由于在施用到受伤区域时，它们能够按需要在7天或更长时间内保持附着到所述区域上，因此其优点是可以在活体内保留足够的时间。通常，考虑到器官和/或组织之间的粘连发生在术后7天以内，所述多嵌段共聚物可以在期望的体内位置保留7天或更长的时间，这一事实对于抑制粘连是极为重要的。

当现有的泊洛沙姆(PEO-PPO-PEO)在水溶液中的浓度为20-40重量％时，泊洛沙姆在低于20℃的温度下变为溶胶状态，在20℃或更高的温度下变成凝胶状态，并且可以在体温范围内以凝胶状态存在。相反，由于即使在1-20重量％的相对低浓度的水溶液的状态，本发明的多嵌段共聚物在低于20℃的温度下也会变为溶胶状态，并在20℃或更高的温度下保持凝胶状态，所以它能够以低浓度在体温范围内保持凝胶状态。这些特性符合粘连抑制剂的要求，即一次给药应该保留3天或更长的时间。

本发明的用于抑制粘连的组合物中所含的溶剂是能够溶解所述多嵌段共聚物的溶剂，可以使用选自蒸馏水、注射用水、生理盐水、0.1-50v/v％醇水溶液、天然腹膜内液和具有天然腹膜内液组成的人造腹膜内液的溶剂。所述醇为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇300或聚乙二醇400。

优选地，本发明使用0.1-50v/v％醇水溶液作为溶剂。尽管不含乙醇的水溶液显示出优异的粘连抑制效应，但要考虑关于聚合物浓度和相变变化模式的问题。如果聚合物的浓度高，则粘连抑制效应得到改善，但由于它们的高粘度，它们在狭窄的范围内发生相变，因此在作为粘连抑制溶液操作时，它们易于变成凝胶，从而它们的操作可能是困难的。相反，在具有低浓度的溶液的情况下，由于它们的相变范围宽泛，它们可能是易于操作的，但它们的粘连抑制功能可能是低的。

同时，在不含乙醇的水溶液的情况下，随着温度上升，溶液的粘度在一定温度表现出突然相变，而在使用醇水溶液作为溶剂的情况下，随着乙醇含量上升，溶液的粘度在一些宽泛的温度范围内表现出相变。也就是说，当在室温下长期贮存或处理时，不含乙醇的水溶液在冰容器中贮存会遇到麻烦，因为溶液的粘度上升并且它们可能难以操作。尤其是，当在接近相变的温度下操作时，溶液由于突然相变现象而难以操作。因此，由于与乙醇的混合溶剂提供在宽泛的温度范围内的相变，所以操作聚合物溶液极为容易。而且，使用含有乙醇的水溶液可以弥补粘度太高以至于不能操作的溶液缺点。因此，通过包含乙醇，可以容易地操作相同量的聚合物溶液，从而降低溶液的粘度。此外，当涂抹到体内时，所述溶液由于乙醇的吸收和蒸发而容易地胶凝。

本发明的用于抑制粘连的组合物中所含的多嵌段共聚物的特征在于，它们可以只包括单一物质PEO-PPO-PEO或PEO-PBO-PEO嵌段共聚物，它们不一定包含除所述嵌段共聚物以外的活性成分，它们降解成单一物质PEO-PPO-PEO或PEO-PBO-PEO嵌段共聚物和连接基二羧酸，且降解产物起到另一种粘连抑制机制的作用。

如上所述，由于本发明的用于抑制粘连的组合物包含仅仅以这些单一物质就表现出足够的温度敏感性的多嵌段共聚物，所以所述组合物的特征在于，只使用所述多嵌段共聚物而不用表现出异物感的其它天然聚合物成分，就能在体温范围内发生溶胶-凝胶相变。本发明的用于抑制粘连的组合物的特征在于，仅仅使用所述多嵌段共聚物而不添加消炎药和其它添加剂，其就表现出对组织和/或器官的粘连抑制作用，并且即使当它们在体内被降解后，降解产物仍起到具有二次粘连抑制效应的表面活性剂的作用。

本发明的包含所述多嵌段共聚物的用于抑制粘连的组合物还可以包含具有独立药理学效应的药物。这些药物可以是下列药物，它们调整要涂抹到受伤区域的组合物的胶凝性质，或者起到用于治疗伤口的活性成分的作用。可用的药物是抗血栓形成药如肝素或组织纤溶酶原激活物，非甾体抗炎药如阿司匹林、布洛芬和酮洛芬，激素趋化因子(hormone chemostaticfactor)，镇痛药或麻醉药。

本发明的用于抑制粘连的组合物适用于剖腹手术和腹腔镜手术，也可以用于普通手术领域，所述手术不仅包括现有的腹膜手术、膀胱或妇科手术和脊柱手术，而且包括心脏手术、直肠手术、牙科手术和各种类型的整形外科手术。

本发明的组合物可以根据其用途而以各种形式使用，例如管、乳膏、注射器和喷雾剂，它可以通过注射、涂抹或喷雾到受伤区域，然后胶凝，来抑制组织的粘连。

本发明的水溶液组合物是可生物降解的聚合物，因此不能以其水溶液状态贮存。因此，将包含多嵌段共聚物的容器和包含水溶液的容器分开包装，然后在使用时，将它们混合并分散，以变成聚合物水溶液。填充到容器内的多嵌段共聚物可以是通过冻干法制备的多嵌段共聚物。

要适用的本发明的用于抑制粘连的组合物的量可以根据聚合物组成、分子量、浓度、所需的粘连抑制期、要施用的身体区域、患者的状况等等而变化。

将通过具体实施方案进一步描述本发明，提供这些实施方案只为例示本发明，而不应解释为限制本发明的范围。

实施例

制备例1.使用琥珀酰氯合成由泊洛沙姆407组成的多嵌段共聚物

将10g泊洛沙姆407(

F-127，BASF，分子量：12500道尔顿，PEO:PPO＝101:56)倒入100-ml单颈圆底烧瓶中，并在120℃下加热的油浴中加热，然后，在2小时内消除聚合物中所含的水分，同时减压。在除去减压后，将反应温度设置为100℃，同时使氮流动，然后将100ml乙腈添加到烧瓶中。反应烧瓶配有迪安-斯达克装置(dean stark)和冷却装置。

在通过经由迪安-斯达克装置蒸出而消除20ml乙腈以完全除去反应物中的水分后，将1当量琥珀酰氯添加到迪安-斯达克装置的贮器内并反应24小时。24小时后，再向迪安-斯达克装置中添加96ul琥珀酰氯，以用羧基取代合成的泊洛沙姆低聚物的端基，将反应进行24小时。在1L乙醚中沉淀合成的泊洛沙姆低聚物并将其过滤，从而获得产物。将所得产物再次溶于16ml甲醇中，然后在乙醚中沉淀并将其过滤。将这种纯化过程进行两次。将经纯化的产物真空干燥，得到具有狭窄分子量分布的泊洛沙姆低聚物。

为了鉴定所制备的物质是否是泊洛沙姆的多嵌段共聚物，使用核磁共振(NMR)。结果是，在使用二羧酸作为连接基合成的多嵌段共聚物中，在接近4.2ppm产生了峰，该峰在用于该反应的单独的单体泊洛沙姆的NMR谱中不存在，它是羧酸与泊洛沙姆的两个末端羟基键合而产生的末端-CH₂CH₂-的峰(图1)。此外，通过使合成的泊洛沙姆低聚物与三甲基甲硅烷基氯(TMS-Cl)在三乙胺的存在下反应，然后测定其NMR谱，鉴定了二羧酸的引入。如果端基为羟基，则在0.12ppm观察到三甲基甲硅烷基质子的信号，而如果为羧基端基，则在0.3ppm观察到该峰。因此，可以鉴定所合成的泊洛沙姆低聚物的合成(图2至图4)。

这样获得的产物被命名为MBP-36，其重均分子量为230000道尔顿。本发明的全部实施例(包括本实施例)中的所有平均分子量均通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。

制备例2.使用己二酰二氯合成由泊洛沙姆188组成的多嵌段共聚物

除了使用泊洛沙姆188

F-68，BASF，分子量：8000道尔顿，PEO:PPO＝80:27)作为多嵌段共聚物的基础单元并使用己二酰二氯作为二羧酸连接基外，根据与制备例1中所用相同的方法，合成平均分子量为160000的多嵌段共聚物。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例3.使用琥珀酰氯合成由泊洛沙姆237组成的多嵌段共聚物

除了使用泊洛沙姆237(BASF，分子量：7000道尔顿，PEO:PPO＝64:37)作为多嵌段共聚物的基础单元外，使用琥珀酰氯作为二羧酸连接基，根据与制备例1中所用相同的方法，合成平均分子量为150000的多嵌段共聚物。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例4.使用琥珀酰氯合成由泊洛沙姆407组成的多嵌段共聚物

使用泊洛沙姆407(分子量：12500道尔顿，PEO:PPO＝101:56)作为多嵌段共聚物的基础单元，并使用琥珀酰氯作为二羧酸连接基，进行与制备例1中所用相同的方法，从而合成平均分子量为130000的多嵌段共聚物，将其命名为MBP-53。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例5.使用草酰氯合成由泊洛沙姆407组成的多嵌段共聚物

除了使用泊洛沙姆407(分子量：12500道尔顿，PEO:PPO＝101:56)作为多嵌段共聚物的基础单元，并使用草酰氯作为二羧酸连接基外，根据与制备例1中所用相同的方法，合成平均分子量为98000的多嵌段共聚物并命名为MBP-29。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例6.使用癸二酰二氯合成由泊洛沙姆188组成的多嵌段共聚物

除了使用泊洛沙姆188(分子量：8000道尔顿，PEO:PPO＝80:27)作为多嵌段共聚物的基础单元，并使用癸二酰二氯作为二羧酸连接基外，根据与制备例1中所用相同的方法，合成平均分子量为124000的多嵌段共聚物并命名为MBP-22。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例7.使用十二酰二氯(dodecan dichloride)合成由泊洛沙姆407组成的多嵌段共聚物

除了使用泊洛沙姆407(分子量：12500道尔顿，PEO:PPO＝101:56)作为多嵌段共聚物的基础单元，并使用十二酰二氯(dodecandioyl chloride)作为二羧酸连接基外，根据与制备例1中所用相同的方法，合成平均分子量为110000的多嵌段共聚物并命名为MBP-42。通过使用核磁共振在接近4.2ppm的峰产生和因二羧酸的引入的末端峰分析，将所制备的多嵌段共聚物鉴定为通过二羧酸连接的泊洛沙姆。

制备例8.使用琥珀酰氯合成由泊洛沙姆407组成的多嵌段共聚物

使用泊洛沙姆407(分子量：12500道尔顿，PEO:PPO＝101:56)作为多嵌段共聚物的基础单元，并使用琥珀酰氯作为二羧酸连接基，进行与制备例1中所用相同的方法，从而合成平均分子量为120000的多嵌段共聚物，将其命名为MBP-77。

实施例1：测定多嵌段共聚物的性质

(1)根据聚合物的类型测定胶凝温度

将在制备例1至8中合成的多嵌段共聚物溶于蒸馏水中，以制备具有下表1所述浓度的溶液。作为对照，制备泊洛沙姆407( F-127)和泊洛沙姆188(

F-68)溶液。表1显示在制备例1至8中制备的多嵌段共聚物溶液和对照溶液的胶凝温度随着浓度的变化。

表1

从上表1中的结果看到，在对照组的情况下，在浓度小于25％时，几乎没有发现表示相变温度的性质如明显的胶凝点，然而，即使在浓度小于20％时，本发明的多嵌段共聚物溶液也显示出表示明显相变的胶凝点。

而且，使用布鲁克菲尔德粘度计测定了对照组溶液的泊洛沙姆407溶液和在制备例1、5和7中制备的多嵌段共聚物溶液的粘度随着浓度的变化，结果分别示于图5至图9。从上面可以看到，获自布鲁克菲尔德(Brookfield)的粘度确定结果显示与使用梯度法获得的胶凝点是相关的。

(2)根据溶剂的类型测定胶凝温度

为了检查在使用乙醇与蒸馏水的混合溶剂作为水溶液的溶剂的情况下，聚合物水溶液的性质，制备具有表2所示组成的溶剂。

表2

图10显示上面制备的含乙醇的水溶液的粘度测定结果。

在不含乙醇的水溶液中，溶液的粘度随着温度上升而在特定的温度显示突然相变，而在含乙醇的溶剂中，观察到溶液的粘度具有相变曲线，该曲线显示随着乙醇含量上升，在一些宽泛的温度范围内显示胶凝点。

实施例2：测定包含多嵌段共聚物的粘连抑制剂的粘连程度

为了检查上面制备的多嵌段共聚物溶液的粘连抑制效应，使用SD大鼠作为动物模型，通过动物实验研究粘连程度。本实验所用的大鼠为6周或更大，它们在相互独立的环境中喂养，在所述环境中保持温度为16-22℃，相对湿度为50-70％左右。在将大鼠麻醉后，切开麻醉大鼠的腹部，使用解剖刀，在腹壁的表皮部分人工形成1.5cm x 1.5cm的伤口，将接触该伤口的阑尾损伤至其表皮轻微剥离的程度，并用手术线缝合受伤的部分。在根据其浓度以0.5～5ml的量，将上面制备的多嵌段共聚物溶液涂抹到缝合区域后，在第7天测定组织粘连的程度和大鼠的体重。使用未经溶液治疗的大鼠作为对照，并比较粘连抑制效应。

使用以下方法评价组织粘连程度[Rodgers等(1990)]。

^**:用于腱粘连级别评价的半定量分级标准

1:没有观察到粘连

2:可分离的膜状粘连

3:不可分离的轻度粘连

4:中度粘连(在35-60％的受伤区域上粘连)

5:严重粘连(在超过60％的受伤区域上粘连)

(1)包含制备例1的多嵌段共聚物(MBP-36)的溶液

将在制备例1中合成的多嵌段共聚物MBP-36溶于生理盐水中，以制备具有下表3所示浓度的溶液，然后测定粘连程度，结果示于表3和图12至图14中。未用聚合物治疗的对照在其有伤口的腹部和阑尾处显示严重的粘连(图11)，而本发明的多嵌段共聚物显示改善的粘连抑制效应(图12至图14)。尽管在低浓度下获得了部分粘连抑制效应，但在5％或更高的浓度下100％抑制了粘连。

表3

(2)包含制备例4的多嵌段共聚物MBP-53的溶液

将在制备例4中合成的多嵌段共聚物MBP-53溶于生理盐水中，以制备具有下表4所示浓度的溶液，然后测定粘连程度，结果示于表4和图16至图20中(图16(1％)，图17(3％)，图18(5％)，图19(7％)和图20(10％))。在10％或更高的浓度下，多嵌段共聚物MBP-53 100％抑制了粘连，从没有观察到剩余MBP-53的事实可以看出，所施用的MBP-53全部被吸收(图20)，即使在低浓度下也观察到了粘连抑制效应。

表4

(3)包含制备例8的多嵌段共聚物MBP-77的含乙醇水溶液

根据表5所示的组成，将在制备例8中制备的多嵌段共聚物MBP-77溶于乙醇与蒸馏水的混合溶剂中，然后测定粘连程度，结果示于表5中。溶于混合溶剂的MBP-77显示100％的粘连抑制效应，普遍显示出抑制粘连的可能性。此外，随着乙醇含量上升，溶液易于在治疗过程中操作。

表5

比较例1：泊洛沙姆407溶液的制备

将泊洛沙姆407溶于下面所示的生理盐水中，以制备具有下表6所示浓度的溶液。

表6

图21显示使用含泊洛沙姆407的溶液，从动物试验获得的粘连抑制测定结果。在图21中看到，当用泊洛沙姆407溶液治疗动物时，由于它们粘度低，不像凝胶，而是像水一样流动，不太保留在预定的位置，所以它们没有固定在腹壁内，并且重要的是，它们没有显示出粘连抑制效应。

比较例2：制备添加有羧甲基纤维素的多嵌段共聚物溶液

将在制备例1中制备的多嵌段共聚物MBP-36溶于生理盐水，以1重量％的量向其中添加羧甲基纤维素(CMC)，从而制备具有下表7所示浓度的溶液。

表7

根据与实施例2所用相同的方法，使用上述溶液，在大鼠中测定粘连的程度，结果示于表8中。

表8

将在制备例1中制备的多嵌段共聚物MBP-36和被报告具有优异生物粘附性的羧甲基纤维素溶于生理盐水中，从而制备其中MBP-36浓度为5重量％和10重量％且羧甲基纤维素浓度为1重量％的溶液，然后，按照与实施例2所用相同的方法，在大鼠中测定粘连抑制效应，结果示于图15中。当添加少量羧甲基纤维素时，获得了部分粘连抑制效应，但它具有副作用，即脾表现出明显的过度生长，而且一些动物死亡。这些结果提示，羧甲基纤维素诱导了一些异物反应。

实施例3.用粘连抑制溶液治疗的动物的体重变化

作为证实本发明的用于抑制粘连的组合物的有效性的另一个试验，在一周内观察使用与实施例2(1)和(2)所用相同的溶液和方法治疗的大鼠的体重，结果示于图22(MBP-36)和图23(MBP-53)中。未用溶液治疗的大鼠用作对照。用本发明的用于抑制粘连的组合物治疗的动物的体重像对照一样稳定地上升，这表明本发明的用于抑制粘连的组合物对于在活体内使用是合适和安全的。

本发明的聚合物由于体温而胶凝并在器官内安全地保留一定的时间，起到粘连抑制剂的作用，而且它们能被吸收到体内或降解，并且在活体内降解后，降解产物也能够容易地被吸收到体内和排泄，同时，由降解过程产生的物质作为表面活性剂起到抑制粘连的作用，从而能够长时间地发挥持续的粘连抑制效应。此外，可以使活体内的异物感最小化，而且它们操作简单方便，因为它们可以通过在手术过程中和/或术后喷雾或涂抹而局部施用到受伤区域上。

Claims

1.用于抑制粘连的组合物，其包含根据温度而显示溶胶-凝胶相变的水溶性和温度敏感的聚合物，

其中所述聚合物由于体温而经历从溶胶状态至凝胶状态的相变，稳定地涂抹在组织内，从而起到抑制粘连的屏障的作用，并且随着时间流逝，降解成低分子量表面活性剂和可生物降解的单分子物质，其中降解产物表现出二次粘连抑制效应。

2.权利要求1的用于抑制粘连的组合物，其中所述聚合物是温度敏感的多嵌段共聚物，其中选自聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丙烷(PPO)-聚环氧乙烷(PEO)嵌段共聚物和聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丁烷(PBO)-聚环氧乙烷(PEO)嵌段共聚物的两个或多个相同或不同的嵌段共聚物通过二羧基连接基连接。

3.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述嵌段共聚物的重均分子量为1000-20000道尔顿，且所述多嵌段共聚物的总重均分子量为25000-1000000道尔顿。

4.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述嵌段共聚物的重均分子量为1000-20000道尔顿，且所述多嵌段共聚物的总重均分子量为50000-500000道尔顿。

5.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中在0.1-40重量％的浓度下，所述多嵌段共聚物的溶胶-凝胶相变温度在10-35℃的范围内。

6.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述多嵌段共聚物的含量为0.1-40重量％。

7.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述多嵌段共聚物的含量为1-20重量％。

8.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述组合物包含选自蒸馏水、注射用水、生理盐水、0.1-50v/v％醇水溶液、天然腹膜内液和具有所述天然腹膜内液组成的人造腹膜内液中的一种。

9.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，

其中在所述嵌段共聚物中，

所述聚环氧乙烷(PEO)嵌段包含2-2000个环氧乙烷，构成各嵌段共聚物内所含的两个聚环氧乙烷的每个环氧乙烷的数目彼此相同或不同，

所述聚环氧丙烷(PPO)嵌段包含2-2000个环氧丙烷，且

所述聚环氧丁烷(PBO)嵌段包含2-2000个环氧丁烷。

10.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述二羧基连接基是选自草酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、丙二酸、辛二酸、十二酸、富马酸、马来酸、邻苯二甲酸和对苯二甲酸的一种或多种。

11.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述多嵌段共聚物具有式1的结构：

<式1>

M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]_n-PEO-Y’-PEO-O-X-M

其中，PEO为聚环氧乙烷；

Y和Y’各自独立地为聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或者为PPO与PBO的组合；

X为-H或阴离子基团；

n为1-100的整数；

R为-(CH₂)_m-或芳基C_m’；

m为0-20的整数，且m’为6-12的整数；

如果X不为H，则M为H或阳离子基团；且

如果X为H，则M不存在。

12.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述多嵌段共聚物具有式2的结构：

<式2>

M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]_n-PEO-Y’-PEO-O-X-M

其中，PEO为聚环氧乙烷；

X为-H、-SO₃-、-PO₃ ^2-或-C(＝O)-R-C(＝O)-O-；

n为1-100的整数；

R为-(CH₂)_m-或芳基C_m’；

m为0-20的整数，且m’为6-12的整数；

如果X不为H，则M为H或者一价或二价阳离子基团；且

如果X为H，则M不存在。

13.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其还包含选自抗血栓形成药、非甾体抗炎药、激素趋化因子、镇痛药和麻醉药的一种或多种药物。

14.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中其在剖腹手术、腹腔镜手术、腹膜手术、膀胱手术、妇科手术、脊柱手术、心脏手术、直肠手术、牙科手术或整形外科手术后施用。

15.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中其被配制为管、乳膏、注射器或喷雾剂的形式。

16.权利要求2的用于抑制粘连的组合物，其中所述多嵌段共聚物在体内降解并持续释放聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丙烷(PPO)-聚环氧乙烷(PEO)嵌段共聚物或聚环氧乙烷(PEO)-聚环氧丁烷(PBO)-聚环氧乙烷(PEO)嵌段共聚物，从而表现出二次粘连抑制效应。

17.用于抑制粘连的组合物，其为水溶液状态，包含1-20重量％的多嵌段共聚物，在所述多嵌段共聚物中经酯键通过二羧酸连接有泊洛沙姆407，

其中所述多嵌段共聚物的重均分子量为50000-500000道尔顿，且

其在15℃和更高的温度下胶凝。

18.权利要求17的组合物，其中所述组合物在被用于手术区域时胶凝，其中抑制组织的粘连。

19.权利要求17的组合物，其中所述组合物中的多嵌段共聚物溶于选自蒸馏水、注射用水、生理盐水和0.1-50v/v％醇水溶液的溶剂中。

20.权利要求19的组合物，其中所述醇选自乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇300和聚乙二醇400。

21.权利要求17的组合物，其中在使用所述水溶液时，其是通过将各自包含在单独的容器内的多嵌段共聚物和溶剂混合来制备的。

22.权利要求21的组合物，其中在单独的容器内的所述多嵌段共聚物通过冻干法制备。

23.权利要求17的组合物，其中其被配制成管、乳膏、注射器或喷雾剂的形式。